Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Emergency medicine" 3(16) 2008

Back to issue

Вторичная профилактика повторных инсультов

Authors: G.J. Hankey

Categories: Medicine of emergency, Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В обзоре представлен анализ возникновения инсульта после транзиторной ишемической атаки, описаны различные профилактические мероприятия, которые позволят в определенной мере предотвратить острые нарушения мозгового кровообращения.


Keywords

транзиторная ишемическая атака, острые нарушения мозгового кровообращения, причины, фармакологическая коррекция.

Рецидивы инсульта составляют примерно четвертую часть всех инсультов и, вероятно, являются отражением недостаточной вторичной профилактики. В 2004 году встал вопрос о необходимости пересмотра критериев оценки риска раннего рецидива инсульта и оптимизации его вторичной профилактики путем реваскуляризации сонных артерий, контроля факторов сосудистого риска и применения антитромбоцитарной терапии.

Риск рецидива инсульта

При анализе всех случаев инсультов в Оксфордшире (Великобритания) в 2002–2003 гг. было установлено, что риск развития инсульта в течение первой недели после перенесенной транзиторной ишемической атаки (ТИА) или неосложненного ишемического инсульта составляет около 10 %, а в течение первых трех месяцев — 18 % [1]. Этот ранний риск увеличивается в три раза, если ТИА или ишемический инсульт были обусловлены поражением крупной артерии, и уменьшается в 5 раз, если причиной явилось поражение мелких артерий [2]. Влияние на риск рецидива оказывают также наличие и степень выраженности других сосудистых факторов риска [3].

Реваскуляризация каротидных артерий как мера профилактики рецидивов инсульта

Каротидная эндартерэктомия

У больных с наличием симптомного стеноза каротидная эндартерэктомия снижает риск инсульта, при этом более выраженный успех наблюдается у пациентов с большей степенью стеноза (вплоть до коллапса артерии выше места его локализации) [4]. Анализ данных 5893 пациентов, рандомизированных в Европейское исследование операций на каротидных сосудах (European Carotid Surgery Trial) и Северо-Американское исследование каротидной эндартерэктомии у симптомных больных (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial), и отслеживание 33 000 пациенто-лет показали, что больший эффект от операций наблюдался у мужчин, а также больных в возрасте ≥ 75 лет и в случаях, когда рандомизация и оперативное вмешательство происходили в течение 2 недель после последнего ишемического события, и значительно уменьшался по мере отсрочки [5]. Планировать каротидную эндартерэктомию следует тем пациентам, у которых успех от ее проведения окажется наиболее высоким.

Стентирование каротидных артерий

Стентирование сонных артерий — менее инвазивная процедура, чем каротидная эндартерэктомия, однако с эндартерэктомией оно сравнивалось только в нескольких небольших рандомизированных контролируемых исследованиях, результаты которых оказались не слишком убедительными [6]. Основной целью исследования «Стентирование и ангиопластика как профилактика у больных с высоким риском проведения эндартерэктомии» (Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy — SAPPHIRE) было подтверждение факта, что стентирование не уступает по эффективности эндартерэктомии у больных с тяжелым каротидным стенозом и сопутствующими состояниями, по причине которых эти пациенты не включались в исследования эндартерэктомии [7]. В исследование SAPPHIRE было включено 334 пациента с неврологическими симптомами, развившимися на фоне каротидного стеноза ≥ 50 %, или бессимптомным стенозом, перекрывающим ≥ 80 % артерии, и хотя бы одним сопутствующим состоянием, значительно повышающим риск при проведении эндартерэктомии. Методом случайной выборки пациенты были распределены в группы стентирования (n = 167) с эмболопротекцией и эндартерэктомии (n = 167). При анализе результатов 3-летнего наблюдения было выявлено, что смерть, инсульт или инфаркт миокарда в течение 30 дней после операции, а также смерть или инсульт на стороне поражения в сроки от 31 дня до 1 года развились у 20 пациентов после стентирования (суммарная частота случаев 12,2 %) и 32 пациентов после эндартерэктомии (суммарная частота случаев 20,1 %). Абсолютная разница при этом составила 7,9 % (95% ДИ –0,7–16,4 %), была подтверждена эффективность, не уступающая эндартерэктомии (р = 0,004), но и не превосходящая ее (р = 0,053). Если полученные результаты обобщить с другими данными о больных и оперативных вмешательствах, то вполне логичным окажется вывод, что у больных с высоким риском периоперационных осложнений каротидной эндартерэктомии рациональной ее альтернативой является постановка в сонную артерию стента с профилактическим покрытием.

Контроль сосудистых факторов риска как профилактика рецидивов инсульта

Снижение содержания холестерина в крови с помощью статинов

Исследование защиты сердца (Heart Protection Study — HPS) показало, что у 3289 пациентов с перенесенным несколько лет назад (в среднем 4,3 года) ишемическим цереброваскулярным заболеванием назначение симвастатина в дозе 40 мг/сут. в течение 4,8 года ассоциируется с достоверным снижением частоты крупных сосудистых осложнений (24,7 % в группе симвастатина против 29,8 % в группе плацебо; снижение относительного риска (RRR) 20 %, 95% ДИ 8–29 %, р = 0,001) [8]. Пропорциональное снижение риска (практически на одну пятую) было стойким, не зависело от возраста, пола и исходного содержания холестерина крови перед началом лечения симвастатином. Успех назначения симвастатина сохранялся на второй год после рандомизации, а со временем даже увеличивался.

Эти результаты не могут, однако, распространяться на больных с острым ишемическим инсультом, при котором риск рецидива ишемического инсульта или его перехода в геморрагический инфаркт мозга достаточно высок [2]. Статины могут оказаться более эффективными в профилактике ранних рецидивов ишемического инсульта, но и более опасными при развитии или прогрессировании геморрагического инсульта. Более того, при ретроспективном анализе данных HPS в подгруппах было установлено, что у пациентов с ранее перенесенными цереброваскулярными заболеваниями симвастатин не уменьшает частоту рецидивов инсульта (10,3 % в группе симвастатина и 10,4 % в группе плацебо; соотношение риска 0,98; 95% ДИ 0,79–1,22) в отличие от больных высокого риска, у которых он приводит к достоверному снижению частоты инсультов — 3,2 % в группе симвастатина против 4,8 % в группе плацебо (с учетом гетерогенности р = 0,002). И хотя исследователи склонны считать эти противоречивые находки случайными, случайность в данном случае составляет не более 1 случая из 500. К другим объяснениям подобных результатов следует отнести возможность ошибочного кодирования геморрагических инсультов как неклассифицированных или ишемических, поскольку пациентам с рецидивами инсультов достаточно редко в раннем периоде (в течение первых 1–2 недель) проводят компьютерную томографию головного мозга, а в случае смерти — вскрытие. У больных с анамнезом цереброваскулярных заболеваний, рандомизированных в группу симвастатина, наблюдалось незначительное снижение частоты ишемических инсультов (6,1 % в группе симвастатина против 7,5 % в группе плацебо; RRR 19 %; стандартная ошибка 12; р = 0,1) и недостоверно более частый их переход в геморрагические (0,7 % в группе плацебо против 1,3 % в группе симвастатина; соотношение риска 1,91; 95% ДИ 0,92–3,96). Незначительное увеличение риска последующего геморрагического инсульта у больных с ишемическим инсультом и ТИА, принимавших симвастатин, во многом контрастирует с недостоверным снижением риска геморрагического инсульта у других категорий пациентов с высоким сосудистым риском (с учетом гетерогенности р = 0,03). Однако поскольку проведение такого анализа в подгруппах не было запланировано дизайном исследования, интерпретировать его результаты следует с осторожностью, принимая только как гипотезу. В связи с этим была также проанализирована существовавшая еще до исследования HPS гипотеза о том, что снижение уровня холестерина может увеличивать риск геморрагических инсультов. Ранее в нескольких нерандомизированных и одном рандомизированном исследовании сообщалось, что низкое содержание холестерина в крови может ассоциироваться с высоким риском геморрагического инсульта [9–12]. В последних исследованиях и запланированном проспективном метаанализе всех проведенных исследований будет получена дальнейшая информация относительно общего влияния статинов на риск повторных инсультов и их специфический эффект на риск геморрагических инсультов [13, 14]. Однако невыясненность этих вопросов не сможет повлиять на широкое применение статинов после атеротромботического ишемического инсульта. Даже если и окажется, что назначение статинов у больных с ранее перенесенным ишемическим инсультом ассоциируется с незначительным ростом частоты геморрагических инсультов или отсутствием снижения частоты рецидивов, любое незначительное абсолютное увеличение случаев геморрагического инсульта (≈ 2–6 на 1000 пролеченных в течение 5 лет больных) нивелируется существенным достоверным снижением частоты крупных ишемических сосудистых осложнений (≈ 51 на 1000 пролеченных в течение 5 лет больных). Похожая ситуация существует и со вторичной профилактикой инсультов с помощью антитромбоцитарной терапии, при которой незначительное повышение риска геморрагических побочных эффектов перекрывается значительным абсолютным снижением частоты крупных ишемических осложнений.

Эффективность назначения статинов в снижении риска крупных ишемических сосудистых осложнений была показана также у пациентов со 2-м типом сахарного диабета, нормальной концентрацией липопротеидов низкой плотности (≤ 4,14 ммоль/л) и при отсутствии перенесенных облитерирующих сосудистых заболеваний [15, 16]. В Совместном исследовании аторвастатина при диабете (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study — CARDS) было рандомизировано 2838 больных со 2-м типом диабета без высокого (т.е. ≥ 4,14 ммоль/л) содержания липопротеидов низкой плотности и наличия в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты в среднем 3,9 года получали аторвастатин в дозе 10 мг/сут. или плацебо [16]. Прием аторвастатина ассоциировался со значительным снижением частоты комбинированных первичных исходов (инсультов, коронарных осложнений или реваскуляризации коронарных сосудов) с 2,46 случая на 100 пациенто-лет в группе плацебо до 1,54 случая на 100 пациенто-лет в группе аторвастатина (RRR 37 %; 95% ДИ 17–52, р = 0,001) [16]. При раздельной оценке было выявлено, что аторвастатин снижает частоту инсультов на 48 % (11–69 %), острых коронарных осложнений на 36 % (9–55 %) и смерти на 27 % (1–48 %). При этом в группе аторвастатина не наблюдалось увеличения числа побочных эффектов.

Снижение концентрации в плазме гомоцистеина с помощью витаминов группы В

Повышенная концентрация в плазме общего гомоцистеина (tHcy) ассоциируется с лабораторно подтвержденным прогрессированием атерогенеза и тромбозом, а также эпидемиологически подтвержденным увеличением риска ишемического инсульта, не связанным с другими сосудистыми факторами риска. Такая взаимосвязь является четкой, зависимой от концентрации и вполне вероятной с биологической точки зрения. Остается, однако, установить, каким же именно образом tHcy приводит к развитию инсульта. Это важно выяснить, поскольку содержание tHcy можно эффективно, безопасно и недорого снизить с помощью витаминов группы В (фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6) [17].

Исследование «Витамины в профилактике инсульта» (Vitamins in Strike Prevention — VISP) было первым крупным рандомизированным контролируемым исследованием, в котором оценивалось влияние снижения Hcy с помощью приема витаминов группы В на такие тяжелые клинические исходы, как рецидивы инсульта [18]. При этом сравнивались витамины в высоких (фолиевая кислота 2,5 мг, витамин В12 0,4 мг, витамин В6 25 мг) и низких дозах (фолиевая кислота 0,02 мг, витамин В12 0,006 мг, витамин В6 0,2 мг). В соответствии с рекомендациями Администрации по пищевым продуктам и лекарственным препаратам, пациенты обеих групп получали еще 9 других витаминов примерно в одинаковых суточных дозах. Благодаря такому лечению была достигнута абсолютная разница в среднем содержании Hcy, составляющая 2 μмоль/л: 13 μмоль/л в группе низких доз и 11 μмоль/л в группе высоких доз витаминов. После двух лет наблюдения суммарная частота повторных мозговых инфарктов составила 8,4 % среди 1814 больных, получавших высокие дозы витаминов, и 8,1 % среди 1835 пациентов, принимавших витамины в низких дозах (соотношение риска 1,0; 95% ДИ 0,8–1,3; р = 0,80) [18]. В группе высоких доз смерть регистрировалась в 5,4 % случаев, а в группе низких доз — в 6,3 % (соотношение риска 0,9; 95% ДИ 0,7–1,1).

И хотя в исследовании VISP не удалось показать достоверно большую эффективность высоких доз витаминов по сравнению с низкими, его результаты не позволяют не заметить умеренное, но важное снижение относительного риска инсульта на ≤ 20 %, которое было тем больше, чем более выражено снижалось содержание tHcy. Неожиданно малая разница в уровне tHcy между группами высоких и низких доз может быть отражением активного насыщения продуктов питания фолатами и широкого употребления витаминов в Северной Америке. Этими же факторами обусловлено снижение в популяции среднего уровня tHcy и количества случаев тяжелого дефицита фолатов среди населения [19]. Это обстоятельство может свидетельствовать, что в условиях насыщения фолатами концентрация tHcy в крови зависит в основном от содержания витамина В12 [20]. В исследовании же VISP пациенты группы низких доз получали рекомендованную суточную дозу витамина В12 (при этом содержание tHcy увеличивалось), а группа высоких доз получала витамин В12 в дозах, которые могли быть недостаточны для адекватного всасывания у пожилых людей (следовательно, уровень tHcy у них снижался мало) [21]; при этом в обеих группах лечения пациентам с низким содержанием витамина В12 в крови (< 150 пмоль/л) назначалось его парентеральное введение, что могло снизить статистическую значимость результатов. Частота повторных инсультов ниже ожидаемой в обеих группах, а также короткий период наблюдения (2 года) тоже могли ограничить статистическую силу исследования по выявлению или опровержению успеха назначения витаминов группы В.

Для уточнения эффективности витаминов группы В необходимо большее количество данных, что потребует проведения плацебо-контролируемых исследований для оценки успеха их назначения у других категорий пациентов с различной распространенностью генетических и внешних факторов, которые могут оказывать влияние на содержание tHcy. В исследовании «Витамины для профилактики инсульта» (VITAmins TO Prevent Stroke — VITATOPS), проходящем в 19 странах на 4 континентах, уже рандомизировано более 4400 пациентов с недавно развившимся ишемическим инсультом. Одной группе назначаются витамины группы В (фолиевая кислота 2 мг; витамин В12 0,5 мг; витамин В6 25 мг) а другой — плацебо, всего в исследование до его окончания планируется включить 8000 больных (http://vitatops.highway1.com.au) [22].

Поскольку результаты проходящих в настоящее время клинических исследований В-витаминотерапии при инсультах у различных категорий пациентов только ожидаются, пока еще нет достаточных оснований для рекомендации назначения витаминов группы В с целью профилактики атеротромботических сосудистых заболеваний у лиц с высоким уровнем tHcy.

Антитромбоцитарная терапия

Наиболее распространенные и эффективные режимы антитромбоцитарной терапии у больных с ТИА и ишемическим инсультом включают аспирин, клопидогрель и комбинацию аспирина и дипиридамола [24]. Однако после впечатляющих результатов исследования «Клопидогрель при нестабильной стенокардии для профилактики рецидивов осложнений» (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events — CURE), показавшего, что совместное назначение клопидогреля и аспирина у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без элевации сегмента ST снижает относительный риск серьезных сосудистых осложнений приблизительно на 20 % (95% ДИ 10–28 %) по сравнению с изолированным назначением аспирина [25], клиницистов заинтересовало, можно ли перенести эти результаты на больных с ишемическим инсультом.

Проект «Лечение атеротромбоза с применением клопидогреля у пациентов высокого риска, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт» (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent transient ischemic attack or ischemic stroke — MATCH) [25] проводился по дизайну двойного слепого контролируемого исследования, целью которого было установить безопасность и эффективность дополнительного назначения 75 мг аспирина к клопидогрелю в дозе 75 мг/сут. В исследование были включены 7599 пациентов с ТИА (21 %) или ишемическим инсультом (79 %), имеющих высокий риск рецидивов сосудистых осложнений (у 68 % из них в анамнезе присутствовал диабет, у 26 % — ишемический инсульт, у 19 % — ТИА, у 5 % — инфаркт миокарда, у 12 % — стенокардия, у 10 % отмечались симптомы заболеваний периферических артерий) [26].

Основанием для сравнения комбинации «клопидогрель + аспирин» с изолированным назначением клопидогреля, а не аспирина (наиболее распространенного антитромбоцитарного препарата) явились результаты исследования «Клопидогрель против аспирина у больных с риском ишемических осложнений» (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events — CAPRIE), в котором клопидогрель показал незначительное, но статистически достоверное превосходство в эффективности над аспирином у всех пациентов с высоким сосудистым риском [27]. И хотя с клинической точки зрения более целесообразно было сравнить, насколько добавление клопидогреля к аспирину эффективнее изолированного аспирина (поскольку в реальной практике аспирин назначается чаще), исследователями с научной и этической точки зрения было решено изучить добавление аспирина к клопидогрелю и сравнить его эффективность с изолированным назначением клопидогреля (поскольку клопидогрель эффективнее аспирина) [27].

Включение пациентов в исследование происходило в среднем через 15 дней (от 0 до 119 дней) после ТИА или ишемического инсульта, а лечение длилось 18 месяцев [26]. Исследование МАТСН планировалось таким образом, что с вероятностью 80 % было установлено снижение на 14 % относительного риска ишемического инсульта, инфаркта миокарда, сосудистой смерти или повторной госпитализации по поводу острых ишемических осложнений (первичные исходы) — с 13,3 % в группе клопидогреля до 11,4 % в группе клопидогреля и аспирина [26].

Эффективность

Анализ, проведенный через 18 месяцев среди всех больных, начавших лечение, показал, что добавление аспирина к клопидогрелю приводит к статистически недостоверному снижению относительного риска первичных исходов (RRR 6,4 %; 95% ДИ –4,6–16,3 %; р = 0,244) — с 16,7 % в группе клопидогреля до 15,7 % в группе клопидогреля и аспирина (абсолютное снижение риска 1,0 %) [26]. Эти результаты оказались аналогичными во всех исследуемых подгруппах, включая различные по этиологии подтипы инсульта и различные сосудистые факторы риска, хотя при этом наблюдалась недостоверная тенденция к большей эффективности комбинированной терапии среди больных, рандомизированных в первую неделю после цереброваскулярного события.

Безопасность

Анализ всех больных, начавших лечение, показал также, что добавление аспирина к клопидогрелю ассоциируется к концу 18-го месяца со статистически значимым ростом угрожающих жизни кровотечений (первичных исходов для оценки безопасности) — с 1,3 % в группе клопидогреля до 2,6 % в группе аспирина и клопидогреля, что приводило к 2-кратному увеличению относительного риска и увеличению на 1,26 % абсолютного риска (95% ДИ 0,64–1,88 %), р < 0,001 [26]. Среди угрожающих жизни кровотечений встречались внутричерепные (0,7 % в группе клопидогреля и 1,1 % в группе клопидогреля и аспирина) и желудочно-кишечные (0,6 % в группе клопидогреля, 1,4 % в группе клопидогрель + аспирин). Риск развития кровотечений со временем возрастал. Кривые выживаемости Каплана — Мейера, построенные для проживших без первичных внутричерепных кровотечений в обеих группах, не расходились до 3–4-го месяца после рандомизации, свидетельствуя, что успех назначения и соотношение риска комбинации «клопидогрель + аспирин» более выражены в первые несколько месяцев после инсульта.

Результаты исследования МАТСН говорят о снижении частоты повторных ишемических осложнений на 10 случаев из 1000 пролеченных в течение 18 месяцев пациентов (95% ДИ –7–27), что сопровождалось увеличением на 12 случаев угрожающих жизни кровоизлияний (95% ДИ 6–19) в желудочно-кишечном тракте (8 на 1000) и мозг (4 на 1000). Эти данные согласуются с известным эффектом аспирина у пациентов с ТИА и ишемическим инсультом [28], а также с результатами сравнения комбинации клопидогреля и аспирина с изолированным назначением аспирина при острых коронарных синдромах [25]. Это связано с тем, что предпринятое в исследовании МАТСН сравнение комбинации «аспирин + клопидогрель» с клопидогрелем более предпочтительно, чем с аспирином (как в исследовании CURE [25]). При этом выбор в качестве препарата сравнения клопидогреля, а не аспирина, подвергал риску статистическую силу оценки эффективности и безопасности, поскольку клопидогрель эффективнее аспирина (в относительных единицах приблизительно на 9 %) и несколько безопаснее в плане желудочно-кишечных кровотечений [27]. Кроме того, пациенты в исследовании МАТСН не получали антитромбоцитарного лечения в первые 15 дней после развития инсульта, а именно в этот период как минимум 10 % из них перенесли рецидивы инсульта [2]; у половины больных были выявлены поражения мелких сосудов, которые ассоциировались с низким риском ранних рецидивов ишемического инсульта [2] и более высоким риском внутричерепных кровотечений [29] и только у одной трети пациентов были диагностированы атеротромбоэмболии крупных артерий, сопровождающиеся высоким риском ранних рецидивов инсульта [2]. Насыщающая доза клопидогреля в исследовании не применялась.

Для более детальной оценки необходимо проведение новых исследований, в которых целесообразно изучить дополнительный потенциальный успех и безопасность назначения комбинации аспирина и клопидогреля непосредственно после ТИА и ишемического инсульта (т.е. в первые 12–24 часа), применение насыщающей дозы клопидогреля (300 или 600 мг) у больных с симптомным атеротромбоэмболическим поражением крупных сосудов (с потенциально высоким риском ранних рецидивов ишемического инсульта), а также лечение в течение короткого периода времени около 3 месяцев (когда успех терапии максимален, а риска кровотечений удается избежать).


Bibliography

1. Coull A.J., Lovett J.K., Rothwell P.M., Oxford Vascular Study. Population based study of early risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke: implications for public education and organisation of services // BMJ. — 2004. — 328. — 326-328.

2. Lovett J.K., Coull A., Rothwell P.M.; on behalf of the Oxford Vascular Study. Early risk of recurrent stroke by aetiological subtype: implications for stroke prevention // Neurology. — 2004. — 62. — 569-574.

3. Dippel D.W., Wijnhoud A.D., Koudstaal P.J. Prediction of major vascular events after TIA or minor stroke. A comparison of 6 models // Cerebrovasc. Dis. — 2004. — 17 (Suppl. 5). — 35 (Abstract.)

4. Rothwell P.M., Eliasziw M., Gutnikov S.A., Fox A.J., Taylor D.W., Mayberg M.R., Warlow C.P., Barnett H.J.; Carotid Endarterectomy Trialists’ Collaboration. Analysis of pooled data from the randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis // Lancet. — 2003. — 361. — 107-116.

5. Rothwell P.M., Eliasziw M., Gutnikov S.A., Warlow C.P., Barnett H.J.; for the Carotid Endarterectomy Trialists’ Collaboration. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery // Lancet. — 2004. — 363. — 915-924.

6. CAVATAS Investigators. Endovascular versus surgical treatment in patients with carotid stenosis in the Carotid and Vertebral Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS): a randomised trial // Lancet. — 2001. — 357. — 1729-1737.

7. Yadav J.S., Wholey M.H., Kuntz R.E., Fayad P., Katzen B.T., Mishkel G.J., Bajwa T.K., Whitlow P., Strickman N.E., Jaff M.R., Popma J.J., Snead D.B., Cutlip D.E., Firth B.G., Ouriel K.; Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy Investigators. Protected carotid-artery stenting versus endarterectomy in high-risk patients // N. Engl. J. Med. — 2004. — 351. — 1493-1501.

8. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterollowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions // Lancet. — 2004. — 363. — 757-767.

9. Iso H., Jacobs D.R., Wentworth D., Neaton J.D., Cohen J.D., for the MRFIT Research Group. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial // N. Engl. J. Med. — 1989. — 320. — 904-910.

10. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Cholesterol, coronary heart disease, and stroke in the Asia Pacific region // Int. J. Epidemiol. — 2003. — 32. — 563-572.

11. Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease and stroke: systematic review and meta-analysis // BMJ. — 2003. — 326. — 1423-1429.

12. White H.D., Simes R.J., Anderson N.E., Hankey G.J., Watson J.D., Hunt D., Colquhoun D.M., Glasziou P., MacMahon S., Kirby A.C., West M.J., Tonkin A.M. Pravastatin therapy and the risk of stroke // N. Engl. J. Med. — 2000. — 343. — 317-326.

13. The SPARCL Investigators. Design and baseline characteristics of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Study // Cerebrovasc. Dis. — 2003. — 16. — 389-395.

14. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Protocol for a prospective collaborative overview of all current and planned randomised trials of cholesterol treatment regimens // Am. J. Cardiol. — 1995. — 75. — 1130-1134.

15. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5,963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. — 2003. — 361. — 2005-2016.

16. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N.; on behalf of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial // Lancet. — 2004. — 364. — 685-696.

17. He K., Merchant A., Rimm E.B., Rosner B.A., Stampfer M.J., Willett W.C., Ascherio A. Folate, vitamin B6, and B12 intakes in relation to risk of stroke among men // Stroke. — 2004. — 35. — 169-174.

18. Toole J.F., Malinow R., Chambless L.E., Spence J.D., Pettigrew L.C., Howard V.J., Sides E.G., Wang C.H., Stampfer M. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction and death. The Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomised controlled trial // JAMA. — 2004. — 291. — 565-575.

19. Jacques P.F., Selhub J., Bostom A.G., Wilson P.W., Rosenberg I.H. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations // N. Engl. J. Med. — 1999. — 340. — 1449-1454.

20. Quinlivan E.P., McPartlin J., McNulty H., Ward M., Strain J.J., Weir D.G., Scott J.M. Importance of both folic acid and vitamin B12 in reduction of risk of vascular disease // Lancet. — 2002. — 359. — 227-228.

21. Rajan S., Wallace J.I., Brodkin K.I., Beresford S.A., Allen R.H., Stabler S.P. Response of elevated methylmalonic acid to three dose levels of oral cobalamin in older adults // J. Am. Geriatr. Soc. — 2002. — 50. — 1789-1795.

22. The VITATOPS Trial Study Group. The VITATOPS (VITAmins To Prevent Stroke) trial: rationale and design of an international, large, simple, randomised trial of homocysteine-lowering multivitamin therapy in patients with recent transient ischaemic attack or stroke // Cerebrovasc. Dis. — 2002. — 13. — 120-126.

23. Moat S.J., Lang D., McDowell I.F., Clarke Z.L., Madhavan A.K., Lewis M.J., Goodfellow J. Folate, homocysteine, endothelial function and cardiovascular disease // J. Nutr. Biochem. — 2004. — 15. — 64-79.

24. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. — 2002. — 324. — 71-86.

25. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-Segment elevation // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345. — 494-502.

26. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M., Cimminiello C., Csiba L., Kaste M., Leys D., Matias-Guiu J., Rupprecht H.-J.; on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2004. — 364. — 331-337.

27. CAPRIE Steering Committee. A randomised blinded trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) // Lancet. — 1996. — 348. — 1333-1338.

28. Algra A., van Gijn J. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischaemia of arterial origin // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1999. — 66. — 255 (Letter).

29. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin // Ann. Neurol. — 1997. — 42. — 857-865. 

Similar articles

Authors: В.А. Яворская, Ю.В. Фломин, Харьковская медицинская академия последипломного образования, Центр острой цереброваскулярной патологии, г. Харьков
"Emergency medicine" 6(19) 2008
Date: 2009.03.24
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency

Back to issue