Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Гинекология (253) 2008 (тематический номер)

Back to issue

Причини та механізми пролонгованого перебігу неонатальних жовтяниць

Authors: А.В. ЧУРИЛІНА, д.м.н., проф., зав. Кафедрою, О.О. ГЛУХОВСЬКА, Кафедра педіатрії та дитячих інфекцій, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version

Неонатальна жовтяниця (жовтяниця новонароджених) — поява видимого жовтого забарвлення шкіри, склер та/або слизових оболонок у новонародженого внаслідок підвищення рівня білірубіну в крові [1].

Актуальність жовтяничного синдрому в період новонародженості пояснюється тим, що практично в усіх новонароджених спостерігається тимчасове підвищення білірубіну в сироватці крові, але лише в половини з них реалізується видима жовтяниця. У більшості випадків жовтяниця проявляється в перші три доби життя дитини, перебігає сприятливо й розцінюється як фізіологічний стан, оскільки найчастіше вона зумовлена особливостями розвитку та метаболізму дитини в цей період життя. Однак з огляду на потенційну токсичність непрямого білірубіну та у зв'язку з тим, що жовтяниця може бути симптомом інших захворювань, слід проводити моніторинг для своєчасного виявлення станів, які вимагають додаткових втручань [1, 2].

Останнім часом простежується тенденція до значного зростання неонатальних жовтяниць у структурі захворювань періоду новонародженості [3]. Згідно з даними літератури, у період ранньої неонатальної адаптації жовтяниця виявляється в 50–60 % доношених і 70–90 % недоношених дітей [4].

Особливе місце серед патологічних жовтяниць новонароджених посідають пролонговані неонатальні жовтяниці, що, як правило, визначаються після 14-го дня життя в доношеного новонародженого та після 21-го дня життя в недоношеної дитини й характеризуються підвищенням непрямого білірубіну в сироватці крові, відсутністю ознак гемолізу, нормальними розмірами печінки й селезінки, звичним кольором сечі й калу. Такі жовтяниці можуть бути обумовлені порушенням проникнення вільного білірубіну в гепатоцит; процесів кон'югації білірубіну всередині гепатоциту; процесів виходу білірубіну через біліарні мембрани гепатоцитів у жовчні капіляри. Кожна з цих трьох груп кон'югаційних жовтяниць може бути викликана або зовнішніми факторами, що інгібують функціонально незрілі системи транспорту та глюкуронування білірубіну в новонароджених дітей, або генетичними ферментативними дефектами [1].

Основними причинами кон'югаційних жовтяниць є фізіологічні особливості організму здорових новонароджених. До підвищення сироваткової концентрації білірубіну призводять різні фактори. При-близно 75 % білірубіну утворюється з гемоглобіну крові. У новонароджених дітей міститься відносно велика кількість гемоглобіну в перерахунку на одиницю маси тіла (за рахунок відносної гіперволемії та поліцитемії). Крім того, відмічається відносно менша стійкість клітинних мембран і, як наслідок, нижча тривалість життя еритроцитів. Завдяки цьому в організмі здорового новонародженого за добу утворюється в 2–2,5 раза більше білірубіну, ніж у здорових дорослих. Природний ізомер білірубіну, що утворюється в клітинах моноцитарно-макрофагальної системи, добре розчиняється у воді. Крім того, у крові новонароджених міститься велика кількість субстратів, що конкурують із білірубіном за хімічний зв'язок з альбуміном. Разом з відносною гіпоальбумінемією це є передумовою для проникнення білірубіну з крові в тканини й виникнення жовтяниці. У новонароджених різко знижена активність усіх ферментних систем, відповідальних за транспортування, кон'югацію та екскрецію. У зв'язку з фізико-хімічними особливостями жовчі новонароджених уповільнюється швидкість надходження кон'югованого білірубіну в кишечник, порушується подальша його трансформація і через відсутність флори в кишечнику в перші дні життя під впливом b -глюкуронідази він перетворюється в некон'югований, який всмоктується назад у кров [4].

За даними низки досліджень [3], кон'югаційні жовтяниці переважають у групі немовлят, які народилися від матерів з несприятливим перебігом анте- і інтранатального періодів — лікування безпліддя, обтяжена генетична спадковість, несприятливий перебіг вагітності внаслідок медико-соціальних причин, перенесені гострі респіраторні вірусні інфекції, порушення білірубінового обміну в породіль, стимуляція пологової діяльності; природне вигодовування і вплив гормональних і біологічно активних складових молока матері на рівень гіпербілірубінемії в новонароджених.

Дехто з авторів [4] зауважують, що однією з причин порушення кон'югації білірубіну є надходження в кров дитини (від матері під час пологів, або через грудне молоко, або в результаті безпосереднього лікування дитини) лікарських препаратів, що конкурують із білірубіном за глюкуронілтрансферазу. В основному це застосування для пологостимуляції та в післяпологовому періоді окситоцину, який впливає на плід при введенні його матері, а також виділяється з молоком, оскільки циркулює в організмі від декількох днів до декількох тижнів [3]. До лікарських препаратів, що можуть зв'язуватися з глюкуроновою кислотою, належать: левоміцетин, ментол, саліцилати, сульфаніламіди, великі дози вітаміну К, хінін, оксацилін, цефалоспорини та інші.

Порушення становлення глюкуронілтрансферазної системи печінки спостерігається в недоношених [5] і незрілих новонароджених, при уродженому гіпотиреозі, а також за наявності тяжкої форми цукрового діабету в матері.

За даними багатьох авторів [6], в окрему групу виділено жовтяниці в дітей, які перебувають на природному вигодовуванні (синдром Аріаса). Обговорюється значення таких причинних факторів, як голодування, частота годувань, вираженість утрати первинної маси тіла, компоненти жіночого молока, збільшена реабсорбція білірубіну з кишечника. Зазначається, що сприяє гіпербілірубінемії новонароджених затримка пережиму пуповини, пізнє відходження меконію, оскільки він містить значну кількість некон'югованого білірубіну, що додатково викликає збільшення пулу циркулюючого білірубіну внаслідок реабсорбції з кишечника [7].

Ще однією причиною кон'югаційної жовтяниці є спадково обумовлене зниження активності ферменту уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (синдром Криглера — Найяра, жовтяниця Люцея — Дрисколла), іноді в поєднанні зі зниженням проникнення непрямого білірубіну в гепатоцит (синдром Жильбера).

Кон'югаційна жовтяниця спостерігається також у дітей, які перенесли асфіксію, родову травму, обширні крововиливи. Жовтяниця, пов'язана з підвищенням у сироватці крові концентрації некон'югованого білірубіну, може спостерігатися при пілоростенозі й високій кишковій непрохідності [4].

Поліетіологічність кон'югаційних жовтяниць обумовлює складність патогенезу, при з'ясуванні якого в першу чергу слід зупинитися на особливостях обміну білірубіну в організмі новонароджених. Білірубін є продуктом катаболізму гему (75–85 %). 15–25 % цього пігменту формується зі сполук, що містять гем (міоглобіну, каталази, триптофантеролази, цитохромів та інші). При руйнуванні «старих» еритроцитів у селезінці, печінці, кістковому мозку гемоглобін, що утворюється, зв'язується плазмовим білком гаптоглобіном, гем-гемопексином і альбуміном. Ці комплексні сполуки в подальшому захоплюються гепатоцитами. Під впливом ферменту гемооксигенази (останній присутній в мікросомальній фракції ретикуло-ендотеліальної системи клітин печінки й селезінки, кісткового мозку, шкіри ) у гемі відбувається розрив а-метинового містка тетрапіролового ядра, при цьому утворюється вердогемоглобін. На наступному етапі гем втрачає залізо, молекулу СО і перетворюється в білівердин. Під впливом цитоплазматичної білівердинредуктази білівердин перетворюється на білірубін, який є продуктом розпаду, що підлягає видаленню з організму [8]. Останній виділяється в кров і зв'язується з альбуміном, перетворюючись у непрямий (некон'югований, вільний) білірубін [9]. Слід зазначити, що на поверхні плазмового альбуміну є єдине високоспецифічне місце для міцного зв'язування першої молекули білірубіну, друга молекула зв'язується неміцно. Цей білірубін визначається в плазмі за допомогою непрямої діазореакції ван ден Берга і тому називається непрямим, хоча й помилково [10]. Вільний (непрямий) білірубін добре розчиняється в ліпідах, що зумовлює найбільше накопичення його в головному мозку, і при певних концентраціях викликає необоротні зміни в ЦНС. Проте токсичну дію проявляє лише та частина непрямого білірубіну, що не перебуває в комплексному зв'язку з альбуміном [2].

У печінці білірубін втрачає зв'язок з альбуміном, оскільки проникає через мембрану гепатоциту в обох напрямках. У цитоплазмі гепатоциту некон'югований білірубін з'єднується з лігандином (білок Y) і білком Z. Білки Y і Z відзначаються ензиматичною активністю й ідентифіковані як глутатіонтрансферази. Їх роль, крім зв'язування некон'югованого білірубіну, полягає так само в розчиненні й зберіганні білірубіну всередині гепатоциту. У мембранах ендоплазматичного ретикулуму мікросом гепатоциту відбувається естерифікація пропіонової кислоти некон'югованого білірубіну внаслідок приєднання молекули глюкуронової кислоти, при цьому утворюється моноглюкуронід білірубіну. Реакція протікає за участю ферменту глюкуронат-1-фосфатуридинтрансферази. Моноглюкуронід виділяється через каналікулярну мембрану в жовч, де і відбувається подальше перетворення диглюкуронід білірубіну за схемою: дві молекули моноглюкуроніду під впливом білірубінглюкуронідтрансферази утворюють одну молекулу диглюкуроніду і одну молекулу некон'югованого білірубіну, метаболічна «доля» якого залишається невідомою [8]. Утворюваний білірубін, кон'югований або зв'язаний, дає пряму реакцію з діазореактивом ван ден Берга і через це називається прямим білірубіном. Така назва дуже поширена, але помилкова. Його основні властивості: добре розчиняється у воді й не розчиняється в ліпідах, тобто здатен транспортуватися кров'ю і не може проникнути через клітинні мембрани [10].

У виділенні кон'югованого білірубіну в жовч з гепатоциту певну роль відіграє концентрація жовчних кислот у жовчі, що утворюють міцелярну раковину в жовчних канальцях, породжують градієнт концентрації, за рахунок чого збільшується потік жовчних пігментів у кров [8]. У кишечнику зв'язаний білірубін частково виділяється з калом, а частково під впливом кишкових бактерій перетворюється в уробіліноген, який або всмоктується, або також виділяється. Уробіліноген, що всмоктався, або виділяється з сечею, або потрапляє в печінку [10].

Залежно від причин, що призводять до розвитку кон'югаційної жовтяниці, існує декілька механізмів розвитку даного патологічного стану. Деякі лікарські речовини, надходячи в кров дитини, зв'язуються з глюкуроновою кислотою, тим самим перешкоджаючи перетворенню некон'югованого білірубіну в кон'югований, що призводить до накопичення в організмі дитини вільного білірубіну й до розвитку кон'югаційної жовтяниці. Деякі речовини здатні витіснити білірубін із зв'язку з альбуміном, навіть із міцного. Це неестерифіковані жирні кислоти, деякі лікарські речовини (кофеїн, діазепам, фуросемід та інші). Спорідненість до альбуміну зменшується при зниженні pH (кислотно-лужний стан) [10].

Автори [4] вважають, що в основі механізму розвитку кон'югаційної жовтяниці в недоношених і незрілих новонароджених, дітей з уродженим та транзиторним гіпотиреозом, а також народжених від матерів з тяжкою формою цукрового діабету лежить гальмування становлення глюкуронілтрансферазної системи печінки. У недоношених і незрілих дітей сповільнене дозрівання ури-динфосфатглюкуронілтранферази. У результаті цього порушуються процеси кон'югації білірубіну. За даними ряду досліджень [2], тироксин стимулює глюкуронілтрансферазну систему, а при уродженому та транзиторному гіпотиреозі знижується кон'югація непрямого білірубіну і він накопичується в крові й тканинах. Деякі автори [1] розглядають розвиток кон'югаційної жовтяниці при гіпотиреозі як наслідок порушення проникнення вільного білірубіну в гепатоцит. Гіпербілірубінемія в дітей, які народилися від матерів із тяжкою формою цукрового діабету, пояснюється гіперінсулінізмом, гіпоглікемією і ацидозом у плода [4]. Крім того, дехто з авторів вважає, що розвитку жовтяниці за такого патологічного стану сприяє гіпоксія та дегідратація [11]. Відомо, що глюкоза є донатором глюкуронової кислоти, тому при гіпоглікемії зменшується знешкодження й виведення з організму токсичного непрямого білірубіну. Такі ж негативні явища відбуваються при ацидозі, гемодинамічних порушеннях у печінці, оскільки знижується активність глюкуронілтрансферази.

Розвиток кон'югаційної жовтяниці від материнського молока пов'язаний з декількома механізмами. По-перше, це високий уміст у молоці метаболітів прогестерону (5бета-прегнан-3альфа,20бета-діол), що знижують активність ферменту глюкуранілтрансферази, тим самим порушуючи кон'югацію білірубіну в печінці. Деякі автори вважають, що розвитку жовтяниці сприяють висока активність ліпопротеїнліпази в молозиві й грудному молоці й посилена реабсорбція вільного білірубіну в кишечнику новонародженого [4].

При спадковому синдромі Криглера — Найяра в печінці відсутня глюкуронілтрансфераза (І тип) або її активність дуже низька (ІІ тип) [12].

В основі синдрому Жильбера лежить порушення захоплення білірубіну синусоїдальною мембраною гепатоциту й невиражене зниження активності глюкуронілтрансферази [4]. Спадкова жовтяниця Люцея — Дрисколла обумовлена глибоким, але транзиторним неонатальним дефектом активності глюкуронілтрансферази [6]. Порушення кон'югації відбувається внаслідок того, що прогестерон матері проникає через плаценту під час вагітності, а надалі потрапляє в організм дитини з грудним молоком і пригнічує глюкуронілтрансферазу. Аналогічно діють стероїди [13].

В умовах гіпоксії та асфіксії затримується становлення глюкуро нілтрансферазної системи, настає дисоціація комплексу «білірубін — альбумін», підвищується проникність судин і гематоенцефалічного бар'єра, внаслідок чого в новонароджених може розвинутися гіпербілірубінемія. Внутрішньочерепні крововиливи й порушення мозкового кровообігу, значні кефалогематоми, що виникають при ускладнених пологах, і великі крововиливи в шкіру можуть бути джерелом утворення непрямого білірубіну й посиленого проникнення його в кров з подальшим розвитком жовтяничного синдрому [6].

Підвищене надходження некон'югованого білірубіну з кишечника в кров (ентерогепатична циркуляція) обумовлене високою активністю b -глюкуронідази [14], надходженням частини крові через венозну (Аранцієву) протоку в нижню порожнисту вену, стерильністю кишечника в перші дні життя [11].

За даними багатьох авторів [11], при пілоростенозі в окремих новонароджених спостерігається непряма гіпербілірубінемія, обумовлена зниженням глюкуронілтрансферази на фоні дегідратації та гіпоглікемії, підвищеної реабсорбції білірубіну в кишечнику. Гіпербілірубінемія більш тяжкого ступеня того ж генезу описана при високій кишковій непрохідності.

Отже, причинами кон'югаційних жовтяниць можуть бути: фізіологічні особливості організму здорових новонароджених; несприятливий перебіг анте- та інтранатальних періодів (лікування безпліддя, обтяжена генетична спадковість, несприятливий перебіг вагітності внаслідок медико-соціальних причин, перенесені гострі респіраторні вірусні інфекції, порушення білірубінового обміну в породіль, стимуляція пологової діяльності); надходження у кров дитини лікарських речовин, що конкурують із білірубіном за глюкуронілтрансферазу; недоношеність і незрілість, уроджений та транзиторний гіпотиреоз, наявність тяжкої форми цукрового діабету в матерів; вплив гормональних і біологічно активних складових грудного молока; спадкові дефекти глюкуронілтрансферазної системи печінки, дефекти екскреції білірубіну з гепатоциту; асфіксія, родова травма, великі крововиливи; пілоростеноз і висока кишкова непрохідність; дисбактеріоз кишечника.

В основі патогенезу кон'югаційних жовтяниць лежить порушення трансформації та елімінації білірубіну — продукту катаболізму, який підлягає видаленню з організму, що, у свою чергу, можливе при достатньому вмісті альбумінів у кровоносному руслі. На транспортування білірубіну так само впливають рН, ферментативна активність гепатоцитів, якісний і кількісний склад жовчі, функціональний стан шлунково-кишкового тракта, особливості мікрофлори кишечника новонароджених дітей.

Безпосередньо патогенетичними факторами, які перешкоджають зв'язуванню білірубіну, можуть бути лікарські речовини; незрілість і недоношеність; ендокринний дисбаланс: порушення функції щитоподібної залози (гіпотиреоз), підшлункової залози (гіпоглікемія); високий уміст у молоці метаболітів прогестерону; спадкові фактори (зниження активності ферменту глюкуронілтрансферази або його відсутність); гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС; дисбактеріоз кишечника.

Знання й чітке визначення причин жовтяниць у новонародженних сприяють своєчасному проведенню профілактичних заходів та зниженню частоти даної патології.


Bibliography

1. Наказ МОЗ № 255 від 27.04.2006 р. Про затвердження клінічного протоколу надання неонатологічної допомоги дітям «Жовтяниці новонароджених». — К., 2006.

2. Сміян І.С. Походження, диференційна діагностика і терапія жовтяниць новонароджених: Лекція // Педіатрія, акушерство, гінекологія. — 1998. — № 3. — 5-12.

3. Горленко О.М., Русанов-ська О.В., Янковська А.О., Мальованик Н.Г. Кон'югаційна жовтяниця новонароджених: анте- і інтранатальні фактори ризику, шляхи корекції // Современная педиатрия. — 2004. — № 4. — 148-151.

4. Володін Н.Н., Дегтярева А.В., Дегтярев Д.Н. Основные причины желтух у новорожденных детей и принципы дифференциальной диагностики // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 2004. —№ 49 (5). — 18-23.

5. Нисевич Л.Л., Яцик Г.В., Аширова А.А., Дворяковський І.В. Затяжні жовтяниці у недоношених новонароджених // Педіатрія. — 1998. —№ 6. — 56-63.

6. Гнатюк А.І., Ізюмець О.І. Неонатологія. — Вінниця, 2001.

7. Lawrence V. Gartner. Жовтяниці новонароджених: як зменшити ризик ускладнень // Медицина світу. — 2003. — № 15 (5). — 295-303.

8. Таболін В.А., Панченко А.І., Ерман А.В., Таболіна О.В. Жовтяниці новонароджених. — 1989.

9. Смирнов В.В. Желтухи у детей первых трех месяцев жизни // Медицинский научный и учебно-методический журнал. — 2005. —
№ 25. — 3-20.

10. Прохоров Є.В. Клінічні лекції по педіатрії для субординаторів, лікарів-інтернів, педіатрів. — Донецьк, 2001.

11. Гаврюшов В.В., Митрофано-ва Г.П. Особенности билирубинового обмена в период новорожденности. — М.: ЦОЛІУВ, 1977.

12. Шабалов Н.П. Неонатология. — М.: МЕДпресс-информ, 2004.

13. Мощич П.С. Неонатологія. — К.: Вища школа, 2004.

14. Gourley G.R. et al. A Controlled, Randomized, Double-blind Trail of Prophylaxis Against Jaundice Among Breastfed Newborns // Pediatrics. — 2005. — № 116. — 385-391.


Back to issue