Газета «Новости медицины и фармации» Гинекология (253) 2008 (тематический номер)

В останні роки проблема доброякісних процесів матки (ДПМ), до яких належать гіперпластичні процеси ендометрія, міома й ендометріоз матки, а також їхнє поєднання, набула особливої актуальності, що обумовлено зростанням частоти даної патології, порушенням генеративної та інших функцій, крім того, можливістю розвитку раку з гіперпластичних процесів матки (Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева, Е.В. Коханевич, О.А. Пересада, X.X. Jiang, A. Hitch Сock, E.J. Bryan et al., 1996–2005).

За даними різних авторів, частота виявлення гіперпластичних процесів ендометрія у хворих із міомою матки коливається від 20 до 78 %, у хворих із внутрішнім ендометріозом — від 4,7 до 48 % (Т.С. Дивакова, Е.В. Ува рова, Д.А. Лопухов, 1999–2003). Поєднання міоми й ендометріозу матки виявляється в 29–85 % гінекологічних хворих, а поєднання трьох доброякісних процесів матки — гіперплазії ендометрія, міоми й ендометріозу матки — відзначено в 30 % спостережень у пацієнток репродуктивного віку (О.А. Пересада, Е.В. Уварова, 1993–1998).

Більшість дослідників вважають, що не слід розглядати виникнення гіперпластичних процесів ендометрія як наслідок внутрішнього ендометріозу, як і не слід вважати таке поєднання випадковим збігом, беручи до уваги особливості патогенезу внутрішнього ендометріозу, передраку та раку ендометрія, а саме загальні фактори ризику виникнення аденоміозу та злоякісної трансформації ендометрія. На думку багатьох спеціалістів, гіперпластичні процеси ендометрія, міома й ендометріоз матки повинні розцінюватися як маркер можливої онкогінекологічної патології (Ж.Н. Беляева, Л.С. Минина, Л.В. Адамян, Н.И. Кондриков, 1993–2001). Протилежну думку має U.M. Моll (1990). Він вважає, що малігнізація ендометріозу буває дуже рідко.

Дані про взаємообумовленість стану ендокринної та імунної систем, що існують на сьогодні, диктують необхідність оцінити гіперпластичні зміни ендо- та міометрія з імунологічних позицій.

На підставі аналізу літературних даних, що характеризують патогенетичні особливості гіперпластичних процесів ендометрія, міоми й ендометріозу матки, можна припустити, що виникнення патології в одному шарі матки може у ряді випадків через механізми автогуморальної дисрегуляції клітинного обміну провокувати розвиток інших гіперпластичних змін ендо- та міометрія.

Гуморальна природа регуляції імунних реакцій організму у наш час добре вивчена. Регуляція імунної реакції ендогенними імуномодуляторами здійснюється в усіх її ланках: розмноження і диференціація попередників імунокомпетентних клітин, представлення антигена, проліферація антигенсенсибілізованих лімфоцитів, диференціація В-лімфоцитів у продуценти імуноглобулінів, а Т-лімфоцитів і макрофагів — у цитотоксичні клітини. Ендогенні імуномодулятори є не тільки регуляторами імунних реакцій, але й ключовими факторами, що ініціюють запальну реакцію й гострофазову відповідь організму, беруть участь в елімінації пухлинних клітин, модифікують функціональний стан нервової й ендокринної систем. Імунорегуляторні, медіаторні, про- та протизапальні властивості інтерлейкінів не вичерпують спектр їх дії. За межами імунної системи ці гормоноподібні молекули впливають на життєво важливі функції нелімфоїдних клітин, беруть участь у міжсистемних зв'язках (Е.М. Вихляева, Е.В. Уварова, Н.Ч. Самедова, Е.И. Соколов, В.И. Краснопольский, А.И. Ищенко, М.И. Сабсай, 1990–2005).

Зважаючи на такий широкий спектр біологічних функцій ендогенних імуномодуляторів, можна припустити їх активну участь у проліферативних процесах матки. Біологічна своєрідність ендометрія матки полягає в тому, що ця гормоночутлива тканина дуже динамічна за своєю природою. Вона має спроможність не тільки до циклічного відновлення майже всього клітинного складу, але й до тонкого реагування на зміни гормональних й імунологічних впливів на рівні всього організму.

Відповідно до даних літератури (J.A. Keenan, T.T. Chen, N.L. Chadwell, W. Kёupker, R. Felberbaum, O. Bauer, K. Diedrich, 1995–2001), такі ендогенні імуномодулятори, як інтерлейкін-1 (ІЛ-1), інтерлейкін-2 (ІЛ-2), фактор некрозу пухлин альфа (ФНП-α), беруть активну участь у проліферативних процесах матки й особливо є активними при генітальному ендометріозі.

Біологічний сенс існування ІЛ-1 полягає у виконанні ним ролі медіатора, що забезпечує взаємодію різних захисних механізмів на рівні цілісного організму. ІЛ-1 бере участь у регуляції гемопоезу в нормі й при патології, у підтримці гомеостазу кісткової тканини, розпаді м'язів, деградації хряща, пухлинному рості, забезпеченні сну. Важливим біологічним призначенням ІЛ-1 є проведення інформації між системою імунітету й центральною нервовою системою. У крові здорових донорів немає ІЛ-1, однак його поява може бути індукованою сильним фізичним навантаженням, а в жінок ІЛ-1 з'являється у крові після овуляції. Проте ІЛ-1 у незначних кількостях продукується клітинами різних органів. Постійно високий рівень експресії гена ІЛ-1 виявлений у селезінці, печінці, нирках і клітинах крові здорових осіб. ІЛ-1 продукується переважно активованими макрофагами, хоча крім макрофагів його можуть виробляти й інші типи клітин — нормальні й трансформовані лімфоцити. Основними клітинними мішенями, що сприймають ІЛ-1, є Т-клітини, В-клітини, ПК-клітини, макрофаги й інші клітини, на поверхні яких виявлено рецептори до цього цитокіну. У нормі існує система регуляції продукції ІЛ-1, що складається зі стимуляторів й інгібіторів. Порушення рівноваги між ними характеризує патологію, і при різних захворюваннях рівень ІЛ-1 може виявитися підвищеним.

ІЛ-2, широко відомий і найбільш вивчений аутокринний і паракринний модулятор різних біологічних реакцій, відіграє провідну роль у регуляції гуморального й клітинного імунітету.

Механізм протипухлинної дії ІЛ-2 складний і є не тільки наслідком стимуляції клітин — ефекторів природного імунітету, але й залежить від «стану імунологічного гомеостазу». В одних випадках (на ранніх етапах канцерогенезу) протипухлинний захист організму збільшується, в інших, навпаки, зменшується з наступною імуностимуляцією новотвору.

ФНП-α являє собою цитокін із яскраво вираженою плейотропією дії, залучений як в ефекторну, так і в регуляторну ланку імунологічної реактивності. У нормі продукція ФНП-α знаходиться на низькому рівні, що забезпечує лише фізіологічне значення сигналів прямого і зворотного зв'язку в цитокіновій мережі, підтримку спокою в нормальній регуляції імунної системи. Речовини, що стимулюють синтез і продукцію ФНП-α (ендогенні продукти, внутрішні регулятори), у різних ситуаціях виступають як тригери або як прямі індуктори синтезу, або індуктори експресії рецепторів. Вони часто діють у комплексі один з одним. До них належать ІЛ-1, ІЛ-2, інтерферони, імунні комплекси. Протипухлиний ефект — основна якість ФНП-α, що виявляється стосовно більшості пухлинних ліній клітин і реалізується в процесі цитолізу.

Уся різноманітність живого досягається за рахунок пристосування, самовідтворення, інформації, саморегуляції, мінливості й спадкоємності. В організмі усе регулюється, однак у вікових змінах особливе значення мають зрушення на двох рівнях: а) зміни в регуляції роботи генів, у яких закладений код побудови білків; б) зміни в нервовій і гормональній регуляції. Генетичний апарат можна назвати «клавіатурою життя». У кожному з генів розташований код, програма побудови окремого білка. Геном має потужний регуляторний апарат. Залежно від регуляції генів буде реалізовуватися генетична інформація, відбувається диференціація клітини (Н.А. Федоров).

У 1966 р. у журналі Science з'явилася стаття Р. Сандерса, у якій автор висловив припущення, що старіння і загибель клітин в ембріо- та морфогенезі є результатом активації особливої генетичної програми, що запускається специфічними внутрішньоклітинними й зовнішніми сигналами.

Відомо, що грубі фактори викликають некроз клітин. Однак в останні роки зростає інтерес до збалансованого відмирання клітин, що одержало назву апоптоз.

Термін «апоптоз» (гр. apo — повне, ptosis — падіння, утрата) для позначення програмованої клітинної загибелі запропонував у 1972 р. J.F. Kerr, запозичивши його в Гіппократа.

В останні роки склалося уявлення про істотну роль апоптозу в патогенезі багатьох захворювань. Будучи фізіологічною альтернативою проліферації клітин, апоптоз елімінує їх, забезпечуючи рівновагу між цими різноспрямованими процесами. Порушення цієї рівноваги може призводити до посилення процесів проліферації й у такий спосіб сприяти бластоматозу. Регуляція апоптозу вивчена ще недостатньо, але при багатьох станах порушення саме цієї програми стають визначальними для перебігу захворювання. Дослідження останніх років показали, що патогенез багатьох хвороб людини пов'язаний із нездатністю клітин піддаватися апоптозу.

У все більшій кількості наукових досліджень висловлюється думка про те, що всі клітини, щоб не бути схильними до апоптозу, повинні одержувати сигнали до продовження життя. Ці сигнали є різними для різних типів клітин і залежать від конституціональної експресії ефекторів, від наявності багатьох ростових факторів, взаємодії між клітинами й екстрацелюлярним матриксом та ін.

Чим же відрізняється програмована смерть від насильницької або некрозу? Насильницька смерть настає внаслідок хімічних або фізичних впливів на клітину, при цьому в клітині виникають зміни, не сумісні з життям. Як правило, у першу чергу страждає позаядерна частина клітини. Наприклад, при температурних впливах руйнуються мітохондрії, мембрани, страждає біосинтез білка, що відбувається на рибосомах, тощо. Зрештою клітина не може нормально функціонувати й гине. У ядро клітини ніби «вриваються» вогнища керування, і воно гине в цій ситуації в останню чергу. При апоптичній загибелі практично усе навпаки. Тут у першу чергу страждає ядро клітини. Більшість учених думають, що в ядрі є спеціальна програма, запустивши яку ядро знищує себе і клітину.

Московськими вченими (Г.Т. Сухих, М.М. Дементьева, В.Н. Серов и др., 1999) подані сучасні дані про клітинні й молекулярні механізми апоптозу. Оскільки пухлинний ріст є результатом дисбалансу між проліферацією клітин й апоптозом, клінічний інтерес дає насамперед можливість використовувати стимуляцію апоптозу в процесах лікування новотворів жіночих статевих органів.

Ті ж самі фактори по-різному можуть впливати на апоптоз різних клітин. Цим визначається каскадність або збалансованість процесу. У наукових дослідженнях вивчена велика кількість сполук і факторів, що впливають на апоптоз. Як фізіологічні інгібітори апоптозу вивчені інтерлейкін-2, фізіологічні індуктори апоптозу — інтерлейкін-1 і фактор некрозу пухлин альфа. Велике комплексне дослідження стану апоптозу в лейоміомі під впливом агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону (ГРГ) провели американські вчені (S.C. Huang, C.Y. Chou, Y.S. Lin et al., 1997). Дослідження показали, що під впливом ГРГ зменшується розмір пухлини, знижується рівень естрадіолу. Ефект наставав на 2–3-му місяці лікування. Виражений апоптоз викликає застосування андрогенів. Застосування ГРГ сприяє зменшенню об'єму матки майже в 2 рази. Гістологічне дослідження операційного матеріалу показало, що під впливом ГРГ апоптоз підсилюється, однак у багатьох зразках тканини, що не піддавалися впливу ГРГ, він перебігав спонтанно. Це вказує на наявність при міомі матки інших механізмів, що стимулюють апоптоз.

Багато дослідників пов'язують розвиток ендометріозу з імунологічними безладдями при цій патології. Відповідно до цих теорій, імунологічний захист у перитонеальному оточенні проти ретроградної менструальної крові відсутній. При цьому підвищується рівень ФНП-α, що індукує апоптоз, стимулює синтез ІЛ-6, перешкоджаючи в такий спосіб поширенню ендометріоїдних гетеротопій.

Апоптоз регулює нормальний розвиток тканини в ембріогенезі, при рості й термінальній диференціації, бере участь у становленні імунних реакцій, регуляції життєздатності клітин гормонами, факторами росту, у віковій інволюції органів, підтримує клітинний баланс у фізіологічних умовах і видаляє ушкоджені пухлинні клітини. Апоптоз у даний час асоціюється з патогенезом множинності захворювань людини, таких як нейродегенеративні й гіперпластичні процеси, автоімунні захворювання й вірусні інфекції, злоякісні новотвори (J.F.R. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie, S. Mori, K. Murakami-Mori, A. Jewett et al., 1997–2001).

Апоптоз варто відрізняти від некрозу, що є патологічною формою загибелі клітин у результаті їхнього гострого ушкодження, характеризується набряканням клітини з наступним порушенням цілісності і звичайно супроводжується запальною інфільтрацією. На відміну від пасивного некрозу апоптоз є активним процесом, що знаходиться під генетичним контролем. Цьому виду загибелі клітин найбільш властива конденсація хроматину при зберіганні структурної цілісності цито плазматичних, а також органоїдних мембран. Конденсація хроматину супроводжується фрагментацією ядра і всієї клітини з утворенням дискретних апоптозних тілець, що звичайно поглинаються макрофагами або сусідніми клітинами й у такий спосіб елімінуються з тканини. Поглинений матеріал під впливом лізосомальних ферментів знищується, причому фагоцити не піддаються активації. Запальної реакції при цьому не спостерігається, що виключає ушкодження інших клітин. У даний час складені уявлення про механізми пуску, передачі сигналу, контролю і розвитку апоптозу. Одним з основних маркерів апоптозу є ушкодження хроматину в результаті активації ендонуклеаз — розщеплення ДНК на олігонуклеосомні фрагменти, що при використанні гель-електрофорезу мають вид «східців» (серії переривчастих смуг). Апоптоз мож на розпізнати на підставі електронно-мікроскопічного дослідження, а також за допомогою гістохімічних та імунохімічних реакцій. Нині все більше уваги приділяється не стільки самому апоптозу, скільки його регуляції. Дійсно, при оцінюванні об новлення клітин важливо знати, які клітини захищені від апоптозу, в якій ділянці епітелію вони знаходяться, а які з них, навпаки, експресують гени, кодуючи білки, що стимулюють апоптоз. З таких генів (білків) — регуляторів апоптозу уже вивчена родина р53 та bcl. Меншою мірою вивчений Fas/Apo-1/CD95 — трансмембранний глікопротеїн, який належить до родини рецепторів ФНП. Апоптоз контролюється позитивними та негативними модуляторами. Як випливає з наведених даних, естрогени блокують апоптоз, а андрогени стимулюють його. Є дані про те, що глюкокортикоїди — важливий фізіологічний агент, що індукує апоптоз. Ураховуючи, що апоптоз тісно пов'язаний із цитокінами, гормонами, виникає перспектива визначення рівня цитокінів і гормонів при гінекологічній патології та пошуку можливостей впливу на існуючі механізми патології проліферації.

Зважаючи на такий широкий спектр біологічних функцій ендогенних імуномодуляторів, можна припустити їхню активну участь у проліферативних процесах матки. Біологічна своєрідність ендометрія матки полягає в тому, що ця гормоночутлива тканина дуже динамічна за своєю природою. Вона має спроможність не тільки до циклічного відновлення майже всього клітинного складу, але і до тонкого реагування на зміни гормональних та імунологічних впливів на рівні всього організму.

Ми провели дослідження рівня ендогенних імуномодуляторів у жінок із міомою, ендометріозом матки та при поєднанні цієї патології. Аналізуючи одержані показники, встановили, що в усіх цих жінок параметри ендогених імуномодуляторів вірогідно відрізняються від показників у крові здорових жінок (табл. 1).

Відповідно до отриманих нами даних, у здорових жінок у крові визначається деяка кількість інтерлейкіну-1 (0,07 ± 0,06 пг/мл). У нормі існує система регуляції продукції ІЛ-1, що складається зі стимуляторів та інгібіторів. Порушення рівноваги між ними характеризує патологію, і при різних захворюваннях рівень ІЛ-1 може виявитися підвищеним.

Як бачимо з наведених у табл. 1 даних, рівень ІЛ-1 при міомі матки вірогідно відрізняється від показників у здорових жінок і значно зростає у жінок із ендометріозом матки. Однак при поєднанні міоми й ендометріозу матки рівень ІЛ-1 зростає майже в 35 разів. Це свідчить про те, що поєднання міоми та ендометріозу матки супроводжується активацією багатьох біологічних процесів, модульованих значними концентраціями ІЛ-1 у крові. У той же час у жінок основної групи не було ознак гострофазової запальної відповіді, саме для якої притаманні такі високі показники ІЛ-1 у крові.

ІЛ-2 є одним із ключових факторів розвитку імунної відповіді. У різних видів тварин і людини продукція ІЛ-2 здійснюється лімфоцитами периферичної крові, кісткового мозку, лімфатичних вузлів, перитонеального ексудату, тимуса, селезінки, мигдаликів і грудного протоку, стимульованими до проліферації антигенами. Цей цитокін також грає винятково важливу роль у реалізації механізмів імунної відповіді, забезпечуючи Т-залежну секрецію IgМ, IgG, IgЕ. Ендогенний ІЛ-2 є основним медіатором індукції гамма-інтерферону. Крім участі ІЛ-2 у диференціації та проліферації Т-лімфоцитів, він бере участь у реалізації механізмів протипухлиного захисту. Отримані нами дані (табл. 2) вказують на наявність ІЛ-2 у крові здорових жінок у кількості 3,05 ± 0,58 пг/мл. У жінок із міомою матки відзначається збільшення рівня ІЛ-2 майже в 2 рази порівняно з контрольною групою. Ще більше зростання відзначено в жінок з ендометріозом матки (13,42 ± 0,53 пг/мл). При поєднанні міоми й ендометріозу матки зареєстровано збільшення рівня ІЛ-2 майже в 10 разів.

Таке збільшення рівня ІЛ-2, очевидно, сприяє напруженню імунної системи, збільшенню кількості антигенспецифічних цитотоксичних клітин, що викликають регресію пухлин. При цьому цитотоксичні Т-лімфоцити набувають спроможності розпізнавати нові антигени пухлинних клітин матки.

Отже, наведені дані свідчать про безумовну роль ендогенних імуномодуляторів у патогенезі доброякісних процесів матки. Підвищення рівня цитокінів у крові, особливо виражене при поєднанні міоми та ендометріозу матки, свідчить про досить напружену активність імунної відповіді та інших біологічних процесів в організмі обстежених жінок.

У наших дослідженнях підтвердилося синергічне з ІЛ-1 й ІЛ-2 збільшення ФНП-α як при міомі й ендометріозі матки, так і при їхньому поєднанні. У цих пацієнток рівень був значно вищим, ніж у здорових жінок (4,06 ± 0,96 пг/мл проти 0,08 ± 0,02 пг/мл) і відбивав суть патологічного процесу (табл. 3).

Синергізм у підвищенні ІЛ-1, ІЛ-2 та ФНП-α при міомі та ендометріозі матки, а також при їх поєднанні може відбивати як механізми розвитку патології, так і захисні реакції організму. Високі концентрації ІЛ-1 та ІЛ-2 забезпечують каскад імунних реакцій, зокрема, синтез ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6 тощо (А.Ф. Возианов, А.К. Бутенко, К.П. Зак, 1998), що дозволяє стверджувати про стан імунного стресу у жінок із доброякісними процесами матки. Крім цього, ІЛ-1 завдяки своїй здатності до стимуляції експресії генів рилізинг-факторів може впливати на центральні біологічні механізми гомеостазу організму шляхом підвищення рівня кортикотропін-рилізинг-фактора, адренокортикотропного гормону та інших. Вивільнення гіпоталамічних моноамінів та нейропептидів під впливом значних концентрацій ендогенного ІЛ-1 може стати причиною порушень у синтезі гонадотропних та статевих гормонів як однієї з ланок патогенезу доброякісних процесів матки. У той же час підвищені концентрації ІЛ-2 та ФНП-α можуть спричиняти протипухлиний ефект. У цьому аспекті немаловажну роль відіграє здатність цитокінів впливати на клітинний апоптоз.

Причинами підсиленої (неконтрольованої) генерації цитокінів при ДПМ можуть бути як ендометріоїдні гетеротопії, що генерують ендотеліальний фактор росту, так і міоматозні гіперплазії, що стимулюють епідермальний фактор росту. Поєднання міоми й ендометріозу матки викликає гіпертрофовану відповідь системи імунітету. З одного боку, це фізіологічна реакція, заснована на різноманітності механізмів цитокінів (ендокринні, автокринні, паракринні), і спроба запустити програму апоптозу, а з іншого — ця реакція не тільки не бажана, але й небезпечна. При такій гіпертрофованій реакції порушується баланс між контролем і безконтрольністю, користю і шкідливістю імунних відповідей. При цьому надлишок цитокінів — вирішальний фактор у підтримці й посиленні патологічних процесів: хронічного запалення, проліферації й інших небезпечних тканинних відповідей, тяжкої деструкції тканин.

Отже, виникає необхідність медикаментозного втручання в систему імуногомеостазу і за рівнем цитокінів визначення ефективності цього впливу, а також ступеня імунологічної напруженості організму жінки.