Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 3(15) 2008

Back to issue

Роль вазоактивних факторів ендотелію у виникненні та прогресуванні діабетичної нефропатії

Authors: Л.А. Перерва, Харківський національний медичний університет, Міська клінічна лікарня № 2, м. Харків, Україна

Categories: Nephrology, Endocrinology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

З метою удосконалення діагностики та прогнозування перебігу діабетичної нефропатії на підставі дослідження ендотеліну-1 і фібронектину як факторів ризику прогресування патологічного процесу в нирках обстежено 106 хворих на цукровий діабет типу 1 без діабетичного ураження нирок та з різними стадіями діабетичної нефропатії. Виявлене вірогідне підвищення вмісту ендотеліну-1 у плазмі крові обстежених, яке було найсуттєвішим на початкових стадіях діабетичної нефропатії, що пов’язано з ініціюючим впливом ендотеліну-1 на процеси гломерулосклерозу. З прогресуванням діабетичної нефропатії відзначалося вірогідне зниження концентрації ендотеліну-1. Рівень фібронектину крові у хворих на цукровий діабет був нижчим, ніж у контрольній групі, що пов’язано зі зменшенням пулу клітин-продуцентів фібронектину під дією хронічної гіперглікемії. Екскреція фібронектину з сечею зростала з прогресуванням діабетичної нефропатії і на 5-й стадії досягала максимальних значень, істотно перевищуючи показники контрольної групи. Виявлено кореляційні зв’язки між ендотеліном-1, фібронектином та іншими факторами прогресування діабетичної нефропатії (глікемією, протеїнурією, креатиніном та сечовиною крові), які залежать від стадії діабетичної нефропатії. Встановлено, що швидкість прогресування діабетичної нефропатії та тяжкість її перебігу залежать від комплексу метаболічних факторів, серед яких важлива роль належить стану судинного ендотелію за умов гіперглікемії та пов’язаному з ним фібронектину.


Keywords

ендотелін-1, фібронектин, гіперглікемія, діабетична нефропатія.

Вступ

Нефропатія — одна з основних форм діабетичних мікроангіопатій. Вона розвивається приблизно у третини хворих на цукровий діабет (ЦД) типу 1 і на завершальних стадіях призводить до хронічної ниркової недостатності (ХНН) та смерті від уремії [3]. Останнім часом важливу роль у патогенезі ураження нирок відводиться ушкодженню ендотелію мікросудин, що багатьма авторами визнається первинним на шляху розвитку діабетичної нефропатії (ДН) [1, 4]. Це пов’язано з тим, що нирки більше від інших органів залежать від функціонального стану ендотелію у зв’язку з наявністю великого пулу ендотеліальних клітин (ЕК), які є інсулінонезалежними, тому за умов гіперглікемії глюкоза без перешкод потрапляє в них, викликаючи порушення їх функції внаслідок патологічних метаболічних змін [7]. Підвищення концентрації глюкози вважається пусковим фактором у розвитку ендотеліальної дисфункції, що призводить до дисбалансу продукції вазодилатуючих та вазоконстрикторних речовин [2]. До останніх належить ендотелін-1 (ЕТ-1) — потужний та тривалодіючий на тканинному рівні судинний констриктор [6], концентрації якого у плазмі крові підвищуються при ушкодженні ЕК, що пов’язане зі збільшенням його вивільнення [8]. ЕТ-1 підвищує периферичний опір судин, знижує нирковий кровотік, сповільнює швидкість клубочкової фільтрації [9]. Крім того, ЕТ-1 має мітогенну та рістстимулюючу дію — викликає проліферацію мезангіальних клітин, підсилює секрецію фібронектину (ФН) — адгезивного глікопротеїну, що виконує роль первинного каркасу, на якому відбувається організація сполучної тканини [2].

У хворих на ЦД процеси гломерулосклерозу мають більш інтенсивний перебіг, оскільки гіперглікемія стимулює продукцію мезангіального матриксу ЕК, підсилюючи синтез ФН [5]. Aле разом із цим гіперглікемія затримує реплікацію та призводить до підвищеного руйнування ЕК внаслідок підсилення окислювальних процесів та гліколізу [8].

Матеріали та методи дослідження

Для вирішення поставлених завдань були обстежені 106 хворих на ЦД типу 1 (61 чоловік, 45 жінок) у віці від 17 до 70 років. Більшу частку обстежених (68,8 %) становили особи працездатного віку (від 20 до 50 років). Усім пацієнтам разом із загальноприйнятими методами дослідження (клінічні аналізи крові та сечі, глікемічний профіль, середньодобова глюкозурія, аналіз сечі за Нечипоренком, визначення мікроальбумінурії, дослідження водно-електролітного балансу, визначення рівня креатиніну та сечовини в крові та сечі, загального білка, показників ліпідного обміну, електролітів K+ та Na+ в крові, ультразвукове дослідження паренхіми нирок, офтальмоскопічне визначення стану судин очного дна) проводилося визначення рівня ЕТ-1 у крові та ФН у крові та сечі імуноферментним методом. ЕТ-1 визначали за допомогою набору реактивів «Ендотелін-1 ЕLISA system» виробництва фірми Amersham Pharmacia Biotech (Велика Британія). ФН у сироватці крові та сечі визначали за імуноферментним методом за допомогою набору реактивів ІФА-ФН, призначеного для кількісного визначення фібронектину у біологічних середовищах організму (Москва, Росія). Статистична обробка матеріалу проводилася за допомогою програми Microsoft Excel.

За результатами комплексного клініко-лабораторного, біохімічного, імуноферментного та інструментального обстеження усі хворі були розподілені на п’ять груп залежно від стадії ДН (згідно з класифікацією ДН за C.E. Mogensen (1983).

1-шу групу сформували хворі на ЦД типу 1 без ДН (n = 10). Середній вік хворих дорівнював 47,2 ± 3,4 року, тривалість ЦД — 17,2 ± 1,9 року, маніфестація захворювання відбулася в середньому у 30,2 ± 2,7 року, перебіг ЦД відзначався стабільністю. Рівень глікемії натще дорівнював 6,9 ± 1,0 ммоль/л, середньодобової — 8,2 ± 0,8 ммоль/л. Рівень артеріального тиску (АТ) становив у середньому: систолічного (САТ) — 121,3 ± 7,9 мм рт.ст., діастолічного (ДАТ) — 77,6 ± 4,9 мм рт.ст. Мікроальбумінурія була відсутня, функція нирок достатня.

2-гу групу склали хворі з 2-ю стадією ДН (n = 11). Їх середній вік дорівнював 34,4 ± 3,2 року, тривалість ЦД — 11,4 ± 1,7 року, маніфестація захворювання відбулася в середньому у 21,4 ± 2,4 року. У 45,6 % хворих ЦД відзначався лабільним перебігом зі схильністю до кетоацидотичних та гіпоглікемічних станів. Рівень глікемії натще дорівнював 7,4 ± 0,7 ммоль/л, середньодобової — 9,7 ± 1,3 ммоль/л. Рівень АТ становив у середньому: САТ — 123,6 ± 6,4 мм рт.ст., ДАТ — 79,3 ± 5,8 мм рт.ст. Мікроальбумінурія була відсутня, функція нирок достатня. Спостерігалося підвищення швидкості клубочкової фільтрації — 138 ± 5 мл/хв/1,73 м2.

До 3-ї групи увійшли 28 хворих із 3-ю стадією ДН. Середній вік обстежених дорівнював 36,3 ± 3,2 року, тривалість ЦД — 14,1 ± 1,9 року, маніфестація захворювання відбулася у 21,0 ± 2,1 року. Лабільний перебіг ЦД спостерігався у 46,4 % хворих. Рівень глікемії натще дорівнював 8,3 ± 0,9 ммоль/л, середньодобової — 10,1 ± 1,2 ммоль/л. Рівень АТ підвищувався і становив: САТ — 136,3 ± 8,1 мм рт.ст., ДАТ — 91,1 ± 5,5 мм рт.ст. Мікроальбумінурія в середньому дорівнювала 90 ± 7 мкг/мл, функція нирок була достатньою, швидкість клубочкової фільтрації становила 88 ± 5 мл/хв/1,73 м2. Патологічних змін у показниках білкового та ліпідного обміну не спостерігалося.

4-ту групу склали 39 хворих із 4-ю стадією ДН. Середній вік обстежених дорівнював 38,1 ± 3,6 року, тривалість ЦД — 16,3 ± 1,7 року, маніфестація захворювання відбулася у 21,1 ± 2,4 року. У 86,3 % хворих ЦД відзначався лабільним перебігом. Рівень глікемії натще дорівнював 7,6 ± 1,1 ммоль/л, середньодобової — 10,2 ± 1,3 ммоль/л. Спостерігався підвищений рівень АТ, який у середньому становив: САТ — 146,9 ± 9,9 мм рт.ст., ДАТ — 99,4 ± 7,2 мм рт.ст. Рівень протеїнурії становив у середньому 2,6 ± 0,1 г/л, у 51,2 % хворих реєструвалися зміни сечового осаду: лейкоцитурія, еритроцитурія, циліндрурія. Функція нирок була достатньою. Спостерігалося зниження швидкості клубочкової фільтрації до 79 ± 3 мл/хв/ 1,73 м2, гіперхолестеринемія — 8,5 ± 0,9 ммоль/л, підвищення рівня b-ліпопротеїдів — 59 ± 9 одиниць оптичної щільності.

5-та група складалася з 18 хворих із 5-ю стадією ДН. Середній вік обстежених дорівнював 36,2 ± 3,8 року, тривалість ЦД — 20,4 ± 2,6 року, маніфестація захворювання відбулася у 16,3 ± 1,9 року. У 78,3 % хворих ЦД відзначався лабільним перебігом. Рівень глікемії натще дорівнював 6,6 ± 0,8 ммоль/л, середньодобової — 7,9 ± 1,1 ммоль/л. У всіх хворих спостерігалася значна артеріальна гіпертензія (АГ): САТ — 180,6 ± 11,2 мм рт.ст., ДАТ — 106,1 ± 9,7 мм рт.ст. Рівень протеїнурії становив у середньому 5,3 ± 0,5 г/л, у всіх хворих реєструвалися зміни сечового осаду: лейкоцитурія, еритроцитурія, циліндрурія. Спостерігалося зниження швидкості клубочкової фільтрації до 46 ± 7 мл/хв/1,73 м2, наростання сечовини крові — 14,6 ± 1,3 ммоль/л, креатиніну крові — 0,261 ± 0,011 мкмоль/л, гіперхолестеринемії — 7,4 ± 0,8 ммоль/л, підвищення рівня b-ліпопротеїдів — 67 ± 6 одиниць оптичної щільності, гіпопротеїнемія — 63 ± 3 г/л, гіперкаліємія — 5,67 ± 0,03 ммоль/л.

Результати досліджень

Встановлено підвищення концентрації ЕТ-1 у всіх обстежених, середній рівень якого становив 5,48 ± 0,07 пг/мл і вірогідно перевищував показник контрольної групи (3,76 ± 0,44 пг/мл).

Найбільш високий рівень ЕТ-1 у крові був визначений у групі хворих без ДН (7,60 ± 1,63 пг/мл, р < 0,05). У хворих із 2-ю стадією ДН рівень ЕТ-1 залишався високим і складав 5,86 пг/мл. З прогресуванням ДН рівень ЕТ-1 знижувався, на 3-й стадії ДН, дорівнюючи 5,27 ± 0,22 пг/мл (р < 0,01) і на 4-й стадії — 5,61 ± 0,24 пг/мл (p < 0,01). При погіршенні функціонального стану нирок і розвитку 5-ї стадії ДН вміст ЕТ-1 у крові знижувався, у середньому складаючи 4,46 ± 0,31 пг/мл (p < 0,01) і вірогідно не відрізняючись від показників контрольної групи (р > 0,05).

Середній рівень ФН у крові хворих на ЦД був вірогідно нижчим (367 ± 12 мкг/мл), ніж у контрольній групі (695 ± 66 мкг/мл, р < 0,05).

У групі хворих на ЦД без ДН рівень ФН в крові становив 379 ± 42 мкг/мл, р < 0,01. На 2-й стадії ДН рівень ФН в крові був найнижчим і дорівнював 250 ± 29 мкг/мл, р < 0,001. З прогресуванням ДН рівень ФН в крові зростав, складаючи 361 ± 11 мкг/л (р < 0,01) у хворих із 3-ю стадією ДН і досягаючи максимальних значень на 4-й стадії ДН (391 ± 8 мкг/мл), не перевищуючи, проте, показників контрольної групи і вірогідно відрізняючись від них (р < 0,01). На 5-й стадії ДН рівень ФН у крові дорівнював 365 ± 11 мкг/мл, р < 0,001. Вірогідної різниці між значеннями ФН в крові у хворих із 4-ю та 5-ю стадіями виявлено не було (табл. 1).

При визначенні добової екскреції ФН з сечею у хворих із 2, 3 та 4-ю стадіями ДН вона не перевищувала показників здорових людей, проте прослідковувалося зростання концентрації ФН в добовій сечі з прогресуванням ДН від 60 нг/мл на 2-й стадії до 275 нг/мл на 4-й стадії. У хворих із 5-ю стадією ДН втрати ФН із сечею були максимальними і дорівнювали в середньому 2345 ± 940 нг/мл.

Обговорення отриманих результатів

Нами виявлене суттєве підвищення концентрації ЕТ-1 в крові хворих на ЦД порівняно з контрольною групою. Цей факт свідчить про те, що порушення вуглеводного обміну призводить до пошкодження та зміни функції судинного ендотелію. Найбільш високий рівень ЕТ-1 в крові був визначений у групі хворих без ДН (7,60 ± 1,63 пг/мл, р < 0,05), що, на наш погляд, підтверджує залежність пошкоджуючої дії гіперглікемії на функціональний стан судинного ендотелію від її тривалості (стаж ЦД у цій групі обстежених був найбільший). Відсутність ниркової патології в даній групі хворих, вірогідно, обумовлена протекторною дією генетичних факторів, що нівелювали руйнівний вплив гіперглікемії і запобігли розвитку ДН.

На початковій стадії ДН відзначався високий рівень ЕТ-1, який знижувався з прогресуванням хвороби і на 5-й стадії ДН достеменно не відрізнявся від показників контрольної групи. Різке зниження концентрації ЕТ-1 на кінцевій стадії ДН, очевидно, пов’язане зі зменшенням кількості ендотеліальних клітин під ушкоджуючим впливом гіперглікемії та дією інших патогенних факторів, які обумовлюють прогресування хвороби (артеріальною гіпертензією, протеїнурією, інтоксикацією при ХНН).

Отже, найбільш високі значення ЕТ-1 відзначалися на початкових стадіях ДН і з прогресуванням захворювання знижувалися, що дозволяє зробити припущення про провідну роль зазначеного вазоактивного фактора ендотелію в ініціації каскаду патологічних процесів, які надалі призводять до гломерулосклерозу. При подальшому розвитку захворювання концентрація плазмового ЕТ-1 знижувалася, що пов’язане з ушкоджуючою дією гіперглікемії на ендотелій судин, яка призводить до зменшення пулу ендотеліальних клітин, що продукують ЕТ-1. Внаслідок цього провідна роль ЕТ-1 як патогенетичного фактора зникає на пізніх стадіях ДН і великого значення набувають гомеостатичні порушення (гіперглікемія, артеріальна гіпертензія, протеїнурія). Зниження вмісту ЕТ-1 у крові хворих на ДН є прогностично несприятливою ознакою.

Вплив факторів, шо пошкоджують судинний ендотелій на різних етапах розвитку захворювання, не є рівнозначним. Зворотний кореляційний зв’язок між рівнем ЕТ-1 та віком хворих (r = –0,93, p < 0,001), тривалістю ЦД (r = –0,36, p < 0,05), віком, у якому маніфестував ЦД (r = –0,59, p < 0,05), виявлений на початкових стадіях захворювання, свідчить про залежність ступеня ендотеліального ушкодження від вираженості та тривалості дії метаболічних порушень, які мають місце у хворих на ЦД і підтверджують токсичну дію гіперглікемії на ендотеліальну клітину. Зворотний кореляційний зв’язок між ЕТ-1 та креатиніном крові (r = –0,58, p < 0,001), а також сечовиною крові (r = –0,55, p < 0,001), який був виявлений на 4-й та 5-й стадіях ДН, на наш погляд, свідчить про втрату провідного значення ЕТ-1 у патогенезі пізніх стадій захворювання, коли основна частина паренхіми нирок склерозована.

Рівень ФН в крові хворих на ЦД був значно нижчим, ніж у контрольній групі. Цей факт, на наш погляд, пов’язаний із руйнівним впливом гіперглікемії на клітини, що продукують плазмовий ФН (ендотеліоцити, епітеліоцити, фібробласти, гладком’язові клітини), кількість яких зменшується в середовищі з підвищеною концентрацією глюкози, що підтверджується й деякими літературними джерелами [8].

Відносне зростання вмісту ФН в крові з прогресуванням ДН пов’язане зі стимулюючим впливом підвищених концентрацій ЕТ-1 на процеси фіброгенезу, а також із дією гіперглікемії, що посилює синтез ФН у клітинах-продуцентах. Під дією зазначених факторів відбувається активація фібробластів, які секретують білки екстрацелюлярного матриксу, у тому числі й ФН. Зниження концентрації ФН у крові у хворих із 5-ю стадією ДН пов’язане з підвищеними втратами його плазмової фракції через ушкоджений нирковий фільтр.

В аспекті з’ясування патогенетичних механізмів формування нефросклерозу при ДН велике значення має аналіз кореляційних зв’язків між тими чи іншими факторами. Прямий кореляційний зв’язок між ФН крові та рівнем глікемії (r = +0,48, p < 0,001) було знайдено у всіх обстежених, що свідчить про безпосередній вплив глюкозотоксичності на процеси фіброгенезу. Прямий кореляційний зв’язок між ФН крові та віком хворих (r = +0,62, p < 0,05), ФН крові та тривалістю ЦД (r = +0,58, p < 0,05), що спостерігався на початковій стадії захворювання, підтверджує залежність даного показника від реактивності організму та ступеня метаболічних порушень і дає змогу використовувати визначення ФН в крові як маркера прогнозування перебігу ДН.

На 4-й і 5-й стадіях ДН роль плазмового ФН у прогресуванні гломерулосклерозу нівелюється, про що свідчить відсутність кореляційної залежності між ФН крові та рівнем протеїнурії, вмістом креатиніну та сечовини в крові.

При визначенні добової екскреції ФН з сечею прослідковується її поступове зростання від 2-ї до 4-ї стадії ДН і різке підвищення на 5-й стадії ДН. На нашу думку, цей факт пов’язаний із втратою селективності ниркового фільтру на пізній стадії ДН, результатом чого є фільтрація макромолекул ФН з плазми крові в сечу, що підтверджується наявністю прямого кореляційного зв’язку між ФН сечі та рівнем протеїнурії (r = +0,78, p < 0,001). Частина ФН, який виділяється з сечею, має ниркове походження і відображує вираженість фіброгенезу в нирках. Дане припущення підтверджується наявністю у всіх обстежених прямого кореляційного зв’язку між ФН сечі і тривалістю альбумінурії (r = +0,45, p < 0,001), сечовиною крові (r = +0,40, p < 0,001), креатиніном крові (r = +0,60, p < 0,01).

Сильний прямий кореляційний зв’язок між ФН крові та ФН сечі, який існує у хворих з 3-ю стадією ДН (r = +0,98, p < 0,001), на нашу думку, вказує на ушкодження ниркових структур вже на стадії мікроальбумінурії. Послаблення кореляційної залежності між ФН крові та ФН сечі на 5-й стадії захворювання (r = +0,68, p < 0,01) свідчить про ниркове походження частини ФН, що екскретується з сечею.

Для розуміння патогенетичних механізмів формування нефросклерозу при ДН велике значення має аналіз кореляційних зв’язків між тими чи іншими показниками. Сильний зворотний кореляційний зв’язок, існуючий між ЕТ-1 та ФН крові у хворих з 2-ю стадією ДН (r = –0,80, p < 0,001), який послаблюється з прогресуванням захворювання, складаючи r = –0,52 (p < 0,01), на 3-й стадії ДН і r = –0,46 (p < 0,001) на 4-й стадії ДН, і зовсім зникає на 5-й стадії ДН, підтверджує наше припущення про ініціюючий вплив ЕТ-1 на процеси гломерулосклерозу, які відбуваються у хворих на ЦД. Відсутність кореляційного зв’язку між ЕТ-1 та ФН крові у хворих з 5-ю стадією ДН свідчить про втрату провідної ролі ендотеліальної дисфункції на пізній стадії діабетичного ушкодження нирок, коли уражена основна маса нефронів і на перший план виступають метаболічні та гемодинамічні порушення.

Відсутність кореляційних зв’язків між ЕТ-1 крові та ФН сечі на всіх стадіях ДН, на наш погляд, підтверджує літературні дані про локальну дію ЕТ-1, що знаходиться у плазмі крові, а також дозволяє зробити припущення про змішане походження ФН, який екскретується з сечею (плазмова фракція ФН та ФН, синтезований у нирках) і свідчить про багатогранність патогенетичних факторів, які впливають на процеси гломерулосклерозу у хворих на ЦД.

Висновки

1. Для цукрового діабету типу 1 є характерним підвищення концентрації ЕТ-1 у крові, особливо значне на початкових, доальбумінуричних стадіях діабетичної нефропатії.

2. Ступінь пошкодження ендотелію залежить від вираженості й тривалості гіперглікемії, що підтверджується зворотним кореляційним зв’язком між ЕТ-1 і віком хворих (r = –0,93, p < 0,001), тривалістю цукрового діабету (r = –0,36, p < 0,05), концентрацією сечовини (r = –0,55, p < 0,001) та креатиніну в крові (r = –0,58, p < 0,001).

3. Вміст ФН в крові хворих на діабетичну нефропатію знижено порівняно з контрольною групою, найбільш значно на 2-й стадії діабетичної нефропатії, що підтверджує негативний вплив гіперглікемії на процеси фіброгенезу.

4. Екскреція ФН з сечею знижена на початкових стадіях діабетичної нефропатії і значно підвищується при розвитку хронічної ниркової недостатності. Зростання вмісту ФН в сечі на 5-й стадії ДН пов’язане з підвищеними його втратами через пошкоджений нирковий фільтр та нирковим походженням частини ФН, що підтверджується існуючим сильним прямим кореляційним зв’язком між екскрецією ФН з сечею, рівнем та тривалістю протеїнурії, вмістом сечовини та креатиніну в крові.

5. Порівняння особливостей перебігу діабетичної нефропатії та вмісту ЕТ-1 в крові, а також фібронектину в крові та сечі дозволяє оцінювати ці показники як критерії прогнозування темпів розвитку склеротичних процесів у нирках. Підвищення концентрації ЕТ-1 в крові разом із зниженням вмісту фібронектину в крові та зростанням екскреції фібронектину з сечею є маркером швидкого прогресування діабетичної нефропатії внаслідок розвитку фібропластичних процесів у нирках.


Bibliography

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. — М.: Универсум Паблишинг, 2000. — 239 с.

2. Никула Т.Д., Мойсеєнко В.О., Кармазіна О.М. та ін. Фактори ризику прогресування діабетичної нефропатії // Актуальні проблеми нефрології. — 2001. — Т. 6. — С. 78-81.

3. Пиріг Л.А. Вторинні нефропатії — поняття, клініко-прикладні аспекти // Актуальні проблеми нефрології. — 2001. — Т. 6. — С. 34-35.

4. Семидоцька Ж.Д., Чернякова І.О., Перерва Л.А. та ін. Перебіг діабетичної нефропатії в умовах терапії енамом і фрагміном // Актуальні проблеми нефрології. — 2001. — 6. — 86-89.

5. Hopfner R.L., Gopalakrishnan V. Endothelin: emerging role in diabetic vascular complications // Diabetologia. — 1999. — Vol. 42. — P. 1389-1394.

6. Koide H., Nakamura T., Ebihara I., Fukui M. Endothelins in diabetic kidneys // Kidney. Int. — 1999. — Vol. 48, № 51. — P. 45-49.

7. Lee Y.J., Shin S.J., Tsai J.H. Increased urinary endothelin-1 like immunoreactivity in NIDDM patients with albuminuria // Diabetes Care. — 1999. — 17. — 263-266.

8. Lerman A., Hildebrand F.L.Jr., Aarhus L.L., Burnett J.C.Jr. Endotelin has biological actions at patho-physiological concentrations // Circulation. — 1999. — 83. — 1808-1814.

9. Levin E.R. Endotelins, mechanism of disease // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 333. — P. 356-363.  


Back to issue