Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Аллергология, пульмонология и иммунология (256) 2008 (тематический номер)

Back to issue

Загострення бронхіальної астми: причини розвитку, імунопатогенез, клініка і лікування гострого нападу

Authors: Zorica ZIVKOVIC, Center for pediatric pulmonology and TB (Belgrad)

Categories: Allergology, Pulmonology

Sections: Specialist manual

print version

Бронхіальна астма (БА) — це хронічне запалення дихальних шляхів із поширеною варіабельною обструкцією, гіперчутливістю до різних стимуляторів, обумовлене специфічними імунологічними або неспецифічними механізмами. Його основною клінічною ознакою є ускладнене дихання або напад задишки за рахунок бронхоспазму, гіперсекреції та набряку слизової оболонки бронхів.

Концепція БА як хронічного запалення стала загальновизнаною.

Епідеміологічні дослідження в різних регіонах світу зареєстрували стрімке зростання захворюваності на астму. Більшість авторів відзначають, що захворювання значно помолодшало, а прямі та непрямі соціальні витрати на лікування збільшуються з кожним роком. Загальна вартість лікування астми в Західній Європі становить 20 млрд доларів, тобто 55 доларів на кожного жителя і 833 долари — на хворого [33].

Смертність від БА в структурі загальної смертності незначна. Ризик смерті від астми невеликий — така перспектива прогнозувалася ще в XIX столітті. Проте історія знає драматичні епізоди підвищення смертності від БА, пов'язані з епідеміями грипу, ятрогенними ускладненнями, віком хворих тощо. Загалом, збільшення поширеності та тяжкості захворювання супроводжується зростанням смертності. У Європі смертність від БА найвища в Англії та Скандинавських країнах.

У 1995 році об'єднаними зусиллями вчених різних континентів був створений міжнародний консенсус із діагностики та лікування бронхіальної астми Global Initiative for Asthma (GINA). Підсумкові документи публікуються по мірі накопичення знань і відповідають світовим тенденціям і стандартам лікування БА. Останній такий документ, опублікований у 2006 році, відобразив стан справ у галузі діагностики, базової та протинападної терапії, організації лікувального процесу, пацієнтів тощо. Особлива увага була приділена тяжкій бронхіальній астмі, що погано піддається лікуванню, її різновидам, тактиці ведення й контролю різних форм.

Єдина стратегія — необхідність тривалої протизапальної терапії, ступеневий підхід до її призначення залежно від тяжкості перебігу захворювання для досягнення адекватного контролю, закріплена й наведена для обов'язкового виконання в клінічній практиці в Наказі МОЗ України № 499 від 28.10.2003 «Про затвердження інструкції щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів».

Патоморфологічні й патофізіологічні характеристики тяжкої бронхіальної астми

Патогенез астми, і тяжкої зокрема, завжди був причиною дискусій. Відомо, що залежно від того, які профілі цитокінів і ефекторних клітин беруть участь у запаленні, формуються клініко-функціональні зміни бронхолегеневого апарату.

Десятиліттями астма вважалася захворюванням із цілком зворотною обструкцією, проте більшість пацієнтів із тяжким перебігом, як дорослі, так і діти, відзначали стійку тривалу обструкцію, незважаючи на агресивну протизапальну терапію. Отже, тяжка астма набуває імуноморфологічних рис хронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ).

У табл. 1 наведені характеристики запалення при ХОЗЛ та бронхіальній астмі (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease).

Вважається, що початок алергічному запаленню дають активовані тучні клітини. У дихальних шляхах вони розташовуються в сполучній тканині lamina proprie й у бронхіальному епітелії, мобілізують імунну реакцію та відповідають за специфічне запалення. Тучні клітини на своїй поверхні мають високоафінний рецептор до IgЕ. Після взаємодії алергену та IgЕ тучна клітина виділяє гістамін, активується Т-лімфоцит, продукуються IL-4, IL-13 тощо.

Хронічне запалення при БА має періоди активації та згасання, що призводить до ремодуляції дихальних шляхів. За класичною схемою морфологічно бронхіальна астма характеризується ушкодженням миготливого епітелію, генералізованим набряком, інфільтрацією слизового й підслизового прошарку ефекторними клітинами, збільшенням кількості еозинофілів, тканинних базофілів і бокалоподібних клітин, лімфоцитів і макрофагів, проліферацією і гіперплазією м'язової тканини бронхів, набряком слизової оболонки, склерозом підслизового шару й перибронхіальної тканини. Відбуваються структурні зміни за рахунок проліферації епітеліальних клітин і міофібробластів, потовщення базальної мембрани, гіперплазії гладенької мускулатури бронхів і розвитку виражених фіброзних нашарувань [5].

Ремодуляція властива всім варіантам астми, проте при алергічній астмі цей процес прогресує найменше. Ремодуляція бронхів має не тільки морфологічне й фунціональне підтвердження, але й радіографічне. При комп'ютерній томографії практично в усіх хворих (різних за клінічним станом) виявляється потовщення бронхіальної стінки, можуть спостерігатися бронхоектази та емфізема, але у випадку неалергічної астми реєструються більш виражені зміни.

Упродовж останнього десятиліття доведено, що при тяжкій астмі, незважаючи на застосування високих доз інгаляційних та оральних стероїдів, спостерігається швидке падіння об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1), підвищується спонтанна або індукована гіперреактивність бронхів, знижуються добова варіабельність пікової об'ємної швидкості видиху (ПОШ вид.), ОФВ1 і відповідь на бронхолітики.

Багато авторів [20, 32] указують на велику роль еозинофілів саме при тяжкій астмі. Запалення підтримується за рахунок вивільнення катіонного білка еозинофілів, головного основного білка, еозинофільного нейротоксину, ІL-3, ІL-5, ІL-4, ІL-8 тощо.

З іншого боку, у роботах S. Wensel, L. Claudia et al. [46, 28] наголошено на провідній ролі нейтрофільного запалення у формуванні клініко-функціональних змін при тяжкій астмі. Так, у хворих цієї групи відзначається, що:

— вміст нейтрофілів у бронхоальвеолярній лаважній рідині, ендо- та трансбронхіальних біоптатах слизової стінки в 2 і більше разів перевищує такий у хворих на астму середнього ступеня тяжкості;

— переміщення нейтрофілів у слизову оболонку бронхів відбувається під впливом хемотаксичної активності лейкотрієнів В4 (LTВ4) та ІL-8, що продукуються тучними клітинами;

— збільшення нейтрофілів при тяжкій астмі пов'язане з тривалим прийомом системних кортикостероїдів, що можуть стимулювати нейтрофільне запалення;

— кількість нейтрофілів підвищується у хворих, які страждають від тяжкої БА впродовж кількох років;

— нейтрофільна інфільтрація пов'я-зана з пізньою стадією патологічного процесу або з наявністю інфекції дихальних шляхів.

Зміна характеру запалення й значне збільшення нейтрофілів у рідині бронхоальвеолярного лаважу та стінці дихальних шляхів по мірі прогресування астми може бути непрямим доказом участі інфекції в цьому процесі. Ушкодження тканин бронхолегеневої системи створює умови для тривалої персистенції мікроорганізмів, зниження місцевого захисту, селективного імунодефіциту IgA тощо. Вторинний катарально-гнійний ендобронхіт зустрічається в 1/4 хворих на БА дитячого віку й майже в половини дорослих [14].

У формуванні запального процесу, особливо в разі астми високого ступеня, важливу роль відіграють тромбоцити. Вони істотно морфологічно перебудовуються: збільшується вміст мегакаріоцитів, клітини трансформуються з дископодібних у сферичні, збільшується кількість тромбоцитів із псевдоподіями і порушенням ультраструктурної організації, зменшується тривалість їхнього життя, значно підвищується агрегація [9].

Реакція тканин, опосередкована нейропептидами, що вивільняються з секреторних нервових закінчень, відома як нейрогенне запалення [23]. Для нього характерні вазодилатація, збільшення кровотоку й ступеня проникності судин слизової оболонки.

Отже, хронічне запалення при тяжкій астмі складається з еозинофільного, нейтрофільного, тромбоцитарного й нейрогенного компонентів. З часом у стінці бронхів дифузне хронічне запалення призводить до потовщення й гіалінозу базальної мембрани, склерозу міжальвеолярних перегородок, зростають гіпертрофія м'язів, запалення дрібних дихальних шляхів, відбувається їхня перебудова (ремодулінг) і склероз. У хворих із гормонозалежною астмою спостерігаються незворотні пневмосклеротичні зміни.

Причини, що призводять до тяжкого загострення БА

Клінічна картина бронхіальної астми складається з періодів загострення й ремісії. Загострення БА — це епізоди прогресуючого погіршення, що характеризуються скороченням вдиху, кашлем, свистячими хрипами, відчуттям закладеності в грудях, розладом дихання. Об'єктивним критерієм тяжкості обструкції дихальних шляхів є визначення функції зовнішнього дихання. Порушення бронхіальної прохідності залежить від наявності бронхоспазму, набряку слизової оболонки бронхів і гіперсекреції слизу, а надалі — від ступеня вираженості склерозу. Особливості клінічної картини загострення багато в чому залежать від співвідношення складових компонентів.

Напад астми — це загострення існуючої астми, що потребує невідкладного та термінового лікування.

Стандартні верифіковані підходи до діагностики й лікування БА стали вагомим здобутком в пульмонології, але були і залишаються питання неконтрольованої астми, зокрема тяжкого перебігу захворювання, що лікується за всіма правилами. Згідно з класифікацією, тяжкий перебіг характеризується постійною наявністю симптомів, частими загостреннями, частими нічними симптомами, обмеженням фізичної активності через симптоми астми, ПОШ вид. або ОФВ1 нижче 60 % від належних, добовими розбіжностями показників ФЗД в 30 %.

Для визначення клінічних симптомів тяжкої бронхіальної астми, особливо в англомовній літературі, використовується цілий перелік термінів.

Acute severe astma (гостра тяжка астма) — це гострий початок захворювання, що має дуже тяжкий перебіг і загрожує життю хворого.

Status astmaticus (астматичний статус) — це тяжкий затяжний стан ядухи у хворого на бронхіальну астму, що характеризується резистентністю до симпатоміметиків і знімається тільки системними кортикостероїдами.

На сьогодні вважається, що астматичний статус може розвиватися впродовж дуже короткого проміжку часу (6 годин), особливо в осіб із «блискавичною» формою захворювання. Головними ознаками астматичного статусу є стійка резистентність до бронхолітиків (десенситизація β2-адренорецепторів), порушення дренажної функції бронхів, виникнення гіпоксемії та гіперкапнії. Клінічно розвиваються тяжка дихальна недостатність, «німа» легеня, ацидоз, гіпоксична енцефалопатія.

Brittle astma (нестабільна астма) — відносно новий термін, що означає раптовий розвиток тяжкого нападу на фоні добре підібраної терапії. Досить важко визначити чіткі межі між даним видом астми, миттєвою атакою і анафілактичною формою астматичного статусу. До факторів ризику належить застосування аспірину та інших нестероїдних протизапальних препаратів, можливо, інгаляторів, що містять фреон.

В основі виділення нестабільної астми лежить феномен гіперреактивності. Хворі страждають від раптових загострень на фоні лікування, підібраного за формуляром. Розвитку нападу передує високий ступінь варіабельності показників зовнішнього дихання за добу (показники вранішньої та вечірньої ПОШ вид. перевищують 20 %).

Sudden onset attacks (миттєва атака) — з вираженою нестабільністю функції зовнішнього дихання (погано контролюється, ПОШ вид. широко варіює протягом доби). Імунопатологічно превалюють IgE-медійовані медикаментозні реакції, анафілактоїдні реакції на їжу, часто має місце тривала експозиція антигена. Імуногістологічно характерний надлишок еозинофілів у підслизовому шарі дихальних шляхів.

У 1985 р. А.Г. Чучалін виділив дві форми астматичного статусу: анафілактичну й метаболічну. Анафілактична форма астматичного статусу багато в чому є аналогом миттєвої атаки і визначається як алергічна реакція реагінового типу на різні екзогенні фактори. Вона розвивається в результаті застосування лікарських препаратів (антибіотики, сульфаніламіди, нестероїдні протизапальні засоби, білкові препарати, декстрани, ферменти тощо).

Slow onset attacks — тяжкий напад, що розвивається повільно. При цьому спостерігається погана відповідь на протизапальну терапію, здебільшого внаслідок нерегулярного прийому та негативної реакції на лікування.

Імуногістологічно переважає нейтрофільна інфільтрація підслизового шару дихальних шляхів за наявності оголеного епітелію бронхів.

Тут також можна провести чітку паралель між slow onset attacks і метаболічною формою астматичного статусу, що характеризується поступовим розвитком клінічної симптоматики впродовж кількох днів. До неї призводять безконтрольне застосування глюкокортикоїдів, седативних і антигістамінних препаратів, загострення бронхолегеневої інфекції.

Fatal astma (фатальна астма) — це варіант життєнебезпечної БА. Метааналіз смертності від БА показує, що вона тільки в 30–40 % випадків визначається тяжким перебігом захворювання, а в більшості випадків є поліфакторною [3, 6, 20].

Здебільшого термін фатальної астми використовується для визначення раптової смерті у хворого на БА.

На сьогодні проблема фатальної астми вивчена недостатньо. Виділяють такі риси, притаманні фатальній БА:

— катастрофічно швидкий розвиток асфіктичного синдрому;

— розвиток асфіксії незначно залежить від базисної терапії;

— інформативність критеріїв визначення тяжкості респіраторних порушень зростає в динаміці спостереження, а не при первинному огляді;

— можливий зв'язок з наявністю гена муковісцидозу;

— обов'язкова госпіталізація при неефективності інгаляцій симпатоміметиків упродовж 15–20 хвилин.

Такий підхід до лікування цих хворих збільшує випадки госпіталізації, але знижує ризик смерті.

Фактори ризику фатальної та близької до фатальної астми:

— миттєві тяжкі напади в анамнезі;

— інтубація при гострому нападі астми в минулому;

— 2 або більше госпіталізацій за останній рік;

— 3 або більше невідкладних візити за останній рік;

— погане розуміння захворювання;

— відсутність комплайєнсу в лікуванні;

— хронічне застосування β2-агоністів і стероїдів на момент нападу;

— психологічні проблеми;

— низький соціальний статус, проживання в місті;

— підлітки та особи молодого віку;

— значні харчові порушення;

— алергічна чутливість на погоду.

Chronic difficult astma (тяжка хронічна астма) характеризується значними патоморфологічними змінами бронхолегеневого апарату (гіперсекреція слизових клітин, набряк, ремодуляція м'язового каркаса бронхів), суттєвим зниженням функції зовнішнього дихання (ОФВ1 менше 60 % від належних), зниженою реакцією на бронходилататори і відповідає IV ступеню тяжкості бронхіальної астми згідно з Наказом МОЗ України № 499 від 28.10.2003 «Про затвердження інструкції щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів» [16].

Отже, перелічені синдроми досить різноманітні, але всі вони характеризують тяжке загострення бронхіальної астми. У пацієнтів відзначається зниження ефективності бронходилататорів (іноді до парадоксальної дії), а загострення призводить до загрози життю.

Стратегія лікування бронхіальної астми передбачає ступеневий підхід, базову терапію і протинападне лікування.

Класичними причинами розвитку загострень (від легкого нападу до астматичного статусу) є:

— вірусна інфекція та інфекції верхніх дихальних шляхів;

— пубертатний вік та гормональна перебудова в клімактеричний період;

— раптова відміна кортикостероїдів у гормонозалежних пацієнтів. Синдром відміни при терапії кортикостероїдами частіше спостерігається в асоціальних хворих. Легковажне ставлення пацієнтів до свого здоров'я призводить до поступового входження в астматичний стан;

— передозування β2-агоністів — найбільш часта причина в пацієнтів «із стажем». Хворий вважає інгалятор єдиним засобом, що йому допомагає, і може перевищувати кількість вдихів значно більше ніж 6–8 разів на добу. Особливо це небезпечно при використанні старих пристроїв із фреоновими носіями;

— медикаментозна алергія на фоні прийому нестероїдних протизапальних препаратів;

— реакція на призначення β-адреноблокаторів у хворих із сполученою патологією. Навіть високоселективні щодо β1-рецепторів препарати (1 : 300) можуть підсилювати адренергічний дисбаланс і призводити до переобтяження стану. Абсолютно протипоказані неселективні β-адреноблокатори (пропронолол);

— медикаментозна алергія на фоні прийому антибіотиків. Алергічну реакцію може викликати будь-який антибіотик, але найбільш часто це стосується пеніцилінового ряду;

— масивний контакт зі специфічним алергеном. Частіше виникає при сполученні астми з полінозом і характеризується швидким розвитком анафілаксії.

Слід застережити, що різні провокуючі фактори викликають розвиток нападу астми залежно від клініко-морфологічної характеристики самої астми, ступеня атопії, вікових та генетичних аспектів.

Атопія як генетично детермінована посилена відповідь Т-хелперів 2-го типу, що продукують IL-4 та IL-5, паралельно з підвищеним синтезом IgE та бронхіальною гіперреактивністю визначає розвиток бронхіальної астми здебільшого в дітей. У дорослих, навпаки, атопія може відігравати меншу роль, поступаючись непереносимості медикаментів, професійним шкідливостям, реакціям на тютюновий дим тощо. Відомо, що після 40 років спостерігається тенденція до лейко- і лімфопенії, зниження концентрації загального IgE в сироватці крові, а провідним компонентом бронхообструкції виступає набряк на фоні нейтрофільного запалення.

Окремо пропонуємо зупинитися на синдромах і станах, що найбільш часто на сучасному етапі супроводжують тяжку БА і стають причиною загострень:

— харчова алергія і значні порушення дієти;

— медикаментозна алергія і реакція на деякі групи медикаментів;

— сенсибілізація, інфекція та інвазія грибами.

У цих випадках ситуація набуває особливо тяжкого перебігу, що пов'язане з розвитком нападу БА на фоні розладу з боку інших органів і систем.

Харчова алергія та гіперчутливість

Небажана реакція на їжу називається харчовою гіперчутливістю. Термін «харчова алергія» можна використовувати, коли доведено імунологічні механізми реакції. Харчова алергія може бути IgE-залежною та не IgE-залежною. Усі інші реакції зараховуються до неалергічної гіперчутливості до продуктів харчування.

1902 року Richet та його дослідницька група вперше описали анафілактичну реакцію при харчовій алергії. Упродовж XX століття завдяки загальним успіхам імунології та алергології стало відомо, що основним механізмом у розвитку харчової алергії є IgE-залежна реакція, проте можлива участь інших імунопатологічних реакцій [9].

Епідеміологічно рівень харчової алергії теж досить важко оцінити у зв'язку з великою кількістю потенційних алергенів, наявністю прихованої алергії, а також різноманітними симптомами самого захворювання. Загалом харчова алергія зустрічається в 10 % дітей і 2 % дорослих. Найчастіше (30–40 %) вона проявляється атопічним дерматитом, у 8 % випадків — астмою, у 6 % — анафілаксією.

Провідна роль у механізмах виникнення харчової алергії належить порушенню морфофункціонального стану шлунко-во-кишкового тракту. Тонкий кишечник являє собою поверхню, що контактує з чужорідними речовинами в 10 разів більше, ніж дихальний епітелій, та в 300 разів більше, ніж шкіра. Ушкодження бар'єру травного тракту внаслідок запальних, інфекційних та паразитарних захворювань сприяє харчовій сенсибілізації.

Механізм харчової алергії тісно пов'язаний з гідролізом і всмоктуванням їжі, патологією мембранного травлення, структурним порушенням мікроворсинок щіткової кайми, дефіцитом ферментів типу пептидаз, що обумовлює всмоктування молекул білка зі збереженими антигенними властивостями. Загальними механізмами розвитку харчової алергії є:

— обтяжена полігенна спадковість;

— наявність IgE-залежного механізму;

— сполучення різних імунопатологічних реакцій;

— порушення місцевого імунітету, особливо здатності IgA утворювати імунні комплекси;

— зниження активності фагоцитозу;

— порушення морфофункціонального стану шлунково-кишкового тракту;

— дефіцит пептидаз;

— дефект М-клітин;

— проходження через печінковий бар'єр;

— зниження функціональної активності підшлункової залози;

— порушення мікробіоценозу кишечника.

Печінка є одним із основних ефекторних органів фагоцитарної мононуклеарної системи. Вона бере участь у захопленні та елімінації антигенів кишкового походження. Харчова алергія може виникнути в тому випадку, коли великі білкові молекули або їх уламки проходять крізь печінковий фільтр, зберігаючи свої антигенні властивості.

Масивному надходженню антигенів із кишечника в кров сприяє зменшення функціональної активності підшлункової залози, зниження кислотності шлункового соку, заселення кишечника патогенними мікроорганізмами. Розвиток алергічних реакцій при дисбактеріозі пов'язують з підсиленим розмноженням гістаміногенної флори, яка шляхом декарбоксилювання харчового гістидину збільшує кількість гістаміну в організмі. Має значення також зменшення продукції гістамінази ушкодженою оболонкою кишки. Крім того, підвищена проникність тонкої кишки дозволяє всмоктуватись великій кількості гістаміну в кровообіг.

Перехресна алергенність між харчовими та інгаляційними алергенами стає суттєвою, починаючи з 2–3-річного віку. Напади бронхіальної астми можуть викликати запах часника, риби, а також кухонний чад (випаровування) під час приготування їжі. Існує перехресна антигенність між яблуками, лісним горіхом, томатами, персиками, абрикосами та пилковим алергеном берези; між селерою, морквою, перцем; динею, бананами та амброзією, томатами, горохом та полютантами трав [7].

Отже, провокування астматичних нападів може протікати безпосередньо через кишечник або інгаляційним шляхом.

Важливим провокуючим фактором тяжких нападів БА все більше стають харчові добавки (сульфіти), деякі з них наведені в табл. 2.

Медикаментозна алергія та гіперчутливість

Побічні ефекти препаратів, що зараховуються до медикаментозної алергії та провокують напад БА, не завжди мають імунологічні механізми розвитку реакцій, тому Європейська асоціація алергології та клінічної імунології рекомендує називати їх медикаментозною гіперчутливістю [9, 10].

Істинні алергічні реакції на медикаменти мають такі особливості:

— не нагадують фармакологічну дію препарату;

— не мають дозозалежного ефекту й можуть бути викликані незначною кількістю препарату;

— після першого контакту з медикаментом потрібен період сенсибілізації не менш як 5–7 днів;

— можлива так звана прихована сенсибілізація, коли реакція виникає після першого призначення медикаменту, контакт з яким в анамнезі встановити важко, проте він відбувся (із молоком матері, харчовими продуктами, у вологих приміщеннях тощо);

— вони проявляються у вигляді класичних симптомів алергічних захворювань, що повторюються при наступних введеннях ліків;

— частіше виникають у пацієнтів-атопіків;

— можуть виникати при введенні різних медикаментів, що мають спільні перехресні антигени.

У табл. 3 наведена порівняльна характеристика механізмів IgE-опосередко-ваних та не IgE-опосередкованих реакцій на медикаменти.

Медикаментозне ураження органів дихання здебільшого проявляється ринітом, астматичним нападом, легеневим інфільтратом з еозинофілією. Ураження шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи найчастіше характеризуються такими симптомами, як блювота, кольки в животі, диспепсія або запор, алергічний ентероколіт. Одночасно можливі запаморочення, головний біль, слабкість, висипи на шкірі, закладеність носу та інші респіраторні симптоми. Особливо часто при медикаментозній алергії уражається печінка, бо вона відіграє важливу роль у біотрансформації препаратів. На відміну від токсичного гепатиту алергічний процес у печінці поєднується з клінічними симптомами в інших органах і має сприятливий перебіг. Нормалізація лабораторних показників алергічного гепатиту спостерігається відразу після відміни препарату. У табл. 4 наведені основні механізми й клінічні прояви алергічних реакцій на медикаменти, що найбільш часто провокують їх.

Глюкокортикостероїди (ГКС) — класичні протизапальні й протиалергічні медикаменти. На сьогодні механізми протизапального ефекту ГКС вивчені досить глибоко. Дія гормонів реалізується за рахунок підсилення транскрипції протизапальних генів (синтез протизапальних білків, підсилення експресії β2-адренорецепторів) та пригнічення транскрипції прозапальних (пригнічення продукції прозапальних цитокінів, запальних ферментів, оксиду азоту, молекул адгезії).

Однак, крім величезного позитивного ефекту глюкокортикостероїдів, існують небажані парадоксальні реакції на ГКС, що наведені в табл. 5.

Грибкова інфекція та інвазія

Взаємовідносини людини з умовно-патогенними мікроорганізмами (грибами) можуть мати вигляд сенсибілізації, грибкового інфікування або грибкової інвазії. Найбільш часто діагностується кандидоз і аспергільоз. Характерно, що гриби поселяються в тканинах із порушеним біоценозом унаслідок ураження попереднім патологічним процесом. Отже, сприятливі умови для вегетування виникають при порушенні основних механізмів захисту: цілісності шкіри й слизових оболонок, нормального фагоцитозу й адекватних імунологічних реакцій, а також при появі неадекватної конкурентної взаємодії грибів із бактеріями нормальної мікрофлори господаря.

Клінічний досвід, особливо останніх років, дозволяє виділити основні фактори, що сприяють руйнуванню бар'єрів:

— неадекватна (надлишкова) антибіотикотерапія;

— пошкодження епітелію (механічне, токсичне, запальне);

— уповільнення регенерації;

— авітаміноз, недостатність мікроелементів;

— зниження імунореактивності під впливом цитостатиків, стероїдних гормонів.

Грибкова сенсибілізація, що призводить до БА або значно обтяжує її перебіг, діагностується такими методами:

— мікроскопічне дослідження нативного матеріалу;

— культуральне дослідження матеріалу з визначенням кількості обсіменіння досліджуваного матеріалу з подальшою ідентифікацією роду і виду;

— серологічні реакції, спрямовані на виявлення протигрибкових антитіл і грибкових антигенів;

— алергологічні шкірні проби;

— гістологічні дослідження.

Вирішальним у встановленні діагнозу може бути підвищення рівня специфічного IgE і IgG4, а також загального IgE.

Haibara et al. (1992) підтверджують, що специфічні серологічні тести визначають не тільки вид, але й ступінь сенсибілізації з вірогідністю до 90–100 %. Шкірні реакції на грибкові алергени (виконані за правилами) досить ризиковані в плані розвитку тяжкого нападу астми. Запущені, вчасно не діагностовані випадки БА, викликані або ускладнені грибковою інфекцією, особливо при тривалому лікуванні кортикостероїдними препаратами, мають високий ризик переростання в глибокий мікоз [12].

Клінічні й лабораторні ознаки, характерні для інвазивного аспергільозу:

— стійка гарячка або повернення її на фоні терапії антибіотиками широкого спектра дії в пацієнтів з імунною недостатністю;

— поява нових або прогресування старих інфільтратів у легеневій тканині на фоні антибактеріальної терапії;

— клінічні ознаки пневмонії: непродуктивний кашель, мокрота з прожилками крові, навіть легенева кровотеча, болі в грудній клітці під час дихання, при аускультації — хрипи, шум тертя плеври;

— ознаки синуситу з деструкцією кісткової тканини, підтверджені при рентгенологічному або комп'ютерному дослідженнях, можлива носова кровотеча. Іноді турбують періорбітальні болі й набряки;

— на шкірі макулопапульозні висипи з некрозом;

— виявлення міцелію грибів при цитологічному й гістологічному дослідженнях;

— виділення культури аспергіл при посівах із порожнини носа, мокрота, бронхоальвеолярної рідини, крові й інших біологічних рідин і тканин;

— при рентгенографії легень характерним є виявлення субплеврально розташованих вогнищевих тіней округлої форми. При прогресуванні характерна поява порожнин і симптому серпа. Прояви можуть бути у вигляді трикутної тіні, основою сполученої з плеврою;

— при комп'ютерній томографії легень виявляється наявність вогнищ округлої форми, оточених ореолом меншої щільності;

— позитивні серологічні реакції (виявлення антигена аспергілу).

Клінічні й лабораторні ознаки, характерні для інвазивного кандидозу:

— стійка гарячка або її повернення на фоні терапії антибіотиками широкого спектра дії;

— виділення грибів роду Candida у двох посівах і більше, узятих зі слизових, що не межують між собою;

— наявність вогнищ деструкції в органах (печінка, селезінка тощо) розмірами до 2 см, що виявляються при ультразвуковому або комп'ютерному дослідженнях;

— невеликі клінічні ознаки при пневмонії: сухий кашель, при аускультації відсутність хрипів. У ранньому дитинстві, навпаки, велика кількість вологих хрипів, кашель із мокротою;

— при комп'ютерній томографії легенів — множинні дрібні, міліарні вогнища, розташовані по периферії («заметіль»);

— ознаки кандидозного ендофтальміту (виявлення на очному дні вогнищ жовтуватого або білого кольору);

— виділення грибів роду Candida у посівах крові та інших біологічних рідин;

— виявлення псевдоміцелію в біоптатах;

— наявність відсівів на шкірі, характерних для дисемінованого кандидозу, — окремі утворення папульозного характеру розмірами 0,3–0,6 см, рожево-червонуватого кольору;

— позитивні серологічні тести (виявлення антигену Candida).

Клініко-епідеміологічні особливості тяжкої астми в останнє десятиліття

Бронхіальна астма з тяжким перебігом складає біля 5 % від усіх випадків захворювань на астму, має притаманні їй клініко-функціональні особливості, що є визначальними для інвалідизації та летальності. Питання прогресування й контролю симптомів тяжкої астми вивчалися в багатоцентровому дослідженні ENFUMOSA (European Network For Undestanding Mechanisms Of Severe Asthma) за ініціативи Європейської респіраторної спілки [22, 46].

Отримані результати надали можливість на цьому етапі визначити основні положення перебігу тяжкої астми:

— незважаючи на стандартну терапію, що проводиться згідно з консенсусом (високі дози інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) та оральні стероїди), відсутній достатній контроль;

— тяжкі клінічні симптоми; при цьому спостерігаються щорічні багаторазові тяжкі загострення;

— різко знижена функція легень, що можна об'єктивно оцінити за допомогою функції зовнішнього дихання: з'являється фіксована бронхообструкція (зменшення швидкісних показників у динаміці, відсутня повна зворотність), добова варіабельність пікової об'ємної швидкості видиху більше 30 %, відмічається різке зниження об'єму форсованого видиху за першу секунду та ПОШ вид.;

— денні та нічні симптоми стають постійними;

— збільшується частота використання β2-агоністів короткої дії;

— зростає частота викликів швидкої допомоги;

— погіршується якість життя, обмежуються діяльність, коло інтересів, знижується рівень самооцінки хворого.

Цікавими є клініко-патогенетичні паралелі дослідження ENFUMOSA:

— розвиток тяжкої астми частіше пов'язаний із гіперактивністю бронхів та палінням, ніж з атопією;

— доведений зв'язок зі статтю (частіше у жінок), зі збільшенням маси тіла;

— рівень сироваткового імуноглобуліну Е (IgE) при погано контрольованій астмі відносно нижче, ніж при контрольованій.

Тактика ведення пацієнтів з невідкладними станами

Основною метою лікування БА є досягнення та забезпечення контролю захворювання, що передбачає:

— мінімальну вираженість (в ідеалі відсутність) хронічних симптомів, у тому числі нічних;

— мінімальну кількість загострень;

— відсутність потреби в невідкладній медичній допомозі;

— мінімальне використання β2-агоністів за потребою;

— відсутність обмеження активності, в тому числі фізичної;

— добові коливання ПОШ вид. менше ніж 20 %;

— мінімальні прояви або відсутність побічних ефектів лікарських засобів.

Для базової терапії тяжкої БА розроблений, запропонований і постійно вдосконалюється четвертий ступінь фармакотерапії, що включає щоденну протизапальну терапію та бронхолітики:

— інгаляційні кортикостероїди у високих дозах (1000 мкг/добу);

— пероральні кортикостероїди щоденно або за альтернуючою схемою;

— інгаляційні β2-агоністи короткої дії за потребою, але не частіше 3–4 разів на добу;

— β2-агоністи тривалої дії та теофілін тривалої дії, особливо для контролю нічних симптомів;

— інгаляційні холінолітики;

— комбіновані препарати.

Розвиток гострого нападу БА потребує встановлення певних критеріїв тяжкості та чіткого алгоритму дій. Саме питанню контролю симптомів астми приділено велику увагу в підсумковому документі GINA за 2006 рік [33].

Тяжким астматичний напад вважається в разі появи:

— задишки в спокої, ортопное;

— голосних хрипів у грудях;

— пульсу 120/хв;

— парадоксального пульсу 20–40 мм рт.ст. (під час нападу систолічний АТ на вдиху знижається більше ніж на 10 мм рт.ст. за рахунок підвищеного тиску в правому шлуночку, вибуханню міжшлуночкової перегородки в лівий шлуночок, одночасного негативного внутрішньогрудного тиску й падіння тиску в легеневих венах);

— ПОШ вид. < 60 %;

— занепокоєння;

— скорочення додаткових дихальних м'язів.

Зважаючи на реальне забезпечення спірографічними приладами та індивідуальними пікфлоуметрами, на амбулаторному етапі не завжди можна виміряти функцію зовнішнього дихання. Основними показниками для лікаря первинної ланки у визначенні тактики поведінки буде негативна динаміка клінічних симптомів та втрата контролю над астмою: наростання задишки, подовженого видиху, високотональних хрипів, участь додаткової мускулатури в акті дихання тощо.

Для загрози дихальної недостатності визначальними є такі клінічні ознаки:

— виражена задишка;

— симптом «німої» легені;

— брадикардія;

— відсутній парадоксальний пульс;

— ПОШ вид. неможливо визначити;

— загальмованість;

— парадоксальні торакоабдомінальні рухи.

За наявності газового аналізатора крові можна визначити ступінь тяжкості нападу за змінами кислотно-основного стану й газів крові, що подані в табл. 6.

Тактика поведінки лікаря

1. В амбулаторних умовах при кожному зверненні пацієнта до нападу астми слід ставитися як до тяжкого, доки не буде доведено зворотне.

2. Необхідно оцінити тяжкість нападу і відповідь на лікувальні заходи, самостійно проведені пацієнтом, поставити під сумнів правильність і адекватність лікування БА.

3. Виявити можливу наявність ускладнення (ателектаз, спонтанний пневмоторакс) або наявність супутніх захворювань (інфекції, пневмонія).

4. Оцінити наявність медикаментозної, харчової, інсектної алергії (при виявленні відповідних ознак проводяться додаткові заходи).

5. Виявити можливу іншу причину обструкції дихальних шляхів: епіглотит, дисфункцію голосових зв'язок, гострий бронхіт, загострення ХОЗЛ, сторонні предмети, кардіогенний набряк легень, пневмонію, легеневу емболію тощо [1, 35, 36, 38].

Алгоритм дії лікаря (у дещо спрощеному варіанті) подано в табл. 7.

Оксигенотерапія. Особливо важливим є достатнє введення кисню масочним способом або за допомогою носового катетера. Неінвазивним методом виміру насичення крові киснем є пульсоксиметрія, але бажано визначати гази й буферні системи крові за допомогою спеціального газоаналізатора. Рівень насичення киснем (pO 2 ) — один з найбільш значущих критеріїв тяжкості нападу. Ефект оксигенотерапії досягається, якщо вдається підтримати рівень насичення в межах 93–95 %. Велику перспективу має застосування підігрітих киснево-гелієвих сумішей. Аерозоль із гелієм суттєво знижує рівень турбулентності повітряного потоку й покращує газообмінну функцію легень.

Інгаляційні β2-агоністи. Механізм дії та застосування цієї групи препаратів дуже добре висвітлено в літературі й не викликає сумнівів. На початку нападу першочерговим є прийом β2-агоністів короткої дії через однакові проміжки часу (сальбутамол, рівень доказовості А). β2-агоністи тривалої дії (форметерол) також ефективні, не мають побічної дії, дають більше впевненості на тривалий час і можуть застосовуватись у комбінації з інгаляційними глюкокортикостероїдами (будесонідом) [39]. Найбільш виражена бронходилатація досягається призначенням левабутеролу порівняно з рацемічною формою альбутеролу як у дітей, так і в дорослих, що попередньо не лікувалися глюкокортикостероїдами [31]. Застосування небулайзерів та інших сучасних засобів доставки дозволяють перервати напад БА, залишити пацієнта на амбулаторному етапі або ж скоротити час перебування в стаціонарі. Технічні досягнення в інгаляційній терапії на сьогодні (безфреонові інгалятори, пристрої, що активуються диханням, небулайзери) дозволяють майже повністю забезпечити введення β2-агоністів інгаляційним шляхом навіть під час тяжкого нападу астми [31, 37, 44].

Глюкокортикостероїди мають потужну протизапальну дію й давно застосовуються в терапії БА як для лікування загострень, так і в базисній терапії.

Механізм дії кортикостероїдів досить багатогранний. Головною ланкою дії на клітину є вплив на функціональну активність генетичного апарату. Гормон пасивно проникає в клітину і зв'язується з глюкокортикоїдним рецептором, що знаходиться в цитоплазмі. Активований гормонорецепторний комплекс переміщується в ядро клітини і зв'язується в ньому зі спеціальною ділянкою ДНК. «Переміщуючись» по ДНК, комплекс «гормон — рецептор» індукує одні гени й репресує інші. Гормонорецепторний комплекс здатний впливати на 10–100 генів. Визначальним у механізмі протизапальної дії глюкокортикостероїдів є їхня спроможність індукувати синтез одних (ліпомодулін) і пригнічувати синтез інших (колаген) білків у клітинах [24, 29].

Один із важливих механізмів дії глюкокортикоїдів — це блокування синтезу й активності цитокінів, що стимулюють диференціацію й дозрівання кістковомозкових попередників еозинофілів і тучних клітин, переміщення лейкоцитів у вогнище запалення. Численні ефекти ГКС пояснюють стабілізацію лізосомальних мембран. ГКС зменшують проникність судин і викликають вазоконстрикцію у вогнищі запалення. Завдяки зниженню проникності капілярного ендотелію поліпшується мікроциркуляція, зменшується ексудація лейкоцитів і опасистих клітин, вивільнення біологічно активних речовин. Під впливом глюкокортикоїдів збільшується число β-адренергічних рецепторів і підвищується синтез цАМФ. ГКС усувають тахіфілаксію до β2-агоністів [32].

Ефективність коротких курсів системних ГКС (парентерально або перорально) у періоді загострення продемонстрована дуже давно (Harrison et al., 1986, Коган, 1967). Вона полягає в ліквідації загострень, відновленні або значному поліпшенні прохідності бронхів, зниженні повторних загострень, зменшенні смертності. З позицій останнього підсумкового документу найбільш доцільним стає прийом системних (парентеральних) кортикостероїдів (рівень доказовості А) у випадках, коли:

— попереднє призначення інгаляційних β2-агоністів не призвело до покращення стану;

— загострення розвивається навіть на фоні попереднього прийому оральних глюкокортикостероїдів;

— попередні загострення потребували прийому оральних глюкокортикостероїдів [24, 26, 33].

Запропонований стандарт прийому ГКС полягає у наступному:

— у стаціонарі добова доза системних (пероральних або парентеральних) глюкокортикостероїдів для дорослих еквівалентна прийому 60–80 мг метілпреднізолону або 300–400 мг гідрокортизону впродовж 7 днів. Прийом дуже великих доз ІГКС до 2000–2500 мг на добу з поступовим зниженням після ліквідації загострення;

— в амбулаторних умовах добова доза системних (пероральних або парентеральних) глюкокортикостероїдів для дорослих еквівалентна прийому 40 мг метилпреднізолону або 200 мг гідрокортизону впродовж 7 днів. Для дітей 1 мг/кг оральних глюкокортикостероїдів упродовж 3–5 днів. Прийом дуже великих доз ІГКС до 2000–2500 мг на добу з поступовим зниженням після ліквідації загострення.

Застосування інгаляційних кортикостероїдів у комбінованій терапії під час загострень значно підвищує ефективність протинападного лікування порівняно з монотерапією β2-агоністами (рівень доказовості В), а дія великих доз ІГКС (2,4 мг будесоніду на добу) еквівалентна прийому 40 мг орального преднізолону.

Холінолітики використовуються для ліквідації холінергічних компонентів бронхоспазму, пов'язаних із дією ацетилхоліну. На сьогодні виділено 5 різноманітних рецепторних білків до ацетилхоліну, три з яких знайдені в дихальних шляхах. Існує кілька механізмів, що можуть викликати підвищення холінергічного тонусу при БА. Це обумовлено: підвищеною стимуляцією аферентних рецепторів медіаторами запалення (гістамін, простагландини, брадикінін). Дія вільного ацетилхоліну в умовах бронхіальної гіперчутливості є надмірною. Варто враховувати, що порушення холінергічної іннервації може бути пов'язане з ваготонічним типом нервової діяльності.

Іпратропіум бромід є конкурентним антагоністом ацетилхоліну з високим ступенем активності. Він зв'язується з М3 і М2-мускариновими рецепторами і пригнічує вагусопосередковану констрикцію. Біодоступність препарату при інгаляційному шляху введення складає не більше 10 % від уведеної дози, у зв'язку з чим він не має системних побічних ефектів і може застосовуватися в пацієнтів із серцевими й циркуляторними порушеннями. Ефект настає через 10–30 хв після інгаляції, досягає максимуму через 90 хвилин (30–80), тривалість дії — 8–9 годин.

Відомо, що вплив холінергічної іннервації більш виражений у великих і середніх бронхах, а до периферії щільність мускаринових рецепторів зменшується. Тригерним фактором загострення БА часто виступає респіраторна інфекція, а відомо, що вірус активує М2-рецептори. Сенсорні рецептори збуджуються під впливом пилу, сигаретного диму, механічної стимуляції, хімічних медіаторів, метеорологічних факторів. При загостренні внаслідок дії тригерних факторів холітики стають препаратами вибору.

У комбінації із симпатоміметиками дія холінолітиків підсилюється за рахунок впливу на різні механізми бронхоспазму. Застосування комбінації препаратів є більш ефективним (доказовий рівень В), ніж кожного окремо, і значно знижує кількість госпіталізацій, пов'язаних із загостреннями (рівень доказовості А).

Теофілін. Традиційно в нашій країні для лікування БА більше 50 років широко застосовуються теофіліни, однак вони не належать до препаратів першої лінії з позицій міжнародного консенсусу. Головними механізмами дії теофіліну вважають блокаду фосфодіестерази цАМФ, конкурентну з дією аденозину на пуринові рецептори, зміну рівня внутрішньоклітинного кальцію, вплив на вивільнення катехоламінів і медіаторів запалення. Вважають, що теофілін може впливати на утримання цАМФ у клітині через пуринові рецептори. Інтерес до теофіліну зберігається завдяки наявності в ньому бронходилатуючого, протизапального та імуномодулюючого ефектів. Ліквідацію бронхоспазму пов'язують із дією теофіліну на фосфодіестеразу ІІІ типу, а протизапальний ефект — із пригніченням І типу ферменту, зниженням медіаторів, цитокінів, продуктів окислення з еозинофілів, нейтрофілів, макрофагів, моноцитів, інгібіцією простагландину Е. Імуномодулююча дія теофіліну пояснюється пригніченням виділення лімфокінів із Тh1 (IL-2, альфа-інтерферону, TNF) і Th2 (IL-4, IL-5, IL-6). Дози, необхідні для досягнення імуномодулюючого та протизапального ефектів, удвічі менші, ніж для ліквідації бронхоспазму.

З позицій досліджень [27, 33] теофіліни відіграють мінімальну роль у подоланні гострого нападу астми, сильно поступаються щодо ефективності ІГКС та β2-агоністам і мають значні побічні дії, що неодноразово обговорювалися в літературі. Однак у дослідженні [43] у дітей з астмою, близькою до фатальної, застосування теофіліну в комплексній терапії з інгаляційними та внутрішньовенними β2-агоністами, інгаляційним іпратропіум бромідом та внутрішньовенними ГКС було досить успішним. Дуже важливим у призначенні теофілінів було й залишається обережне дозування препарату.

Антилейкотрієнові препарати. Роль цієї групи препаратів у лікуванні нападу астми на сьогодні залишається невивченою, але перспективною. Антилейкотрієнові препарати — це продукти, здатні блокувати фермент 5-ліпооксигенази (тобто перешкоджати синтезу лейкотрієнів) і селективно блокувати лейкотрієнові рецептори. Антагоністи рецепторів лейкотрієнів блокують дію цистенілових лейкотрієнів (LTC4, LTD4, LTE4) на мішені клітини. Перший антагоніст лейкотрієнових рецепторів — FPL 55712 — був отриманий у 1973 році. Подальші дослідження дозволили розробити сучасні селективні сильнодіючі антагоністи рецепторів LTD4 — зафірлукаст і монтелукаст [25, 41]. Антагоністи лейкотрієнів розглядаються як найбільш перспективні профілактичні засоби у зв'язку з вираженими протизапальною та бронходилатуючою діями, а також здатністю призупинити прогресуючу гіпертрофію гладеньких м'язів бронхів. Їм належить важливе місце в терапії таких клінічних варіантів астми, як астма фізичного навантаження, аспіринова астма, а також нападів бронхоспазму внаслідок холодного повітря. На жаль, в Україні на сьогодні антилейкотрієнові препарати не зареєстровані.

Седативні препарати протипоказані під час розвитку нападу, особливо тяжкого. Вони пригнічують активність дихального центру й кашльового рефлексу, тим самим маскують прогресування астматичного нападу. У першу чергу це стосується синдрому гіперкапнії, що в дітей розвивається частіше, ніж у дорослих. При гіперкапнії седативна терапія абсолютно протипоказана.

Використання сірчанокислої магнезії викликає великі сумніви, тому що вона підсилює дегідратацію і не ліквідує бронхоспазм. Однак у пацієнтів (дорослі та діти) з тяжким розвитком нападу БА зі зниженням ПОШ вид. до 25–30 % внутрішньовенне введення може бути доречним для запобігання набряку мозку [4, 7, 38].

Призначення відхаркуючих засобів , особливо муколітиків, може бути дуже корисним у терапії загострень БА. Проте в міжнародних рекомендаціях з діагностики й лікування БА відзначено, що «інгаляція муколітиків не полегшує перебігу нападу, але при тяжких загостреннях може підсилити кашель й обструкцію дихальних шляхів». Справді, таку можливість можна припустити при застосуванні інгаляції муколітиків на висоті нападу. Проте з огляду на підвищену в'язкість мокроти та її важке відходження в післянападному періоді в переважній більшості випадків муколітики стають необхідними. Превалюючим є пероральне призначення препаратів. Тривалість післянападного бронхотичного синдрому визначає тривалість курсового лікування та збільшується за наявності гнійної та слизово-гнійної мокроти від 2 до 4 тижнів. При вираженій бронхореї муколітики не призначаються на відміну від ситуацій, коли відхаркуючі засоби сприяють продуктивному кашлю.

Пацієнти, які виписуються з відділень невідкладної терапії, повинні:

— приймати пероральні кортикостероїди (40 мг) або великі дози ІГКС (2000 мг) в комбінації з бронходилататорами (дорослі — 7 днів, діти — 3–5 днів);

— індивідуально підібрати бронходилататор залежно від симптомів і стану до загострення;

— продовжити або почати застосовувати інгаляційні кортикостероїди;

— користуватися пікфлоуметром, мати активний план, щоденник для контролю;

— оцінити фактори, що призвели до загострення, і намітити стратегію подальшої поведінки, щоб не допустити втрати контролю за симптомами [33].

Підготувала Т.С. ЛАСИЦЯ (за матеріалами ІХ Міжнародного конгресу лікарів внутрішньої медицини 2006), Київ, Державний заклад «Поліклініка № 24» ДУС


Bibliography

1. Амбулаторное лечение острых приступов астмы у детей. Provisional Committee on Quality Improvement // Pediatrics. — 1998. — Vol. 1, № 1. — Р. 56-62.

2. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. — М.: Медицина, 1999. — 276 с.

3. Балаболкин И.И., Намазова Л.С. Оказание скорой медицинской помощи при острых аллергических заболеваниях // РМЖ. — 2001. — Т. 9, № 20. — С. 1-9.

4. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. — М.: Универсум паблишинг, 1996. — 176 с.

5. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия // Пульмонология, приложение. — 1996. — 165 с.

6. Бронхиальная астма / Под ред. Н. Гершвина. — М.: Медицина, 1984. — 435 с.

7. Бронхиальная астма. В 2 т. / Под ред. А.Г. Чучалина:— М.: Агар, 1997. — Т. І. — 400 с., Т. ІІ — 432 с.

8. Горовенко Н.Г. Генетика бронхіальної астми // Нова медицина. — 2003. — № 1 (6). — С. 22-23.

9. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — К.: Полиграф плюс, 2006. — 481 с.

10. Клиническая аллергология / Под ред. Р.М. Хаитова. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — 623 с.

11. Ласица О.И. Особенности лечения бронхиальной астмы у детей // Укр. пульм. журнал. — 2003. — № 2. — С. 39-42.

12. Ласиця Т.С., Євсєєва Т.А. Особливості перебігу бронхіальної астми на фоні мікотичної гіперчутливості // Укр. пульмонол. журн. — 1999. — № 3. — С. 45-47.

13. Ласица О.И. Аллергический ринит  // Астма та алергія. — 2002. — № 3–4. — С. 58-70.

14. Ласица О.И., Ласица Т.С. Бронхиальная астма в практике семейного врача. — К.: Атлант UMS, 2001. — 263 с.

15. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». — М., 1997. — 93 с.

16. Наказ МОЗ України № 499 від 28.10.2003 «Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз та неспецифічні захворювання легенів» // Астма та алергія. — 2004. — № 1–2. — С. 19-23.

17. Фещенко Ю.И. Бронхиальная астма — одна из главных проблем современной медицины // Укр. пульмонол. журн. — 2000. — № 2. — С. 13-15.

18. Фещенко Ю.И. Основные принципы современного лечения бронхиальной астмы // Укр. пульмонол. журн. — 2000. — № 2. — С. 22-24.

19. Чернушенко Е.Ф. Иммунология бронхиальной астмы // Укр. пульмонол. журн. — 2000. — № 2. — С. 19-21.

20. Чучалин А.Г. Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания // РМЖ. — 2002. — Т. 10, № 23. — С. 1-15.

21. Яшина Л.А. Клинико-функциональная диагностика бронхиальной астмы // Укр. пульмонол. журн. — 2000. — № 2. — С. 16-19.

22. Abraham B., Anto J.M., Barreiro E. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma // Eur. Respir. J. — 2003. — Vol. 22. — P. 470-477.

23. Barnes P.J., Chung K.E., Page C.P. Inflammatory Mediators of Asthma: An Update // Pharm. Rev. — 1998. — Vol. 50, № 4. — Р. 515-596.

24. Barnes P.J. How do cоrticosteroids work in asthma // Ann. Intern. Med. — 2003. — 139. — Р. 359-370.

25. Barnes N.C., Miller C.J. Effect of leicotriene receptor antagonist therapy on risk of asthma exacerbation in patients with mild to moderate asthma: an intagrated analysis of zafirlukast trials // Thorax. — 2000. — 55 (6). — Р. 478-83.

26. Boonsawat W., Chroenratanakul S. et al. Formaterol (OXIS) turbuhaler as a rescue therapy compared with salbutamol pMDI plus spacer in patients with acute severe asthma // Resp. Med. — 2003. — 97 (9). — 1067-74.

27. British Guidelines on Asthma management // Thorax. — 1997. — 52 (suppl.). —Р. 52-521.

28. Claudia L., Thomas E., Michel A. Increazed Neutrophil Numbers and IL-8 Levels in Airway Secretions in Acute Severe Asthma // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 161, № 4. — P. 501-502.

29. European Allergy White Paper / The UCB Institute of Allergy // Ed. by U. Wahn et al. — Brussels, 1998. — 50 p.

30. European Allergy White Paper / The UCB Institute of Allergy / Ed. by S. Meredith. — Brussels, 1999. — 57 p.

31. Gawchik S.M., Saccar C.L. The safety of efficacy of nebulized levabuterol with rasemic albuterol and placebo in the treatment of asthma in pediatric patients // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. — 103(4). — Р. 615-21.

32. Global initiative for asthma. Global strategy for asftma management and prevention (revised 2002). МШ publication No. 02-3659 / National institutes of Health, Bethesda, MD. — 2002.

33. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention (revised 2006) / National institutes of Health. — 2006.

34. Juniper E.F., Svensson K., Measurement properties and interpretation of three shortened version of the asthma control questionnaire // Resp. Med. — 2005. — 99 (5). — 553-8.

35. Lipworth B.J. Treatment of acute asthma // Lancet. — 1997. — Vol. 350. — Р. 18-22.

36. Nickel K., Lan S., Niggemann B. et al. Messages from the German Multicentre Allergy Study // Pediatr. Allergy Immunol. — 2002. — 13 (Suppl. 15). — Р. 7-10.

37. Morice A.H. Nebulized therapy // Eur. Respir. Rev. — 1997. — 7. — 44. — Р. 167-197.

38. Pauwels R., Snashall P.D. A practical approach to asthma. — Dorking: Adlard & Son Ltd, 1986. — 167 p.

39. Rodrigo G.J., Rodrigo C. Continuous vs intermittent beta-agonists in the treatment of acute adult asthma: a systematic review with meta-analysis // Chest. — 2002. — 122 (1). — Р. 160-5.

40. Specific treatment of allergic asthma and bronchial hyperresponsiveness / Abstracts / EAACI. — Brussels, Belgium, 1999. — 16 p.

41 Stanciu L.A., Djucanovic R. The role of ICAM-1 on T-cells in the pathogenesis of asthma // Europ. Respir. J. — 1998. — 11. — Р. 949-5.

42. Sterk P.J. Bronchial hyperresponsiveness: definition and terminology // Pеdiatrie allergy and immunology. — 1996. — Vol. 7–9. — Р. 7-10.

43. Тhe year in allergy 2003 / Ed. by S.T. Holgate, S.Y. Arshad. — Oxford. —319 p.

44. Travers A., Jones A.P. Intravenous beta2-agonists for acute asthma in the emergency department // Cochrane Database Syst. Rev. — 2001 — 2.

45. Warner J.O. and the ETAC™ Study Group. A double blind randomized placebo-controlled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18 months' treatment and 18 months' post treatment follow-up // J. Allergy Clin. Immunol. — 2001 (submitte).

46. Wensel S. Severe asthma in adults // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2005. — Vol. 177. — P. 149-160.

Similar articles

Authors: Гнатейко О.З., Садова О.М., Інститут спадкової патології АМН України, м. Львів; Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького
"Child`s Health" 5(20) 2009
Date: 2010.07.12
Categories: Pediatrics/Neonatology
Authors: Л.О. Безруков, О.К. Колоскова, Кафедра педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Буковинського державного медичного університету, м. Чернівці
"Child`s Health" 1(10) 2008
Date: 2008.08.21
Categories: Allergology, Pediatrics/Neonatology, Pulmonology
Sections: Specialist manual
Authors: Іванова Л.А. Буковинський державний медичний університет, кафедра педіатрії та дитячих інфекційних хвороб, м. Чернівці
"Child`s Health" 4 (31) 2011
Date: 2011.12.01
Categories: Pediatrics/Neonatology

Back to issue