Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 17(257) 2008

Back to issue

Терапия хронической сердечной недостаточности: место лизиноприла

Authors: А.Г. Абросимов, В.К. Прозорова, В.В. Архипов, ММА им. И.М. Сеченова

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) были первыми препаратами, воздействующими не только на симптомы, но и на патогенетические механизмы у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1]. Препятствуя образованию ангиотензина II, эти препараты не только уменьшают общее периферическое сосудистое сопротивление, но и устраняют ряд других важных эффектов ангиотензина II: уменьшают задержку натрия и воды и препятствуют пролиферации и гипертрофии кардиомиоцитов. Увеличение концентрации брадикинина на фоне приема ИАПФ также играет положительную роль в снижении постнагрузки и увеличении диуреза, но одновременно отвечает за развитие одного из неприятных нежелательных эффектов — сухого кашля [2]. Фармакологическое действие ИАПФ у больных ХСН складывается из:

1) быстро реализуемых эффектов, таких как уменьшение пре- и постнагрузки, коронарная вазодилатация, увеличение диуреза;

2) кумулятивных эффектов, развитие которых требует длительного и постоянного приема препарата. К числу таких эффектов можно отнести уменьшение гипертрофии миоцитов сосудистой стенки и миокарда, снижение массы миокарда и восстановление его архитектоники.

Ряд больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) могут извлечь дополнительную пользу от приема ИАПФ, так как эти препараты обладают нефропротективным действием (нормализация внутриклубочковой гемодинамики и снижение протеинурии), снижают резистентность тканей к инсулину, предупреждают развитие диабетических нефро- и ангиопатий, уменьшают проницаемость эндотелия и инфильтрацию стенки артерий липопротеинами, увеличивают фибринолитическую активность крови [2].

Благодаря указанным свойствам ИАПФ стали первыми препаратами, достоверно снижающими летальность у больных ХСН. Абсолютное снижение риска летального исхода у больных, получающих ИАПФ, составляет от 18 (исследование CONSENSUS [3] продолжительностью 6 мес.) до 3–5 % (более продолжительные исследования SOLVD (41 мес.) [4], SAVE (42 мес.) [5], V-HeFT II (30 мес.) [6]) по сравнению с плацебо.

Положительное влияние ИАПФ при ХСН более выражено у больных с высоким функциональным классом (ФК). Однако начинать терапию следует уже на ранних стадиях заболевания. Об этом свидетельствуют результаты исследования SOLVD [4], в котором приняли участие 4226 больных с I и II ФК (по NYHA). Собственно снижение риска летального исхода у больных, получавших эналаприл, в этом исследовании оказалось невелико (абсолютное снижение риска — 2 %) и было статистически недостоверным. Однако комбинированный показатель — все случаи смерти или прогрессирование ХСН — при использовании ИАПФ был меньше на 29 % (р = 0,001), а снижение риска первой госпитализации по поводу ХСН — на 36 % (р = 0,001) по сравнению с плацебо. Позднее, в 2003 г., был проведен анализ отдаленных (12 лет) результатов применения ИАПФ у больных, участвовавших в исследовании SOLVD [5–7]. Если на момент окончания исследования SOLVD смертность в контрольной и лечебной группах практически не различалась, то спустя 12 лет величина абсолютного снижения риска составила уже 6 %. Таким образом, 12 лет применения ИАПФ дает в среднем 2,5 дополнительных года жизни, если иметь в виду все причины смерти (р = 0,001), или дополнительные 5,81 года, если рассматривать только смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (р = 0,0008).

Еще более выражены преимущества ИАПФ у больных с более высоким ФК ХСН. Так, в исследовании SOLVD TREATMENT [8] у 2569 больных ХСН II–III ФК использование эпалаприла в течение 41,4 мес. позволило предотвратить около 50 смертей и 350 госпитализаций на каждую 1000 больных за 3 года. Дополнительная продолжительность жизни у больных, получавших ИАПФ, в этом исследовании в среднем составила 1,1 года для всех причин смерти (р < 0,0036) или 1,46 года, если рассматривать только кардиоваскулярные причины (р < 0,002). Результаты исследования V-HeFT, проведенного у этой же категории больных, показали аналогичные результаты [6]: абсолютное снижение смертности составило 7 % (р = 0,016), а среднее число дополнительных лет жизни — 3,1 года.

Наиболее тяжелые больные ХСН (IV ФК по NYHA) были включены в CONSENSUS [9]. Исследование было прекращено досрочно (в среднем пациенты получали эналаприл 188) по этическим соображениям, так как смертность у больных, получавших плацебо, оказалась на 15 % выше, чем в лечебной группе.

Данные, которыми мы располагаем, не позволяют высказаться о том, какой ИАПФ более эффективен для терапии ХСН. Дело в том, что имеющиеся исследования не ставили своей целью сравнивать между собой эффективность ИАПФ, кроме того, в эти исследования были включены больные с различной тяжестью ХСН; значительно различаются и периоды, в течение которых проводили наблюдение за больными. Тем не менее по сравнению с рядом других препаратов для терапии ХСН (рис. 1–3) эффективность лизиноприла представляется весьма существенной. Метаанализ исследований ИАПФ у больных ХСН показал, что применение этих препаратов позволяет снизить относительный риск летального исхода в среднем на 35 % (р < 0,001) [10]. Когортные исследования показывают, что по риску достижения комбинированного показателя (все случаи повторной госпитализации в стационар и смертность) эналаприл, лизиноприл, рамиприл и другие ИАПФ не различаются между собой [11].

Из числа распространенных в нашей стране ИАПФ только каптоприл и лизиноприл не являются пролекарствами, все остальные препараты этой группы не активны сами по себе, но в результате их метаболизма в печени образуются активные метаболиты, обладающие способностью блокировать ангиотензинпревращающий фактор [12]. Таким образом, лизиноприл можно назначать лицам с хроническими заболеваниями печени, то есть в тех случаях, когда мы вправе ожидать нарушения метаболизма других ИАПФ и как следствие — снижения их активности. Кроме того, отсутствие эффекта первого прохождения через печень приводит к повышению биодоступности лизиноприла [13]. Изменения скорости и активности метаболизма ИАПФ, которые могут быть генетически закрепленными у отдельных больных или в целом у представителей некоторых национальностей, также не влияют на эффективность лизиноприла.

Лизиноприл отличается от других ИАПФ своими физико-химическими свойствами. В частности, по сравнению с другими препаратами этой группы он обладает минимальной степенью липофильности. Традиционно принято считать, что более липофильные ИАПФ имеют преимущество перед менее липофильными благодаря своей способности проникать в сосудистую стенку и инактивировать тканевый ангиотензинпревращающий фермент. Однако значение липофильности для ИАПФ со временем было подвергнуто пересмотру.

Во-первых, способность препаратов этой группы к взаимодействию с ангиотензинпревращающим ферментом в стенке сосуда или миокарде зависит прежде всего от аффинности препарата по отношению к тканевому ангиотензинпревращающему ферменту, константы диссоциации между ИАПФ и ферментом и лишь в последнюю очередь — от липофильности препарата [14]. Во-вторых, даже значительное накопление ИАПФ в сосудистой стенке не позволяет полностью блокировать конверсию ангиотензина. Целый ряд клеток в условиях воспаления может высвобождать ферменты, необходимые для активации ангиотензина II. Подобным действием обладают ангиотензинпревращающий фермент моноцитов/макрофагов [15], катепсин G нейтрофилов [16] и химаза тучных клеток [17].

Впервые способность ИАПФ подавлять тканевую конверсию ангиотензина была доказана в ходе исследования TREND (The Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) [18]. В этом исследовании больные ИБС в течение 6 мес. получали квинаприл и у них оценивали уровень эндотелиальной дисфункции при проведении провокационного теста с интракоронарным введением ацетилхолина. Другое 6-месячное исследование с лизиноприлом дало сходные результаты (увеличение вазодилатации в сосудах предплечья) [19], несмотря на то что лизиноприл не обладает липофильными свойствами. Положительное влияние на опосредованную эндотелином вазодилатацию было выявлено и у целого ряда других ИАПФ [20–22] независимо от их липофильности. С другой стороны, все данные о взаимодействии ИАПФ и ренин-ангиотензиновой системы в тканях носят косвенный характер, а наличие альтернативной конверсии ангиотензина заставляет с определенным скепсисом оценивать роль влияния ИАПФ на тканевый ангиотензинпревращающий фермент. Способность взаимодействовать с тканевым ангиотензинпревращающим ферментом у человека была удовлетворительно подтверждена в отношении рамиприла, но при этом липофильность этого препарата сравнительно невелика по сравнению с эналаприлом и большинством других ИАПФ [23].

Липофильность ИАПФ практически не оказывает влияния на основные показатели фармакодинамики и фармакокинетики (табл. 1). Так, например, период полувыведения фозиноприла, обладающего максимальной степенью липофильности, почти в 2 раза меньше, чем у нелипофильного лизиноприла, и при этом продолжительность действия у обоих средств одинакова. С другой стороны, не обладая липофильностью, лизиноприл имеет ряд преимуществ. Так, этот препарат практически не связывается с белками плазмы крови, что делает это средство более безопасным.

Частота развития почечной дисфункции при использовании лизиноприла существенно ниже, чем при лечении другими ИАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II. Даже при назначении этого препарата больным с уровнем креатинина более 133 мкмоль/л число больных, у которых в ходе длительного исследования отмечена почечная дисфункция или гиперкалиемия, было меньше, чем при терапии эналаприлом, каптоприлом или квинаприлом [24, 25]. Развитие нежелательных эффектов часто не позволяет увеличить дозу ИАПФ до целевого уровня. Однако в исследованиях лизиноприла подобную ситуацию отмечали редко — лишь у 4,2 % больных в ходе исследования ATLAS доза лизиноприла не была увеличена до требуемого в исследовании уровня из-за различных нежелательных эффектов, наиболее частыми из которых были гипотензия (2,0 %), повышение креатинина или гиперкалиемия (2,3 %).

Эффективность лизиноприла подтверждена для терапии больных ХСН в ходе исследования ATLAS [26]. Это исследование представляет особый интерес, так как в нем проводили оценку дозозависимых эффектов ИАПФ при терапии больных ХСН. В исследование были включены 3164 больных с II–IV ФК и со средней величиной фракции выброса 30 % и менее. Больным в первой группе назначали лизиноприл в высокой дозе (32,5–35,0 мг/сут), в то время как пациенты в контрольной группе получали тот же препарат в низкой дозе (2,5–5 мг/сут) на протяжении 39–58 мес. Преимущество высоких доз ИАПФ по сравнению с низкими у больных ХСН представляется бесспорным, однако оказалось, что даже низкие дозы лизиноприла (3,5 мг/сут) обладают существенной эффективностью. В исследовании ATLAS в качестве конечной точки оценки эффективности терапии ХСН были выбраны все случаи смерти больных или их госпитализации (любые причины). Если иметь в виду только показатель смертности среди пациентов, принимавших низкие дозы лизиноприла (средняя доза — 3,5 мг/сут), и больных, получавших высокие дозы (средняя доза — 33,2 мг/сут), то статистически значимо он не различался (отношение шансов в этих группах составляло 0,93; р > 0,05). Не было таковых различий и между пациентами, принимавшими низкую дозу лизиноприла, и больными, получавшими препарат в высокой дозе в сочетании с β-адреноблокаторами (отношение шансов 0,89; р > 0,05). И лишь те больные, которые помимо высоких доз лизиноприла получали β-адреноблокаторы и дигоксин, имели преимущества по сравнению с пациентами, принимавшими низкую дозу лизиноприла (отношение шансов 0,47; р = 0,006).

В качестве другой конечной точки использовали комбинированный показатель: все случаи смерти и все случаи госпитализации. При этом у пациентов, получавших лизиноприл в высокой дозе, отмечено статистически значимое снижение риска на 12 % (р = 0,002) по сравнению с пациентами, которым препарат был назначен в низкой дозе. Еще большее снижение риска наблюдали по отношению к случаям госпитализации по поводу ХСН — 24 % (р = 0,002).

Результаты исследования ATLAS показали, что применение высоких доз лизиноприла примерно одинаково снижает и общее число госпитализаций по любому поводу (в среднем 1,98 против 2,22; р = 0,014), и число госпитализаций по поводу ХСН (0,64 против 0,80; р = 0,006 ). В обоих случаях больные, получавшие высокие дозы лизиноприла, находились в стационаре существенно меньшее количество дней (в среднем 18,28 против 22,22; р = 0,002) [27]. Таким образом, большие расходы на приобретение высоких доз препарата окупаются за счет снижения затрат на лечение в стационаре [28, 29].

Данные исследования ATLAS, с одной стороны, свидетельствуют об очень высокой эффективности лизиноприла, а с другой — обнадеживают в отношении тех больных, которым по различным причинам нельзя назначить ИАПФ в целевой дозе. Следует также отметить, что на сегодняшний день дозозависимый эффект при длительной терапии больных ХСН подтвержден в ходе крупного рандомизированного исследования только для одного препарата из группы ИАПФ — лизиноприла.

С точки зрения доказательной медицины, ИАПФ являются неотъемлемой и важнейшей частью фармакотерапии ХСН. Применение ИАПФ у больных с систолической ХСН любого ФК относится к уровню доказательности А, а у больных с диастолической дисфункцией миокарда — к уровню В. Таким образом, ИАПФ показаны всем больным ХСН независимо от этиологии, стадии и ФК заболевания, в том числе и больным с признаками декомпенсации. Назначение этих препаратов даже в низких дозах (как это было показано на примере лизиноприла) обеспечивает снижение смертности и уменьшение выраженности других проявлений ХСН. Невозможно говорить о ключевых преимуществах какого-либо из ИАПФ для терапии ХСН; в то же время можно рекомендовать более активное использование лизиноприла в клинической практике, так как этот препарат обладает хорошей переносимостью, безопасностью и хорошим соотношением «стоимость — эффективность». В нашей стране широко известен препарат Диротон (лизиноприл).

Статья впервые опубликована в журнале Consilium medicum, 2008, т. 10, № 5



Back to issue