Газета «Новости медицины и фармации» 17(257) 2008

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) были первыми препаратами, воздействующими не только на симптомы, но и на патогенетические механизмы у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1]. Препятствуя образованию ангиотензина II, эти препараты не только уменьшают общее периферическое сосудистое сопротивление, но и устраняют ряд других важных эффектов ангиотензина II: уменьшают задержку натрия и воды и препятствуют пролиферации и гипертрофии кардиомиоцитов. Увеличение концентрации брадикинина на фоне приема ИАПФ также играет положительную роль в снижении постнагрузки и увеличении диуреза, но одновременно отвечает за развитие одного из неприятных нежелательных эффектов — сухого кашля [2]. Фармакологическое действие ИАПФ у больных ХСН складывается из:

1) быстро реализуемых эффектов, таких как уменьшение пре- и постнагрузки, коронарная вазодилатация, увеличение диуреза;

2) кумулятивных эффектов, развитие которых требует длительного и постоянного приема препарата. К числу таких эффектов можно отнести уменьшение гипертрофии миоцитов сосудистой стенки и миокарда, снижение массы миокарда и восстановление его архитектоники.

Ряд больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) могут извлечь дополнительную пользу от приема ИАПФ, так как эти препараты обладают нефропротективным действием (нормализация внутриклубочковой гемодинамики и снижение протеинурии), снижают резистентность тканей к инсулину, предупреждают развитие диабетических нефро- и ангиопатий, уменьшают проницаемость эндотелия и инфильтрацию стенки артерий липопротеинами, увеличивают фибринолитическую активность крови [2].

Благодаря указанным свойствам ИАПФ стали первыми препаратами, достоверно снижающими летальность у больных ХСН. Абсолютное снижение риска летального исхода у больных, получающих ИАПФ, составляет от 18 (исследование CONSENSUS [3] продолжительностью 6 мес.) до 3–5 % (более продолжительные исследования SOLVD (41 мес.) [4], SAVE (42 мес.) [5], V-HeFT II (30 мес.) [6]) по сравнению с плацебо.

Положительное влияние ИАПФ при ХСН более выражено у больных с высоким функциональным классом (ФК). Однако начинать терапию следует уже на ранних стадиях заболевания. Об этом свидетельствуют результаты исследования SOLVD [4], в котором приняли участие 4226 больных с I и II ФК (по NYHA). Собственно снижение риска летального исхода у больных, получавших эналаприл, в этом исследовании оказалось невелико (абсолютное снижение риска — 2 %) и было статистически недостоверным. Однако комбинированный показатель — все случаи смерти или прогрессирование ХСН — при использовании ИАПФ был меньше на 29 % (р = 0,001), а снижение риска первой госпитализации по поводу ХСН — на 36 % (р = 0,001) по сравнению с плацебо. Позднее, в 2003 г., был проведен анализ отдаленных (12 лет) результатов применения ИАПФ у больных, участвовавших в исследовании SOLVD [5–7]. Если на момент окончания исследования SOLVD смертность в контрольной и лечебной группах практически не различалась, то спустя 12 лет величина абсолютного снижения риска составила уже 6 %. Таким образом, 12 лет применения ИАПФ дает в среднем 2,5 дополнительных года жизни, если иметь в виду все причины смерти (р = 0,001), или дополнительные 5,81 года, если рассматривать только смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (р = 0,0008).

Еще более выражены преимущества ИАПФ у больных с более высоким ФК ХСН. Так, в исследовании SOLVD TREATMENT [8] у 2569 больных ХСН II–III ФК использование эпалаприла в течение 41,4 мес. позволило предотвратить около 50 смертей и 350 госпитализаций на каждую 1000 больных за 3 года. Дополнительная продолжительность жизни у больных, получавших ИАПФ, в этом исследовании в среднем составила 1,1 года для всех причин смерти (р < 0,0036) или 1,46 года, если рассматривать только кардиоваскулярные причины (р < 0,002). Результаты исследования V-HeFT, проведенного у этой же категории больных, показали аналогичные результаты [6]: абсолютное снижение смертности составило 7 % (р = 0,016), а среднее число дополнительных лет жизни — 3,1 года.

Наиболее тяжелые больные ХСН (IV ФК по NYHA) были включены в CONSENSUS [9]. Исследование было прекращено досрочно (в среднем пациенты получали эналаприл 188) по этическим соображениям, так как смертность у больных, получавших плацебо, оказалась на 15 % выше, чем в лечебной группе.

Данные, которыми мы располагаем, не позволяют высказаться о том, какой ИАПФ более эффективен для терапии ХСН. Дело в том, что имеющиеся исследования не ставили своей целью сравнивать между собой эффективность ИАПФ, кроме того, в эти исследования были включены больные с различной тяжестью ХСН; значительно различаются и периоды, в течение которых проводили наблюдение за больными. Тем не менее по сравнению с рядом других препаратов для терапии ХСН (рис. 1–3) эффективность лизиноприла представляется весьма существенной. Метаанализ исследований ИАПФ у больных ХСН показал, что применение этих препаратов позволяет снизить относительный риск летального исхода в среднем на 35 % (р < 0,001) [10]. Когортные исследования показывают, что по риску достижения комбинированного показателя (все случаи повторной госпитализации в стационар и смертность) эналаприл, лизиноприл, рамиприл и другие ИАПФ не различаются между собой [11].

Из числа распространенных в нашей стране ИАПФ только каптоприл и лизиноприл не являются пролекарствами, все остальные препараты этой группы не активны сами по себе, но в результате их метаболизма в печени образуются активные метаболиты, обладающие способностью блокировать ангиотензинпревращающий фактор [12]. Таким образом, лизиноприл можно назначать лицам с хроническими заболеваниями печени, то есть в тех случаях, когда мы вправе ожидать нарушения метаболизма других ИАПФ и как следствие — снижения их активности. Кроме того, отсутствие эффекта первого прохождения через печень приводит к повышению биодоступности лизиноприла [13]. Изменения скорости и активности метаболизма ИАПФ, которые могут быть генетически закрепленными у отдельных больных или в целом у представителей некоторых национальностей, также не влияют на эффективность лизиноприла.

Лизиноприл отличается от других ИАПФ своими физико-химическими свойствами. В частности, по сравнению с другими препаратами этой группы он обладает минимальной степенью липофильности. Традиционно принято считать, что более липофильные ИАПФ имеют преимущество перед менее липофильными благодаря своей способности проникать в сосудистую стенку и инактивировать тканевый ангиотензинпревращающий фермент. Однако значение липофильности для ИАПФ со временем было подвергнуто пересмотру.

Во-первых, способность препаратов этой группы к взаимодействию с ангиотензинпревращающим ферментом в стенке сосуда или миокарде зависит прежде всего от аффинности препарата по отношению к тканевому ангиотензинпревращающему ферменту, константы диссоциации между ИАПФ и ферментом и лишь в последнюю очередь — от липофильности препарата [14]. Во-вторых, даже значительное накопление ИАПФ в сосудистой стенке не позволяет полностью блокировать конверсию ангиотензина. Целый ряд клеток в условиях воспаления может высвобождать ферменты, необходимые для активации ангиотензина II. Подобным действием обладают ангиотензинпревращающий фермент моноцитов/макрофагов [15], катепсин G нейтрофилов [16] и химаза тучных клеток [17].

Впервые способность ИАПФ подавлять тканевую конверсию ангиотензина была доказана в ходе исследования TREND (The Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) [18]. В этом исследовании больные ИБС в течение 6 мес. получали квинаприл и у них оценивали уровень эндотелиальной дисфункции при проведении провокационного теста с интракоронарным введением ацетилхолина. Другое 6-месячное исследование с лизиноприлом дало сходные результаты (увеличение вазодилатации в сосудах предплечья) [19], несмотря на то что лизиноприл не обладает липофильными свойствами. Положительное влияние на опосредованную эндотелином вазодилатацию было выявлено и у целого ряда других ИАПФ [20–22] независимо от их липофильности. С другой стороны, все данные о взаимодействии ИАПФ и ренин-ангиотензиновой системы в тканях носят косвенный характер, а наличие альтернативной конверсии ангиотензина заставляет с определенным скепсисом оценивать роль влияния ИАПФ на тканевый ангиотензинпревращающий фермент. Способность взаимодействовать с тканевым ангиотензинпревращающим ферментом у человека была удовлетворительно подтверждена в отношении рамиприла, но при этом липофильность этого препарата сравнительно невелика по сравнению с эналаприлом и большинством других ИАПФ [23].

Липофильность ИАПФ практически не оказывает влияния на основные показатели фармакодинамики и фармакокинетики (табл. 1). Так, например, период полувыведения фозиноприла, обладающего максимальной степенью липофильности, почти в 2 раза меньше, чем у нелипофильного лизиноприла, и при этом продолжительность действия у обоих средств одинакова. С другой стороны, не обладая липофильностью, лизиноприл имеет ряд преимуществ. Так, этот препарат практически не связывается с белками плазмы крови, что делает это средство более безопасным.

Частота развития почечной дисфункции при использовании лизиноприла существенно ниже, чем при лечении другими ИАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II. Даже при назначении этого препарата больным с уровнем креатинина более 133 мкмоль/л число больных, у которых в ходе длительного исследования отмечена почечная дисфункция или гиперкалиемия, было меньше, чем при терапии эналаприлом, каптоприлом или квинаприлом [24, 25]. Развитие нежелательных эффектов часто не позволяет увеличить дозу ИАПФ до целевого уровня. Однако в исследованиях лизиноприла подобную ситуацию отмечали редко — лишь у 4,2 % больных в ходе исследования ATLAS доза лизиноприла не была увеличена до требуемого в исследовании уровня из-за различных нежелательных эффектов, наиболее частыми из которых были гипотензия (2,0 %), повышение креатинина или гиперкалиемия (2,3 %).

Эффективность лизиноприла подтверждена для терапии больных ХСН в ходе исследования ATLAS [26]. Это исследование представляет особый интерес, так как в нем проводили оценку дозозависимых эффектов ИАПФ при терапии больных ХСН. В исследование были включены 3164 больных с II–IV ФК и со средней величиной фракции выброса 30 % и менее. Больным в первой группе назначали лизиноприл в высокой дозе (32,5–35,0 мг/сут), в то время как пациенты в контрольной группе получали тот же препарат в низкой дозе (2,5–5 мг/сут) на протяжении 39–58 мес. Преимущество высоких доз ИАПФ по сравнению с низкими у больных ХСН представляется бесспорным, однако оказалось, что даже низкие дозы лизиноприла (3,5 мг/сут) обладают существенной эффективностью. В исследовании ATLAS в качестве конечной точки оценки эффективности терапии ХСН были выбраны все случаи смерти больных или их госпитализации (любые причины). Если иметь в виду только показатель смертности среди пациентов, принимавших низкие дозы лизиноприла (средняя доза — 3,5 мг/сут), и больных, получавших высокие дозы (средняя доза — 33,2 мг/сут), то статистически значимо он не различался (отношение шансов в этих группах составляло 0,93; р > 0,05). Не было таковых различий и между пациентами, принимавшими низкую дозу лизиноприла, и больными, получавшими препарат в высокой дозе в сочетании с β-адреноблокаторами (отношение шансов 0,89; р > 0,05). И лишь те больные, которые помимо высоких доз лизиноприла получали β-адреноблокаторы и дигоксин, имели преимущества по сравнению с пациентами, принимавшими низкую дозу лизиноприла (отношение шансов 0,47; р = 0,006).

В качестве другой конечной точки использовали комбинированный показатель: все случаи смерти и все случаи госпитализации. При этом у пациентов, получавших лизиноприл в высокой дозе, отмечено статистически значимое снижение риска на 12 % (р = 0,002) по сравнению с пациентами, которым препарат был назначен в низкой дозе. Еще большее снижение риска наблюдали по отношению к случаям госпитализации по поводу ХСН — 24 % (р = 0,002).

Результаты исследования ATLAS показали, что применение высоких доз лизиноприла примерно одинаково снижает и общее число госпитализаций по любому поводу (в среднем 1,98 против 2,22; р = 0,014), и число госпитализаций по поводу ХСН (0,64 против 0,80; р = 0,006 ). В обоих случаях больные, получавшие высокие дозы лизиноприла, находились в стационаре существенно меньшее количество дней (в среднем 18,28 против 22,22; р = 0,002) [27]. Таким образом, большие расходы на приобретение высоких доз препарата окупаются за счет снижения затрат на лечение в стационаре [28, 29].

Данные исследования ATLAS, с одной стороны, свидетельствуют об очень высокой эффективности лизиноприла, а с другой — обнадеживают в отношении тех больных, которым по различным причинам нельзя назначить ИАПФ в целевой дозе. Следует также отметить, что на сегодняшний день дозозависимый эффект при длительной терапии больных ХСН подтвержден в ходе крупного рандомизированного исследования только для одного препарата из группы ИАПФ — лизиноприла.

С точки зрения доказательной медицины, ИАПФ являются неотъемлемой и важнейшей частью фармакотерапии ХСН. Применение ИАПФ у больных с систолической ХСН любого ФК относится к уровню доказательности А, а у больных с диастолической дисфункцией миокарда — к уровню В. Таким образом, ИАПФ показаны всем больным ХСН независимо от этиологии, стадии и ФК заболевания, в том числе и больным с признаками декомпенсации. Назначение этих препаратов даже в низких дозах (как это было показано на примере лизиноприла) обеспечивает снижение смертности и уменьшение выраженности других проявлений ХСН. Невозможно говорить о ключевых преимуществах какого-либо из ИАПФ для терапии ХСН; в то же время можно рекомендовать более активное использование лизиноприла в клинической практике, так как этот препарат обладает хорошей переносимостью, безопасностью и хорошим соотношением «стоимость — эффективность». В нашей стране широко известен препарат Диротон (лизиноприл).

Статья впервые опубликована в журнале Consilium medicum, 2008, т. 10, № 5