Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Emergency medicine" 4(17) 2008

Back to issue

Комплексна нейропротекція в гострий період ішемічного інсульту

Authors: С.М. Віничук, В.О. Мохнач, М.М. Прокопів, А.О. Волосовець, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ; О.А. Пустова, Луганський державний медичний університет; Л.М. Трепет, Олександрівська клінічна лікарня, м. Київ

Categories: Medicine of emergency, Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

У дослідженні проведено оцінку нейропротекторної ефективності монотерапії Цераксоном, а також комбінації лікарських засобів Цераксон і Актовегін у лікуванні гострого середньотяжкого і тяжкого ішемічного інсульту з використанням клінічних неврологічних шкал і параметрів прооксидантно-антиоксидантного комплексу. Комплексна нейропротекція з одночасним використанням Цераксону та Актовегіну підвищувала ефективність терапії гострого ішемічного інсульту за рахунок синергічної та поєднаної дії застосованих лікарських засобів, що забезпечувало більш повне відновлення неврологічних функцій, збільшення показника повного неврологічного одужання і зменшення рівня ранньої смертності. Нейропротекція при гострому ішемічному інсульті з використанням Цераксону і одночасним його застосуванням з Актовегіном сприяла більш ефективній, ніж при традиційній терапії, нейтралізації спричиненої ішемією продукції малондіальдегіду, стимуляції активності внутрішньоклітинних ферментів антиоксидантного захисту системи СОД і каталази, що забезпечувало інактивацію вільних радикалів.


Keywords

ішемічний інсульт, нейропротекція, Цераксон, цитиколін, Актовегін, ефективність, клінічні наслідки.

Вступ

Сучасна стратегія лікування гострого мозкового інсульту передбачає реканалізацію закупореної артерії чи відновлення адекватної перфузії ішемізованої тканини мозку в межах терапевтичного вікна в разі ішемічного інсульту [29]; стимуляцію гемостазу, спрямовану проти зростання гематоми у пацієнтів із внутрішньомозковим крововиливом [26]. Медикаментозна нейропротекція (цитопротекція) — друга важлива складова лікування гострого мозкового інсульту. Вона спрямована на захист нейронів від ушкоджувальної дії ішемії або геморагії, запобігання нейрональній смерті на клітинному й молекулярному рівнях або корекцію наслідків судинного ураження [27].

Важливе значення для відновлення порушених мозкових функцій після інсульту має репаративна терапія, спрямована на поліпшення пластичності неураженої тканини мозку, активацію полісинаптичних міжнейронних зв’язків [10].

Оскільки мозковий інсульт — це серйозна енергетична і метаболічна катастрофа, сукупність різних ушкоджень із різноманіттям патофізіологічних механізмів загибелі уражених нейронів, застосування у лікуванні тільки одного нейропротекторного препарату, навіть найширшого спектра дії, не зможе забезпечити повну та ефективну нейропротекцію. Терапевтична стратегія інсульту в такому разі повинна передбачати комплексну патогенетичну корекцію механізмів ушкодження тканини мозку з використанням у лікуванні не менше двох нейропротекторних засобів, що ефективніше впливатимуть на взаємопов’язані патобіохімічні та молекулярні механізми, які призводять до загибелі нейронів.

У публікаціях останніх років переконливо обгрунтовуються доцільність і ефективність комплексної нейропротекції в лікуванні гострого ішемічного інсульту. Зокрема, M. Andersen et al. [24] повідомляють про терапевтичну дію цитиколіну в комбінації з рекомбінантним тканинним активатором плазміногену (rt-PA) на експериментальних моделях емболічного інсульту в щурів. Дослідження показало корисність застосування субоптимальної дози цитиколіну (250 мг/кг) і rt-PA для лікування тварин з експериментальними моделями церебральної ішемії. Взаємодія двох препаратів сприяла ліпшому функціональному відновленню неврологічних функцій, зменшенню об’єму інфаркту та його наслідків.

В іншому експериментальному дослідженні W.R. Schаbitz et al. [32] також виявили чітко виражений синергічний ефект при використанні комбінації цитиколіну та основного фактора росту тромбоцитів у малих дозах для лікування тимчасової експериментальної фокальної ішемії.

Клінічні дослідження останніх років позитивно оцінюють ефективність і безпеку комбінації нейропротекторів у лікуванні хворих з гострим ішемічним інсультом. Одночасне використання в лікуванні комбінації нейропротекторів Цераксон, мексидол та L-лізину есцинат зумовлювало швидке регресування загальномозкових симптомів і більш повне регресування неврологічного дефіциту в пацієнтів порівняно з групою хворих, які отримували лише традиційну терапію [11].

У клініко-електрофізіологічному дослідженні (В.И. Черний и соавт.) [19] отримані дані стосовно ефективності дії комбінації препаратів Цераксон і Актовегін у лікуванні гострої церебральної недостатності. На думку авторів, доцільність поєднаного використання нейропротекторів визначається необхідністю відновлення енергетичного дефіциту нейронів ішемізованої тканини за рахунок стимуляції обміну високоенергетичних фосфатів (АТФ), що сприяє ефективнішому відновленню гомеостазу аноксично деполяризованих клітин.

Переконливі докази клінічної ефективності комплексної нейропротекції з використанням Цераксону та Актовегіну в гострій стадії ішемічного інсульту наведені в оглядовій роботі С.Г. Бурчинського [3]. Вони грунтуються на доведеній високій ефективності препаратів як потенційних нейропротекторів. Автор вважає, що з огляду на їх фармакологію подібна комбінація нейропротектора Цераксон з його унікальною мембранотропною дією, нейрометаболічним і нейромедіаторним ефектами і потужного антиоксиданта, антигіпоксанта Актовегін є найбільш оптимальним і прийнятним поєднанням для нейронального захисту в гострий період ішемічного інсульту.

В останні роки інтенсивно вивчається доцільність використання нейропротекторів у лікуванні хворих з геморагічним інсультом. У нещодавно опублікованій роботі J.J. Secades et al. [33] повідомляється про безпеку й ефективність цитиколіну в лікуванні пацієнтів з інтрацеребральною геморагією. Ефективно забезпечує захист мозку від геморагічного ушкодження нейро- та ангіопротектор Актовегін [7]. Препарат сприятливо впливає на ступінь відновлення неврологічних функцій у пацієнтів, які перенесли геморагічний інсульт [14]. Тому в клінічних дослідженнях потребує подальшого вивчення й оцінки нейропротекторна дія комплексів лікарських засобів Актовегін і Цераксон в лікуванні ішемічного і геморагічного інсульту.

Мета дослідження — оцінити нейропротекторну ефективність монотерапії Цераксоном, а також комбінації лікарських засобів Цераксон і Актовегін у лікуванні гострого середньотяжкого і тяжкого ішемічного інсульту з використанням клінічних неврологічних шкал і параметрів прооксидантно-антиоксидантного комплексу.

Об’єкт і методи дослідження

Проведено клініко-лабораторне обстеження 88 пацієнтів з гострим ішемічним інсультом (57 чоловіків та 31 жінка) віком від 41 до 76 років (середній вік — 60,7 ± 1,8 року). Діагноз мозкового інсульту встановлювали за даними неврологічного обстеження, спіральної комп’ютерної томографії (СКТ), а також магнітно-резонансної томографії (МРТ). Основною причиною захворювання була артеріальна гіпертензія в поєднанні з атеросклерозом судин або цукровим діабетом. Функціональний стан магістральних судин голови та інтракраніальних артерій досліджували за методом ультразвукової (УЗДГ) та транскраніальної доплерографії (ТКДГ) на апараті Multigon 500M (США). Проводили загальноприйняті аналізи крові, визначали рівні глюкози в цільній крові, фібриногену, фібрину, протромбіновий індекс. Інтенсивність пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) визначали за вмістом у сироватці крові первинних продуктів окиснення — дієнових кон’югатів (ДК) [15], а також за рівнем ТБК-позитивних продуктів на прикладі малонового діальдегіду (МДА) у реакції вторинних продуктів ПОЛ з тіобарбітуровою кислотою [16]. Стан системи ендогенного антиоксидантного захисту оцінювали за активністю внутрішньоклітинних ферментів супероксиддисмутази (СОД), рівень якої визначали за реакцією окиснення кварцетину [9] і каталази (КТ) [8].

Залежно від застосованої терапії хворих на ішемічний інсульт розподілили на три групи. Пацієнти усіх трьох груп отримували традиційну терапію. Додатково пацієнти застосовували Цераксон або його комбінацію з Актовегіном у відповідних дозах. До першої групи увійшли 27 пацієнтів віком від 48 до 75 років (середній вік — 61,5 ± 1,3 року), яким призначали Цераксон за такою схемою: 1-ша — 5-та доба — 1000 мг у 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію двічі на добу; 6–10-та доба — 500 мг у 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно двічі на добу; 11–15-та доба — 500 мг внутрішньом’язово двічі на добу; 16–45-та доба — по 200 мг перорально тричі на добу. Друга група — 18 хворих віком від 41 до 74 років (середній вік — 58,40 ± 2,39 року), які отримували Цераксон за такою схемою: 1-ша — 10-та доба — 1000 мг у 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно один раз на добу; 11–15-та доба — 500 мг внутрішньом’язово двічі на добу; 16–45-та доба — по 200 мг перорально тричі на добу в поєднанні з Актовегіном: 1-ша — 5-та доба — 250 мл 10% концентрації (1000 мг) внутрішньовенно краплинно один раз на добу, а відтак по 400–800 мг (10–20 мл) у 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію протягом 10 діб. До третьої, контрольної, групи було включено 43 пацієнти віком від 46 до 76 років (середній вік — 62,6 ± 1,1 року), які отримували тільки традиційну терапію: пентоксифілін 5 мл у 100 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно протягом 7–10 діб, гепарин у малих дозах підшкірно в припупкову ділянку живота або ацетилсаліцилова кислота — 320 мг перорально в перші дві доби, а потім по 100 мг/добу, манітол внутрішньовенно краплинно, за необхідності — гіпотензивні засоби.

Хворі на ішемічний інсульт надходили в перші 24 години після виникнення інсульту. Критеріями включення пацієнтів до груп дослідження були: вік > 18 років; дані нейровізуалізації підтверджували діагноз; вихідний рівень неврологічного дефіциту 8–22 бали за шкалою NIHSS, значення показника за модифікованою шкалою Ренкіна (мШР) перед інсультом — ≤ 1 бал. Оцінку результатів лікування проводили за такою градацією: висока ефективність — зменшення неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS більше ніж на 4 бали і відновлення життєдіяльності за мШР більше ніж на 1 бал; помірна — зменшення відповідно на 4 і 1 бал, відсутність ефекту — зменшення неврологічного дефіциту менше ніж на 4 бали і відсутність динаміки за мШР. Терапевтичну ефективність нейропротекторів оцінювали на 21-й день лікування за шкалою NIHSS і мШР. Для визначення повного відновлення неврологічних функцій через 3 міс. використовували показники шкали NIHSS ≤ 1бал; індекс Бартел і 95 балів; мШР ≤ 1 бал. Контроль за станом хворих здійснювали в умовах клініки щоденно, в амбулаторних умовах — на 30-й і 90-й день. Статистична обробка матеріала включала використання двовибіркового критерію Стьюдента.

Обгрунтування доцільності використання комбінації Цераксону і Актовегіну

Вибір препарату Цераксон (цитиколін) — міжнародна непатентована назва ЦДФ-холін (цитидин 5’-дифосфохолін), виробництво компанії Ferrer International (Іспанія), презентований компанією Nуcomed (Австрія), був зумовлений тим, що на відміну від багатьох відомих нейропротекторів він єдиний має високий рівень доказової бази, безпеки в лікуванні пацієнтів з гострим мозковим інсультом у межах перших 24 годин після його розвитку. Нейропротекторна дія Цераксону на різні клітинні та молекулярні ланки ушкодження тканини мозку визначається такими механізмами: попереджає розвиток феномену глутаматної ексайтотоксичності за рахунок зменшення надлишкового вивільнення з аксональних терміналей ексайтотоксинів, стимулює зворотне внутрішньоклітинне захоплення нейромедіаторних амінокислот. Відповідно знижує активність NMDA-, AMDA-нейрорецепторів [30]; попереджує руйнування зовнішніх та інтрацелюлярних мембран, відновлює їх структурну цілісність, пластичність за рахунок стимуляції синтезу фосфатидилхоліну [21, 35]; активує енергетичні процеси в нейронах, відновлює активність Na+-, K+-, АТФази і рівень АТФ [21, 25]; інгібує продукцію вільних радикалів, активує систему внутрішньоклітинного антиоксидантного захисту [22, 23]; стимулює антиагрегантні властивості тромбоцитів [31]; інгібує експресію білків, відповідальних за апоптоз [20, 22, 34].

Отже, нейропротекторні властивості препарату Цераксон (цитиколін) забезпечуються нейрометаболічними, нейромедіаторними та нейротрофічними механізмами.

У клінічній неврології та в інших галузях медицини впродовж тривалого часу успішно використовується препарат Актовегін компанії Nуcomed (Австрія), що має досить високу доказову базу в лікуванні мозкового інсульту [5, 12, 18].

Фармакологічні ефекти Актовегіну: стимуляція надходження кисню у клітини, аеробного окиснення, ресинтез глюкози, поліпшення її засвоєння, що збільшує продукцію АТФ і активує метаболізм клітин (антигіпоксична дія), утилізація продуктів анаеробного гліколізу — лактату і фосфоліпаз (цитозахисний ефект); транспорт молекул глюкози до клітин шляхом активації її транспортерів (GluT), а не через інсулінові рецептори (інсуліноподібна активність) [1, 2]; інгібування процесів вільнорадикального окиснення, активація системи ендогенного антиоксидантного захисту клітин в ураженій ділянці мозку, що забезпечується наявністю в складі препарату ферменту супероксиддисмутази, а також іонів магнію, які підвищують активність глутатіонпероксидази і, отже, здійснюють відновлення глутатіону, окисненого в глутатіон — важливий неферментний фактор внутрішньоклітинного антиоксидантного захисту клітин від активних форм кисню (АФК) [4, 17]; вплив, подібний до ендогенного фактора росту, стимуляція регенерації уражених нейронів, відновлення капілярної сітки, сприяння утворенню полісинаптичних зв’язків між нервовими клітинами уражених ділянок мозку [13].

Описані фармакологічні ефекти Актовегіну дають підставу віднести його до класу антигіпоксантів, антиоксидантів з нейро- і ангіопротекторними властивостями.

Порівняльний аналіз фармакологічної дії препаратів Цераксон і Актовегін дає підставу вважати, що комплексне застосування цих засобів є найоптимальнішим і відкриває нові можливості в лікуванні мозкового інсульту незалежно від його виду. Така комбінована нейропротекція відповідає низці обов’язкових умов: безпечність і ефективність складових компонентів; позитивний внесок кожного з них в очікуваний результат; збалансованість компонентів за біодоступністю і тривалістю дії; посилення нейропротекторних властивостей, вплив на універсальні механізми ураження тканини мозку після розвитку інсульту; зменшення кількості небажаних побічних дій, поліпшення переносимості.

На нашу думку, поєднанане застосування Цераксону та Актовегіну зумовлює адитивний нейропротекторний, метаболотропний, антиоксидантний, нейротрофічний ефекти, що передбачає зупинення апоптозу та активацію антиапоптозного захисту і репаративних процесів.

Результати та їх обговорення

У хворих 1-ї та 2-ї клінічних груп здебільшого виявляли супратенторіальний ішемічний інсульт — 36 (відповідно у 22 і 14 випадках), інфаркти у вертебро-базилярному басейні (ВББ) — 9 (5 і 4). Аналогічна локалізація вогнища ішемії спостерігалась у контрольній групі: півкульові інфаркти — 34, інфаркти у ВББ — 9. Атеротромботичний підтип ішемічного інсульту виявлено у 24 пацієнтів, кардіоемболічний — у 14, нез’ясований — у 7. Вони з однаковою частотою зустрічалися в обстежених 1-ї та 2-ї груп, у групі порівняння (відповідно 21, 14, 8 випадків).

Ішемічні інфаркти в каротидному басейні виявлялися порушеннями моторики (геміпарез або геміплегія), здебільшого в поєднанні з геміанестезією всіх видів чутливості на протилежному щодо вогнища боці, порушення полів зору на тому ж боці, розладами вищих кіркових функцій відповідно ураженої півкулі головного мозку. Клінічна картина нелакунарних інфарктів у ВББ залежала від рівня ураження артеріального русла. Окрім класичних ознак, характерних для даної локалізації, у 7 із 9 пацієнтів виявляли ознаки нейрогенної ротоглоткової дисфагії різного ступеня тяжкості.

Вихідний рівень неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у пацієнтів 1-ї групи у середньому дорівнював 12,60 ± 0,46 бала: у 19 хворих порушення були середнього ступеня тяжкості (10,20 ± 0,25 бала), у 8 — тяжкими (15,20 ± 0,62 бала). У хворих 2-ї групи фоновий рівень неврологічного дефіциту складав 13,60 ± 0,77 бала: у 12 пацієнтів порушення були середнього ступеня тяжкості (10,90 ± 0,28 бала), у 6 — тяжкими (15,50 ± 0,92 бала). У пацієнтів контрольної групи загальний клінічний бал неврологічного дефіциту дорівнював 12,20 ± 0,36: у 30 хворих порушення  були середньої тяжкості (10,60 ± 0,27 бала), у 13 — тяжкими (14,40 ± 0,51 бала). Отже, досліджувані групи пацієнтів були порівнянні за початковим рівнем неврологічного дефіциту.

Аналіз динаміки клінічного бала за шкалою NIHSS показав, що на фоні нейропротекторної монотерапії Цераксоном і комплексної нейропротекції Цераксоном з Актовегіном у пацієнтів з ішемічним інсультом середньої тяжкості в обох групах на 7-му добу наставав вірогідний (р < 0,05) регрес середнього рівня неврологічного дефіциту. На 14-ту добу лікування (завершення парентерального введення нейропротекторів) у групах обстежених, які отримували Цераксон і, особливо, комплекс засобів «Цераксон + Актовегін», спостерігалося вірогідне прискорення відновлення неврологічних функцій щодо початкового рівня (р < 0,001) і порівняно з контрольною групою пацієнтів, які лікувалися традиційними засобами (р < 0,05). На фоні традиційної терапії вірогідний регрес неврологічного дефіциту порівняно з вихідним рівнем наставав лише на 14-ту добу. Така тенденція зберігалась і на 21-шу добу спостереження (рис. 1).

Іншою була динаміка регресу середнього клінічного бала неврологічного дефіциту в пацієнтів із тяжким ішемічним інсультом на фоні нейропротекторної монотерапії Цераксоном і одночасного використання його з Актовегіном. Вірогідне відновлення неврологічних функцій в обох групах наставало на 14-ту добу (р < 0,05), натомість на фоні традиційної терапії повільніше — лише на 21-шу добу (р < 0,01). Статистичне порівняння темпів регресу середнього клінічного бала у хворих 1-ї та 2-ї груп і групи контролю показало, що вірогідна різниця між середнім рівнем неврологічного дефіциту наставала на 14-ту добу (р < 0,05) і зберігалась у подальшому на 21-шу добу (рис. 2).

Нейропротекторна моно- і комбінована терапія з використанням Цераксону і Актовегіну позитивно впливала на моторну функцію, відновлення чутливих і координаторних розладів, сприяла нормалізації дисфагічних розладів, у пацієінтів з проявами внутрішньочерепної гіпертензії зменшувала вираженість загальномозкових симптомів.

Узагальнюючи результати дослідження нейропротекторної активності Цераксону як монотерапії та одночасного використання його з Актовегіном на 21-шу добу лікування середньотяжкого і тяжкого ішемічного інсульту, слід зазначити, що за обсягом відновлення неврологічних функцій за шкалою NIHSS і мШР ефективнішим було застосування комплексної нейропротекції: висока ефективність на фоні комбінованої терапії «Цераксон + Актовегін» — у 77,8 %; монотерапії Цераксоном — 70,4 %, помірна — відповідно 16,7 і 22,3 %; у контрольній групі — відповідно 34,9 і 51,1 %, без ефекту — 4,7 %. Рівень ранньої смертності (перші 14 діб) у групах складав відповідно 5,6; 7,4 і 9,3 %.

На 21-шу добу лікування частка пацієнтів, які вижили і не потребували сторонньої допомоги у виконанні найважливіших життєвих функцій з урахуванням індекса Бартел (ІБ), складала: у 1-й групі — 37,0 %, 2-й — 44,4 %, 3-й, контрольній, — 20,9 % (р < 0,05). Різним був також показник повного відновлення неврологічних функцій (неврологічного одужання), виражений комбінацією параметрів NIHSS ≤ 1 бал, мШР ≤ 1 та ІБ ≥ 95 балів, через 3 міс. спостереження. Повне одужання досягнуто в 38,9 % пацієнтів, у яких застосовували Цераксон у поєднанні з Актовегіном, у 29,9 % — Цераксон і у 23,3 % — традиційну терапію (р < 0,05).

Використовувані нейропротекторні засоби Цераксон і Актовегін безпечні, добре переносилися хворими, лише у двох пацієнтів на фоні введення Цераксону (2000 мг/добу) спостерігалася нетривала артеріальна гіпотензія, тенденція до зниженння частоти серцевих скорочень.

Показники мозкового кровотоку за методом ТКДГ дослідили у 27 хворих із середньотяжким ішемічним інсультом до і після нейропротекторної монотерапії Цераксоном і в 10 — на фоні застосування Цераксону та Актовегіну. Контрольну групу склали 16 осіб без проявів порушень мозкового кровообігу. До лікування в пацієнтів здебільшого виявлялося локальне зниження, рідше підвищення максимальної (МШК) та середньої швидкості кровотоку (СШК) в басейні середньої мозкової та хребтової артерій, більш значиме на боці вогнища ураження, порівняно з контролем. У майже половини обстежених виявлялися ознаки стенозу інтракраніальних артерій. Повторне дослідження через 14 діб після парентерального введення нейропротекторних препаратів засвідчило, що в обох групах дослідження вірогідно покращувалася церебральна перфузія з нормалізацією МШК та СШК у басейні внутрішньої сонної і середньої мозкової артерій на боці ураженої та неураженої півкулі мозку, а також у басейні хребтової артерії на боці вогнища ішемії. Водночас ми не виявили вірогідних відмінностей між ступенем приросту мозкової перфузії у пацієнтів 1-ї та 2-ї груп на фоні моно- і комплексної нейропротекції.

Нами досліджений стан пероксидного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту в 10 пацієнтів на фоні комплексної нейропротекції з використанням Цераксону і Актовегіну та в 10 хворих, що лікувалися за загальноприйнятими методами в гострому періоді ішемічного інсульту. Прямим підтвердженням активації вільнорадикальних процесів у пацієнтів було виявлене вірогідне підвищення в плазмі крові вторинних продуктів окиснення — ТБК-активних речовин: малонового діальдегіду — 63,46 нмоль/л, а також первинних продуктів ПОЛ — дієнових кон’югатів — 1,13 ммоль/л (р < 0,05). Активація вільнорадикального окиснення (вільнорадикальна атака) прискорювала розвиток оксидантного стресу в клітинах — одного з універсальних механізмів ушкодження нейронів мозку. Він виявляється порушенням балансу між продукцією реактивних форм кисню (вільних радикалів) і здатністю антиоксидантних систем клітин їх елімінувати [6].

Інший фактор, що призводив до ураження нейронів ішемічної півтіні, був пов’язаний з ушкодженням захисних механізмів нейронів. Зокрема, виникав дефіцит важливих внутрішньоклітинних ферментів антиоксидантного захисту: системи СОД і каталази. Саме дефіцит СОД (27,78 ум.од.) і каталази (75,9·103 кат/л) призводить до грубих порушень структури основних компонентів клітини (білків, ліпідів, нуклеїнових кислот) і клітинного метаболізму [28].

Отже, в гострому періоді ішемічного інсульту виникала гіперпродукція клітинних вільних радикалів (гідроксил-радикал, супероксидний аніон-радикал, монооксид азоту) і ушкодження ферментної системи антиоксидантного захисту, що, безумовно, призводило до руйнування клітинних мембран, локального запалення, послаблення трофічної та регенеративної функції тощо. Отримані дані й визначали доцільність застосування в лікуванні інсульту комплексної нейропротекції.

Одночасне використання в терапії середньотяжкого ішемічного інсульту Цераксону і Актовегіну сприяло значному зниженню рівня первинних і вторинних продуктів ПОЛ — ДК у плазмі крові до 0,67 ммоль/л (р < 0,001) та рівня МДА до 31,4 нмоль/л (р < 0,001). Водночас у цих пацієнтів зафіксоване значне підвищення активності основних внутрішньоклітинних антиоксидантних ферментів СОД до 57,5 ум.од. (р < 0,001) і каталази до 114,6·103 кат/л (р < 0,002), що функціонують сумісно для своєчасної інактивації активних форм кисню: СОД дисмутує супероксидний аніон-радикал, гідроксильний радикал, а каталаза завершує процес знешкодження, окислюючи їх до води. Тобто нейропротекторна і антиоксидантна терапія сприяла зменшенню утворення гідроксильних радикалів і МДА.

Терапія хворих на ішемічний інсульт з використанням традиційних засобів помірно знижувала ТБК-реактанти (МДА) до 47,45 нмоль/л (р < 0,02), але невірогідно інактивувала ДК у плазмі крові (р > 0,05). Показники системи антиоксидантного захисту на фоні терапії також змінювалися по-різному: вірогідно підвищувалась активність СОД (44,29 ум.од.; р < 0,01), водночас активність каталази практично не зростала (р > 0,05), що не забезпечувало окиснення гідроксильних радикалів до води.

Отже, комплексна нейропротекція з використанням засобів, що поєднують нейропротекторні, антиоксидантні та метаболічні властивості, справляла виражений нейрозахисний вплив, нейтралізуючи первинні та вторинні продукти вільнорадикального окиснення, запобігаючи їх надмірній акумуляції в плазмі крові, а також відновлювала пригнічену функцію антиоксидантних систем організму.

Висновки

Проведене дослідження показало, що нейропротекторна монотерапія з включенням Цераксону в дозі 2000 мг/добу в лікуванні середньотяжкого і тяжкого ішемічного інсульту в перші 24 години після його розвитку зумовлювала на 21-шу добу спостереження високу ефективність відновлення неврологічних функцій за шкалою NIHSS і мШР у 70,4 % пацієнтів, помірну — у 22,3 %.

Комплексна нейропротекція з використанням Цераксону (1000 мг/добу) і Актовегіну (1000 мг/добу) забезпечувала високу ефективність відновлення неврологічних функцій у 77,8 % хворих, помірну — у 16,7 %.

Терапія з використанням традиційних засобів зумовлювала в кінці гострого періоду високу ефективність відновлення неврологічних функцій лише у 34,9 %, помірну — у 51,1 %, без ефекту — у 4,7 %.

Рання смертність пацієнтів досліджених груп складала на фоні комплексної нейропротекції «Цераксон + Актовегін» 5,6 %, нейропротекторної монотерапії Цераксоном — 7,4 %, традиційної терапії — 9,3 %.

Показник повного неврологічного одужання, виражений комбінацією параметрів шкали NIHSS ≤ 1, мШР ≤ 1 та ІБ ≥ 95 балів, через 3 міс. спостереження складав на фоні мононейропротекції Цераксоном 29,6 %, комплексної нейропротекції «Цераксон + Актовегін» — 38,9 %; показники в групах вірогідно перевищували відповідні параметри при застосуванні традиційної терапії — 23,3 % (р < 0,05).

Комплексна нейропротекція з одночасним використанням Цераксону і Актовегіну істотно підвищувала ефективність терапії гострого ішемічного інсульту за рахунок синергічної та поєднаної дії застосованих лікарських засобів, що забезпечувало більш повне відновлення неврологічних функцій, збільшення показника повного неврологічного одужання і зменшення рівня ранньої смертності.

Застосування мононейропротекції Цераксоном і комплексної нейропротекції «Цераксон + Актовегін» позитивно впливало на відновлення мозкової гемодинаміки на боці вогнища ураження і з протилежного боку в судинах каротидного і вертебробазилярного басейну; водночас ступінь приросту мозкової перфузії в досліджуваних групах суттєво не відрізнявся.

Нейропротекція при гострому ішемічному інсульті з використанням Цераксону і одночасним його застосуванням з Актовегіном сприяла більш ефективній, ніж при традиційній терапії, нейтралізації спричиненої ішемією продукції малондіальдегіду, стимуляції активності внутрішньоклітинних ферментів антиоксидантного захисту системи СОД і каталази, що забезпечувало інактивацію активних форм кисню (вільних радикалів).

Використання сучасного нейропротектора Цераксон в поєднанні з антиоксидантом Актовегін у комплексній терапії гострого ішемічного інсульту має, безумовно, важливе значення для підвищення ефективності лікування хворих.

Переносимість препаратів добра, подібна до засобів традиційної терапії.


Bibliography

1. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. — М., 2002. — 280 с.

2. Бояринов Г.А., Пенкович А.А., Мухина И.В. Метаболические эффекты нейротропного действия Актовегина в условиях гипоксии // Эксп. и клин. фармакол. — 1999. — № 2. — С. 61-63.

3. Бурчинский С.Г. Комплексная нейропротекция при ишемическом инсульте: фармакологическое обоснование клинической эффективности // Укр. неврол. журн. — 2007. — № 3. — С. 65-70.

4. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуилова М.М., Вовк Е.И., Скорикова Ю.С. Нейропротективная терапия в остром периоде инсульта: шаг вперед // Рус. мед. журн. — 2007. — Т. 15, № 4. — С. 18-25.

5. Віничук С.М., Прокопів М.М. Гострий ішемічний інсульт. — К.: Наукова думка, 2006. — 286 с.

6. Виничук С.М., Мохнач В.А., Прокопив М.М., Турчина Н.С., Унич П.П., Трепет Л.Н. Оксидантный стрес при остром ишемическом инсульте и его коррекция с использованием антиоксиданта мексидола // Межд. невр. журн. — 2006. — № 1. — С. 18-22.

7. Виничук С.М., Пустовая О.А., Прокопив М.М., Фартушная Е.Е., Трепет Л.Н. Внутримозговое кровоизлияние: факторы, определяющие тяжесть состояния и исход заболевания // Укр. мед. часопис. — 2007. — № 5(61). — С. 25-32.

8. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод опеределения активности каталазы // Лаб. дело. — 1988. — № 1. — С. 16-18.

9. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалев Ж.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина // Вопросы мед. химии. — 1990. — № 2. — С. 88-91.

10. Мурешану Д.Ф. Комплексный подход в нейропротекции и нейропластичности при лечении инсульта // Межд. неврол. журн. — 2007. — № 6(16). — С. 63-66.

11. Никонов В.В., Савицкая И.Б. Новые возможности комбинированной нейропротекции в лечении ишемического инсульта // Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти. — 2007. — Т. 3, № 1–2. — С. 85-88.

12. Пирадов М.А., Румянцева С.А. Нейропротекторная терапия в ангионеврологии // Рус. мед. журн. — 2005. — № 13(14). — С. 1-5.

13. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия Актовегина // Актовегин. Новые аспекты клинического применения. — М., 2002. — С. 3-9.

14. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Медикаментозная реабилитация после инсульта // Журнал невопатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. — № 2(100). — С. 21-24.

15. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных жирных кислот // Современные методы в биохимии / Под ред. В.И. Ореховича — М.: Медицина, 1977. — С. 64-65.

16. Стальная И.Д., Гаришвили Г.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии / Под ред. В.И. Ореховича — М.: Медицина, 1977. — С. 57-59.

17. Ушкалова Е.А. Антиоксидантные и антигипоксические свойства Актовегина у кардиологических больных // Здоров’я України. — 2007. — № 11/1. — С. 10-11.

18. Федин А.И., Румянцева С.А., Концепция инфузионной терапии с применением нейропротекторов в интенсивной терапии больных с инсультом. Актовегин в неврологии // Сб. научно-практ. статей — М., 2002. — С. 119-124.

19. Черний В.И., Островая Т.В., Андронова И.А. О целесообразности сочетанного применения нейропротекторов при острой церебральной недостаточности различной этиологии // Укр. неврол. журн. — 2008. — № 1. — С. 48-56.

20. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. and Dempsey R.J. Effects of citicoline on phospholipids and glutathione levels in transient cerebral ischemia // Stroke. — 2001. — Vol. 32. — P. 2376-2381.

21. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia // J. Neurochem. — 2002. — Vol. 80. — P. 15-23.

22. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. and Dempsey R.J. Phospholipase A2, hydroxyl radicals and lipid peroxidation in transient cerebral ischemia // Antioxid. Redox Signal. — 2003. — Vol. 5. — P. 647-654.

23. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Citidine 5-Diphosphocholine (CDP-choline) in Stroke and other CNS Disorders // Neurochemical Research. — 2005. — Vol. 30(1). — P. 15-23.

24. Andersen M., Overgaard K., Meden P. et al. Effects of citicoline combined with trombolytic therapy in a rat embolic stroke model // Stroke. — 1999. — Vol. 30. — P. 1464-1471.

25. Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. Glycerophospholipids in brain: their metabolism, incorporation to membranes, functions, and involvement in neurological disorders // Chem. Phys. Lipids. — 2000. — Vol. 106. — P. 1-29.

26. Ferro J.M., Update on intracerebral hemorrhage // J. Neurol. — 2006. — 253(8). — P. 985-999.

27. Fisher M. Neoroprotection of acute ischemic stroke. Where are we? // Neuroscientist. — 1999. — Vol. 6. — P. 392-401.

28. Gilgun-Sherki Y., Melamed E., Offen D. The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: The need for effective antioxidant therapy // J. Neurol. — 2004. — 251, № 3. — P. 261-268.

29. Hacke W., Kaste M., Bogonsslavsky J. et al. European Stroke Iniciative (EUSI) Recommendations for Stroke management — Update 2003 // Cerebrovasc. Dis. — 2003. — Vol. 16, № 4. — P. 311-337.

30. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A., Sanchez V., Ferdinand-Tome P., Lesa J.C., Lorenzo p., Secades J.J., Losano R., Davalos A., Castillo J., and Lisasoain I. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol. Dis. — 2005. — Vol. 18. — P. 336-345.

31. Masi I., Giani E., Galli C. Effects of CDP-choline on platelet aggregation and the antiaggregatory activity of arterial wall in the rat // Pharmacol. Res. Commun. — 1986. — Vol. 18. — P. 273-281.

32. Schabitz W.R., Li F., Irie K. et al. Synergistic effects of a combination of low-doses basic fibroblast growth factor and citicoline after temporary experimental focal ischemia // Stroke. — 1999. — Vol. 30. — P. 427-432.

33. Secades J.J., Alvarez-Sabin J., Rubio F., Lozano R., Davalos A., Castillo G. Citicoline in intracerebral haemorrhage: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study // Cerebrovasc. Dis. — 2006. — Vol. 21. — P. 380-385.

34. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. CDP-choline: neuroprotection in transient forebrain ischemia of gerbils // J. Neurosci. Res. — 1999. — Vol. 58. — P. 697-705.

35. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Does CDP-choline modulate phospholipase activities after transient forebrain ischemia? // Brain Res. — 2001. — Vol. 58. — P. 268-272. 


Back to issue