Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International journal of endocrinology 4(16) 2008

Back to issue

Бенфотиамин в лечении диабетической полиневропатии (BENDIP): результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования

Authors: K. Federlin, R.C. Bretzel, Медицинская клиника и поликлиника III, Университетская больница Гиссена и Марбурга, Гиссен; W. Gaus, Институт биометрии, Университет Ульма; H. Stracke, U. Achenbach, Верваг Фарма ГмбХ и Ко КГ, Беблинген, Германия

Categories: Neurology, Endocrinology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Цель: доказать эффективность и безопасность бенфотиамина в лечении диабетической полиневропатии. Методы: III фаза двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведен скрининг 181 пациента. 165 пациентов с симметричной дистальной диабетической полиневропатией на основе рандомизации были распределены на три лечебные группы, вступившие в фазу отмывки, 133/124 пациента были подвергнуты анализу ITT/PP: бенфотиамин 600 мг в сутки (n = 47/43), бенфотиамин 300 мг в сутки (n = 45/42) или плацебо (n = 41/39). Результаты: после 6 недель лечения первичный критерий оценки НСС (невропатический симптоматический счет) значительно отличался в группах лечения (p = 0,033) и в популяции PP (по протоколу). В популяции ITT (все включенные пациенты) улучшение НСС было немного выше уровня значимости (p = 0,055). ОСС (общий симптоматический счет) не показал значительных различий после 6 недель лечения. Улучшение было более выраженным при более высоких дозах бенфотиамина и увеличенной продолжительности лечения. В ОСС наилучшие результаты были получены для симптома «боль». Лечение хорошо переносилось во всех группах. Заключение: бенфотиамин расширяет возможности лечения пациентов с диабетической полиневропатией, оказывая этиотропное влияние на нарушенный метаболизм глюкозы. Дальнейшие исследования должны подтвердить положительный опыт.


Keywords

диабетическая полиневропатия, бенфотиамин, конечные продукты избыточного гликирования, метаболизм глюкозы.

Введение

Диабет является угрозой во всем мире, частота и распространенность его постоянно увеличиваются. В Германии приблизительно 7 % населения страдает сахарным диабетом, то есть около 6 миллионов человек. Полиневропатия обнаруживается у 30–50 % пациентов, страдающих диабетом. В последней калькуляции бюджета на здравоохранение обнаружилось, что затраты на терапию диабетической полиневропатии обычно преуменьшаются, хотя они находятся в одном ряду с затратами на сердечно-сосудистые заболевания, вызванные диабетом (Herholz, 2006). Патофизиология осложнений диабета, таких как невропатия, включает образование конечных продуктов избыточного гликирования, активацию полиолового и гексозаминового путей обмена глюкозы, а также активацию протеинкиназы С с общей чертой перепроизводства супероксида путем электронно-транспортной цепи митохондрий (Brownlee, 2001). Недавно было показано, что патофизиологические изменения связывания лигандов с рецептором для конечных продуктов избыточного гликирования (РКПИГ) происходят уже на стадии нарушенной толерантности к глюкозе, что свидетельствует о том, что активация пути РКПИГ может быть одним из первых шагов в патогенезе диабетической полиневропатии (Haslbeck и др., 2005).

Как можно более раннее эффективное лечение диабетической невропатии необходимо для замедления развития заболевания. Однако, не считая оптимизации контроля глюкозы в крови, существуют только ограниченные этиотропные методы лечения. В большом общеевропейском исследовании (Tes-faye и др., 1996) было продемонстрировано, что даже при оптимальном контроле глюкозы в крови (HbAlc 6,7 ± 1,9 %) у 28 % инсулинозависимых пациентов развилась диабетическая невропатия.

Недавно было показано, что  пациенты с диабетом подвержены значительному дефициту витамина В1 (Thornalley и др., 2007). При сравнении пациентов, страдающих диабетом (26 — тип 1, 48 — тип 2), и нормальных здоровых добровольцев у первых было обнаружено снижение уровня тиамина в плазме на 76 и 75 % соответственно. Это объяснялось 24- или 16-кратным повышением почечного клиренса тиамина. Более того, повышенное содержание тиамина в эритроцитах, что объясняло до сих пор противоречивые результаты относительно дефицита витамина В1 у пациентов с диабетом, маскировало истинную картину уровня тиамина. У лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, дефицит витамина В1 как причина симптомов полиневропатии является известным фактом на протяжении многих лет. Эти симптомы могут купироваться с помощью добавления в схему лечения жирорастворимых производных тиамина, например бенфотиамина (Woelk и др., 1998). Также в случае с диабетической полиневропатией были проведены клинические исследования бенфотиамина: препарат назначался либо в качестве монотерапии (Haupt и др., 2005; Schmidt, 2002), либо в комбинации с витамином В6 и/или витамином В12 (Winkler и др., 1999; Stracke и др., 1996; Ledermann и Wiedey, 1989). Экспериментальные данные показывают, что бенфотиамин блокирует несколько путей гипергликемического разрушения, то есть гексозаминовый путь, образование КПИГ, активацию протеинкиназы С и активизацию NFkb путем активации транскетолазы, фермента, ограничивающего скорость в неокислительной ветви пентозофосфатного шунта (Hammes и др., 2003). Более того, он предотвращает микро- и макрососудистую эндотелиальную дисфункцию, вызванную КПИГ (Stirban и др., 2006). Следовательно, применение бенфотиамина — это метод лечения, который основывается на патогенетической концепции (Ziegler и Bierhaus, 2007). Целью данной работы являлось изучение эффективности бенфотиамина в качестве монотерапии у большой популяции пациентов с диабетической невропатией в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.

Пациенты и методы

Дизайн исследования

III фаза двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования была проведена в 10 исследовательских центрах Германии. Цель испытания заключалась в подтверждении эффективности и переносимости бенфотиамина в лечении симптоматической диабетической полиневропатии, а также в изучении взаимосвязи между его дозировкой и эффективностью. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и законами Германии. Местные этические комитеты одобрили испытание, пациенты дали свое письменное информированное согласие.

Измерение результата, статистика и документация

В качестве первичной конечной точки для этого исследования был определен НСС через 6 недель. Планировалось обнаружить значительные различия с Δ/s = 1,5 %, α = 5 % двусторонним критерием, мощностью 1-β = 90 %, у минимум 180 пациентов (60 в каждой группе). Ожидалось различие в главном критерии оценки по крайней мере на 20 %.

Вторичными переменными были улучшение НДС (невропатический дисфункциональный счет), ОСС (согласно Ziegler и др., 1995) и порог вибрационной чувствительности (испытание «камертон»).

Результаты представлены как среднее значение различий от исходного уровня с 95% доверительным интервалом. Статистические расхождения были проанализированы с помощью Н-теста Крускал — Уоллиса с двусторонним уровнем статистической значимости в 5 %. Для ITT-анализа пациенты должны были иметь по крайней мере значения переменной после 4 недель. Результаты клинических данных и лабораторных исследований были занесены в стандартизованные индивидуальные регистрационные карты и введены в базу данных. Измерения HbA1c проводились в участвующих центрах, а второе, контрольное, измерение проводилось центральной лабораторией согласно предписанному методу, который был частью протокола исследования. Статистический анализ проводился с помощью статистического программного обеспечения SAS.

Пациенты, рандомизация, периоды лечения и наблюдения

181 пациент женского и мужского пола с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа прошли скрининг для включения в исследование. Основным критерием включения был диагноз симметричной дистальной диабетической полиневропатии по крайней мере в течение 3 месяцев, оцененной с помощью НСС и НДС согласно Young (1993) > 5. Другими критериями включения были уровень HbAlc < 9,5 %, возраст 18–70 лет и постоянные симптомы (< 1 изменения в баллах НСС и НДС между скринингом и началом терапии в рамках исследования). Основными критериями исключения были полиневропатия в анамнезе длительностью более двух лет, витаминотерапия (витамины B, E и В-комплекс) в течение предшествующих 4 недель, продолжение лечения невропатии альфа-липоевой кислотой и другими невропатическими препаратами (антидепрессанты, нейролептики, транквилизаторы, карбамазепин), предшествующее продолжительное лечение психотропными препаратами в течение 3 месяцев и потребность в сильнодействующих анальгетиках (опиоиды).

После скрининга 165 пациентов были распределены на три лечебные группы, вступающие в фазу отмывки: бенфотиамин 200 мг 3 раза в сутки (n = 57, группа A), бенфотиамин 100 мг 3 раза в сутки (n = 55, группа B) и плацебо (n = 53, группа C). Фаза скрининга продолжалась 2 недели, затем следовала 2-недельная фаза отмывки с ежедневным приемом плацебо 1 табл. 3 раза в сутки. Исследуемый препарат был подготовлен согласно списку рандомизации, стратифицированному для каждого центра. Каждый центр распределял пациента, удовлетворяющего критериям включения/исключения, согласно наименьшему номеру пациента, имеющегося в списке центра. Исследуемый препарат, то есть таблетки, содержащие либо 100 мг, либо 200 мг бенфотиамина, и плацебо соответственно для 3-кратного ежедневного применения был изготовлен одним и тем же производителем и не отличались по форме, цвету или запаху.

Пациенты, регулярно принимающие болеутоляющие препараты, могли продолжать их прием во время исследования. Препарат необходимо было регистрировать. Для снятия боли разрешался временный прием болеутоляющих препаратов, например парацетамола в максимальной дозе 500 мг 5 раз в сутки. После начала приема исследуемого препарата были запланированы визиты на 2, 4 и 6-й неделях.

Оцениваемые популяции

Все пациенты, получившие по крайней мере одну дозу препарата, были включены в популяцию по безопасности. Отнесение пациентов к популяции эффективности (ITT и PP) было выполнено путем оценки критериев включения/исключения, а также при скрининге или в фазе отмывки перед началом активного лечения в рамках исследования (рис. 1). Продолжительность лечения должна была быть не менее 4 недель. Для пациентов, выбывших из исследования, был применен метод LOCF (перенос данных последнего наблюдения) для ITT-анализа. Незначительные отклонения от этих и других критериев были оценены относительно клинической значимости. При отнесении к ITT-популяции следующие несущественные отклонения от протокола не приводили к исключению из популяции: незначительное или только временное повышение HbA1c до 10,1 %, возраст старше 70 лет. Для определения PP критериями исключения были возраст старше 70 лет и LOCF, кроме того, новые сопутствующие заболевания, нуждающиеся в новом сопутствующем лечении.

Результаты

Демографические и основные клинические данные

Демографические данные были аналогичными в трех лечебных группах (табл. 1). Средний возраст — приблизительно 60 лет; в исследовании было больше мужчин, чем женщин (56 и 44 %, соответственно). Средний стаж заболеваемости сахарным диабетом составил приблизительно 12 лет, в основном больные 2-го типа (более чем 85%). Средний уровень HbA1c — 7,7 %. В соответствии с критериями включения/исключения продолжительность диабетической невропатии составляла от 3 месяцев до 2 лет. Исходные значения параметров эффективности суммарно представлены в табл. 2 для ITT- и PP-популяций.

Первичные результаты эффективности: изменения НСС по сравнению с исходным уровнем

При включении невропатический симптоматический счет был аналогичным во всех трех группах (табл. 2, средний во всех группах — 8). После 6 недель лечения наибольшее улучшение НСС по сравнению с исходным уровнем было в группе А (600 мг бенфотиамина) и наименьшим — в группе С (плацебо) (рис. 2). Различие между группами было статистически значимым (p = 0,033) в популяции PP. В популяции ITT различие было немного выше уровня значимости (p = 0,055).

Вторичные результаты эффективности

ОСС

В общем симптоматическом счете наибольшее улучшение по сравнению с исходным уровнем после 6 недель лечения было в группе, принимавшей 600 мг бенфотиамина, и наименьшим — в группе плацебо, хотя различие было незначительным между группами (рис. 3). При рассмотрении отдельных параметров ОСС в группе А (600 мг бенфотиамина) наибольшее улучшение было обнаружено для симптома «боль», за которым следует «онемение», «жжение» и «парестезия» (рис. 4). В открытом долгосрочном дополнительном исследовании улучшение в группе А продолжало увеличиваться.

НДС

Невропатический дисфункциональный счет показал тенденцию к улучшению со временем. Через 6 недель счет снизился на 0,8–1,1 балла (ITT). Однако, исходные значения различались между группами от 7,6 (группа А) до 8,3 (группа В). Между группами независимо от времени не наблюдалось значительного различия (p = 0,609 после 6 недель в ITT-популяции).

Порог вибрационной чувствительности

В тесте с использованием камертона обнаружены  минимальные различия между группами лечения. Средние исходные значения составляли от 2,9 до 3,5, через 6 недель они снизились на 0,18–0,40 (ITT) и 0,21–0,42 (PP).

Регуляция обмена

При включении уровень HbA1c был аналогичным в лечебных группах. Средние значения были 7,8 % в группе A (600 мг бенфотиамина), 7,7 % в группе B (300 мг бенфотиамина) и 7,6 % в группе C (плацебо); показатели значительно не изменились в течение 6-недельного периода лечения.

Безопасность

Во время лечения в рамках исследования не наблюдалось клинически значимых изменений уровня глюкозы натощак и других лабораторных показателей, кровяного давления, частоты сердечных сокращений и химического состава мочи. Во время исследования было зарегистрировано только несколько побочных явлений, вызванных лечением. У 6 пациентов были зарегистрированы незначительные желудочно-кишечные расстройства, у 2 пациентов — кожные аллергические реакции. Другие побочные явления были неспецифическими. В обеих группах, принимавших бенфотиамин, число пациентов с побочными явлениями было аналогично числу в группе плацебо, что доказывает хорошую переносимость суточной дозы 300 и 600 мг бенфотиамина.

Обсуждение

В исследовании BEDIP (Haupt и др., 2005) наблюдался значительный терапевтический эффект бенфотиамина (400 мг ежедневно): в BEDIP использовался счет согласно Katzenwadel. Настоящее исследование показало большую эффективность 600 мг бенфотиамина по сравнению с 300 мг по НСС. Целью данного исследования было подтверждение результатов пилотного исследования (Haupt и др., 2005), в котором значимость отсутствовала в популяции ITT и была достигнута только в PP-анализе. Поскольку ITT-анализ является более достоверной оценкой, PP-анализ, путем отбора пациентов согласно критериям включения/исключения, позволяет сделать вывод, что значительный лечебный эффект бенфотиамина мог бы также подтвердиться в ITT-популяции, с использованием оптимизированного дизайна исследования. Особенно критерий исключения LOCF в PP-популяции мог бы объяснить различия в значимости между популяциями ITT и PP, потому что в течение первых недель наблюдался высокий плацебо-эффект, отличающийся от терапевтического эффекта только на 6-й неделе.

Хотя Haupt и др. (2005) показали быстрое начало действия бенфотиамина со значительными результатами уже после 3 недель лечения с помощью теста Katzenwadel, необходимо принимать во внимание различия в счетах, используемых для анализа. В зависимости от параметров и симптомов, анализируемых в нескольких шкалах, для начала терапевтического улучшения может понадобиться различный временной интервал. Как показано на рис. 4, бенфотиамин наиболее сильно влияет на симптом «боль», тогда как влияние на парестезии практически отсутствовало через 6 недель, даже при более высокой дозе бенфотиамина.

Кроме того, трудность вызывало определение интенсивности влияния на НСС и вычисление объема выборки для этого исследования, поскольку этот счет использовался до сих пор не для регистрации лечебного эффекта, а скорее для эпидемиологических целей. НСС снизился на 1,35 балла (17 %) при использовании 600 мг бенфотиамина и только на 8,3 % — плацебо (ITT-популяция) после 6 недель. При исходных значениях ОСС 4,9–6,2 балла снижение его при лечении бенфотиамином было 18 % (600 мг), что соответствует больше чем

1 баллу, по сравнению только с 5,3 % при использовании плацебо, то есть относительная разница в пользу бенфотиамина составила 14,7 %. Снижение на 1 балл, то есть, например, выраженность одного симптома изменяется с умеренной на слабую, или со значительной на слабую, или со значительной на умеренную, особенно принимая во внимание тот факт, что симптом «боль» наиболее подвержен влиянию бенфотиамина (рис. 4).

Так как лечение было основано на патогенезе, ожидалось, что бенфотиамин также улучшит НДС или по крайней мере замедлит прогрессирование заболевания. Тенденция к улучшению наблюдалась во всех группах с высоким плацебо-эффектом, что привело к незначительным различиям между группами. Однако для демонстрации замедления прогрессирования болезни продолжительность лечения в 6 недель была слишком короткой. В заключение можно сказать, что это исследование может быть основой для дальнейшего испытания с использованием другой конечной точки, например ОСС или НОСС-6 (Bastyr и др., 2005), или, в качестве альтернативы, с использованием числовой оценочной шкалы боли с точным определением тяжести заболевания. Так как общая патологическая основа всех изменений метаболизма, вызванных повышенным уровнем глюкозы, — это производство супероксида с помощью электронно-транспортной цепи митохондрий (Brownlee, 2001), применение бенфотиамина является этиотропным методом лечения с патогенетической основой, с более широким механизмом действия по сравнению с другими ингибиторами продукции КПИГ (аминогуанидин, пимагенидин), благоприятное воздействие которого было доказано в экспериментах на животных (Kihara и др., 1991), но без клинического доказательства эффективности в лечении диабетических осложнений до сих пор (Bolton и др., 2004; Freedman и др., 1999). На основании данных Thornalley и др. (2007), дефицит тиамина присутствует у всех больных диабетом, что оправдывает его профилактическое назначение этой категории пациентов.

Впервые опубликовано в Exp. Clin. Endocrinol.
Diabetes. — 2008. — 116. — 1-6.


Bibliography

1. Arora S., Lidor A., Abularrage C.J., Weiswasser J.M., Nylen E., Kellicut D., Sidawy A.N. Thiamine (vitamin B1) improves endothelium-dependent vasodilation in the presence of hyperglycemia // Ann. Vase Surg. — 2006. — 20 (5). — 653-658.

2. Bastyr 3rd E.J., Price K.L., Bril V., the MBBQ Study Group. Development and validity testing of the neuropathy total symptom score-6: questionnaire for the study of sensory symptoms of diabetic peripheral neuropathy // Clin. Ther. — 2005. — 27 (8). — 1278-1294.

3. Bolton W.K., Cattran D.C., Williams M.E., Adter S.G., Appel G.B., Cartwright K., Foiles P.C., Freedman B.L., Raskin P., Ratner R.E., Spinowitz B.S., Whittier F.C., Wuerth J.P., ACTION I Investigator Group. Randomized trial of an inhibitor of formation of advanced glycation end products in diabetic nephropathy // Am. J. Nephrol. — 2004. — 24 (1). — 32-40.

4. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. — 2001. — 414. — 813-820.

5. Cellek S. Point of no return for nitrergic nerves in diabetes: a new insight into diabetic complications // Curr. Pharm. Des. — 2004. — 10 (29). — 3683-3695.

6. Freedman B.L., Wuerth J.P., Cartwright K., Bain R.P., Dippe S., Hershon K., Mooradian A.D., Spinowitz B.S. Design and baseline characteristics for the aminoguanidine Clinical Trial in Overt Type 2 Diabetic Nephropathy (ACTION II) // Control. Clin. Trials. — 1999. — 20 (5). — 493-510.

7. Hammes H.P., Du X., Edelstein D., Taguchi T., Matsumu-ra T., Ju Q., Lin J., Bierhaus A., Nawroth P., Hannak D., Neumaier M., Bergfeld R., Giardino L., Brownlee M. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycaemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nature Medicine. — 2003. — 9 (3). — 294-299.

8. Haslbeck K.M., Schleicher E., Bierhaus A., Nawroth P., Haslbeck M., Neundorfer B., Heuss D. The AGE/RAGE/NF-kB pathway may contribute to the pathogenesis of polyneuropathy in impaired glucose tolerance (IGT) // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2005. — 113. — 288-291.

9. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy — a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — 43. — 71-77.

10. Herholz H. Costs of diabetes: Complications are expensive. Diabetes Stoffwechse! // Herz. — 2006. — (Suppl. 1). — 7-11.

11. Kasalova Z., Prazny M., Skrha J. Relationship between peripheral diabetic neuropathy and microvascular reactivity in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2006. — 114. — 52-57.

12. Kihara M., Schmelzer J.D., Poduslo J.F., Curran G.L., Nickander K.K., Low P.A. Aminoguanidine effects on nerve blood flow, vascular permeability, electrophysiology, and oxygen free radicals // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1991. — 88. — 6107-6111.

13. Ledermann H., Wiedey K.D. Behandlung der manifesten diabetischen Polyneuropathie. Therapeutische Wirkung des neurotropen Vitamin-B-Komplexes B1-B6-B12 // Thera-piewoche. — 1989. — 39. — 1445-1449.

14. Schmidt J. Wirksamkeit von Benfotiamin bei diabetischer Neuropathie. Breite Anwendungsbeobachtung unterstreicht Praxisbenefit // Kassenarzt. — 2002. — 14/15. — 40-43.

15. Stirban A., Negrean M., Stratmann B., Gawlowski T., Horstmann T., Gotting C., Kleesiek K., Mueller-Roesel M., Koschinsky T., Uribarri J., Vlassara H., Tschoepe D. Benfotiamine prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2006. — 29 (9). — 2064-2071.

16. Stracke H., Lindemann A., Federlin K. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy // Exp. Clin. Endocrinol. Diab. — 1996. — 104. — 311-316.

17. Tesfaye S., Stevens L.K., Stephenson J.M., Fuller J.H., Plater M., Lonescu Tirgoviste C., Nuber A., Pozza C., Ward J.D., EURODIAB IDDM Study Croup Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM complications study // Diabetologia. — 1996. — 39. — 1377-1384.

18. Thornalley P.J., Babaei-Jadidi R., Al Ali H., Rabbani N., Antonysunil A., Larkin J., Ahmed A., Rayman G., Bodmer C.W. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease // Diabetologia. — 2007. — 50. — 2164-2170.

19. Winkler G., Pal B., Nagybeganyi E., Qry I., Poochnavec M., Kempler P. Effectiveness of different benfotiamine dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy // Drug Res. — 1999. — 49 (I). — 220-224.

20. Woelk H., Lehrl S., Bitsch R., Koepcke W. Benfotiamine in treatment of alcoholic polyneuropathy: An 8 week randomized controlled study (BAP I study) // Alcohol Alcoholism. — 1998. — 33. — 631-638.

21. Young M.J., Boulton A.J., MacLeod A.F., Williams D.R., Sonksen P.H. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population // Diabetologia. — 1993. — 36. — 150-154.

22. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., Meissner H.P., Lobisch M., Schutte K., Cries F.A. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid // Diabetologia. — 1995. — 38. — 1425-1433.

23. Ziegler D., Ametov A., Barinov A., Dyck P.J., Gurieva L., Low P.A., Munzel U., Yakhno N., Raz I., Novosadova M., Maus J., Samigullin R. Oral treatment with a-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial // Diabetes Care. — 2006. — 29. — 2365-2370.

24. Ziegler D., Bierhaus A. Treatment of diabetic neuropathy // Dtsch MedWochenschr. — 2007. — 132. — 1043-1047.    

Similar articles

Authors: Строков И.А., Кафедра нервных болезней ММА имени И.М. Сеченова; Строков К.И., Солуянова Т.В., Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО, г. Москва
International neurological journal 1 (31) 2010
Date: 2010.08.04
Categories: Neurology
Authors: В.Д. Малый, к.м.н. Кафедра неврологии КМАПО
International neurological journal 2(6) 2006
Date: 2008.05.05
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: Н.А. КРАВЧУН, А.В. КАЗАКОВ Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, г. Харьков
International journal of endocrinology 3(9) 2007
Date: 2007.10.04
Categories: Neurology, Endocrinology
Sections: Specialist manual
Authors: В.В. КОРПАЧЕВ, д.м.н., зав. отделом клинической фармакологии и фармакотерапии эндокринных заболеваний, Н.М. ГУРИНА, ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины», г. Киев
International neurological journal 5(21) 2008
Date: 2009.02.27
Categories: Neurology, Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue