Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 4(16) 2008

Back to issue

Возможность применения Актовегина при поздних осложнениях сахарного диабета

Authors: В.М. Креминская, И.В. Гурьева, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Россия

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version

Сахарный диабет является фактором риска развития микро- и макроангиопатий, которые являются причиной высокой инвалидизации и летальности. Проведенные эпидемиологические исследования показывают, что при сахарном диабете (СД) типа 2 риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается в 3–6 раз по сравнению с популяцией без сахарного диабета.

Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти у 50–60 % всех больных, страдающих диабетом. Высокая распространенность СД типа 2 выявляется и у больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Так, по данным A. Tenerz и соавт., у больных с первичным инфарктом миокарда (ИМ) в 25 % случаев определяется вновь выявленный СД типа 2. Как показывают исследования последних лет, при СД типа 2 сердечно-сосудистые заболевания протекают в субклинической форме, а первая их клиническая манифестация проявляется в виде ИМ, инсульта или диабетической гангрены.

Высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний при СД типа 2 объясняется не только наличием таких факторов высокого риска, как дислипидемия и гипертензия. К другим, не менее, а вероятно, и более важным факторам риска развития сосудистых осложнений диабета относятся гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность.

Вопрос о первичности и вторичности патогенеза ангиопатий относительно СД до настоящего времени остается открытым, и тот факт, что не у всех больных СД развиваются ангиопатии, свидетельствует о генетической предрасположенности. Однако наличие микроангиопатий при СД и их отсутствие при других заболеваниях, связанных с патологией сосудов, неоспоримо свидетельствует о первичном влиянии на их развитие нарушений углеводного, жирового и белкового обмена, чем и характеризуется СД. По-видимому, по крайней мере 2 основных фактора участвуют в патогенезе ангиопатий при СД: генетическая предрасположенность (вероятнее всего, имеется полигенный тип передачи) и внешний фактор, в роли которого выступает гипергликемия и связанный с ней каскад метаболических, гормональных и реологических нарушений, включая конечные продукты гликозилирования.

Увеличение последних является следствием активирования полиолового пути метаболизма глюкозы и повышения аутоокисления глюкозы, что приводит к повышению окислительного стресса, увеличению уровня свободных радикалов с последующим возрастанием перекисного окисления липидов и снижением активности ферментов антиоксидантной защиты.

Инициация изменений, приводящих к развитию ангиопатий, начинается с дисфункции эндотелия. Эндотелий, являющийся внутренним слоем всех сосудов, выполняет многочисленные функции, а не только барьерную, как считалось до последнего времени. Посредством различных пептидов и других биологически активных соединений эндотелий участвует в поддержании нормальной микроциркуляции на периферии, обеспечивая скорость продвижения крови по капиллярам и предупреждая возможность развития кровотечения в случае травматизации сосудистой стенки.

Одним из ключевых биологически активных соединений, генерирующихся в клетках эндотелия, является оксид азота (NO). Оксид азота вовлечен в процессы вазодилатации сосудов, в поддержание тонуса сосудистой стенки посредством релаксации гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Образование оксида азота происходит вследствие конверсии аминокислоты L-аргинина в L-цитрулин, которая контролируется ферментом NO-синтаза (NO-синтетаза). Идентифицировано 3 изоформы NO-синтазы (эндотелиальная, нейрональная и индуцированная), гены которых экспрессируются в различных тканях. Так, эндотелиальная NO-синтаза образуется в эндотелиальных клетках и осуществляет релаксацию гладкомышечных клеток, а также принимает участие в агрегации тромбоцитов и ингибирует рост гладкомышечных клеток. Ген нейрональной NO-синтазы экспрессируется в нервных клетках. Образующийся в этом случае оксид азота осуществляет сигнальные функции и участвует в модуляции болевого раздражения, обеспечении памяти, а также в синхронизации сосудистого тонуса с состоянием активности нервной системы. Эндотелиальная и нейрональная NO-синтазы являются конституциональными ферментами.

Индуцированная (индуцибельная) NO-синтаза экспрессируется в лейкоцитах и обладает цитотоксическими и цитостатическими свойствами. Индукторами экспрессии гена NO-синтазы являются цитокины, эндотоксины и липополисахариды, содержащиеся в различных бактериях. Следствием повышения активности индуцированной NO-синтазы является усиление кровотока в очагах воспаления. Доказано участие индуцированной NO-синтазы в угнетении инсулина и ускорении апоптоза β-клеток островка поджелудочной железы, что приводит к аутоиммунной деструкции инсулинпродуцирующих клеток и развитию СД типа 1.

При СД (вследствие дисфункции эндотелия) образование оксида азота снижается, что облегчает функционирование механизмов, приводящих к ускоренному образованию всех тех структурных изменений в сосудистой стенке, которые характерны для ангиопатий, в том числе и для атеросклероза. Окислительный стресс и активирование процессов перекисного окисления липидов, в том числе и липопротеидов низкой плотности, сопровождается ингибированием синтеза эндотелиального оксида азота. Ликвидация окислительного стресса у больных СД и применение антиоксидантов будет сопровождаться повышением уровня NO в сыворотке крови, снижением степени выраженности клинических симптомов, обусловленных дисфункцией эндотелия.

Другими механизмами, вовлеченными в нарушение функции эндотелия, являются: сниженный фибринолиз (вследствие повышения образования ингибитора активатора плазминогена-1); повышенная пролиферация сосудов и изменение сократимости (как результат повышения активности протеинкиназы С); увеличенный рост гладкомышечных клеток и их фенотипические изменения (вследствие повышения уровня ангиотензина-2 и факторов роста эндотелия); гликозилирование белков и других молекул (в частности, ДНК), приводящее к последующему иммуноопосредованному изменению.

Нарушение функции сосудов сопровождается изменением транспорта кислорода и степени его напряжения в тканях, и в этих условиях активируются процессы анаэробного гликолиза, приводящие к деструкции клеточных мембран, цитолизу и тканевому ацидозу, а в итоге — к гипоксическому и ишемическому повреждению тканей и органов.

Постоянно идет поиск новых и эффективных возможностей воздействия на указанные патологические механизмы. В последние годы значительный прорыв был достигнут благодаря раскрытию роли гипергликемии в развитии окислительного стресса и пониманию последовательности звеньев свободнорадикального окисления. Роль ферментов антиоксидантной защиты с введением в практику методов их количественной оценки также подверглась переоценке.

Современной тенденцией является включение в комплексную терапию СД не только гипогликемизирующих средств, но и препаратов, оказывающих влияние на уменьшение окислительного стресса и инсулинорезистентности, улучшение реологических свойств крови, снижение гипоксии.

Широко применяемый уже более 35 лет и хорошо зарекомендовавший себя в различных областях медицины препарат Актовегин (фармацевтической компании «Никомед») завоевал прочные позиции в эндокринологии. Актовегин представляет собой высокоочищенный депротеинизированный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Фармакологический эффект Актовегина изучался в целом ряде исследований, и было убедительно показано, что под действием Актовегина улучшаются поступление и метаболизм глюкозы в клетках, нормализуются окислительные процессы, что, в свою очередь, приводит к нормализации клеточного метаболизма и стабилизации клеточных мембран, особенно при патологических состояниях. Под действием Актовегина активизируется переносчик глюкозы GLUT1, располагающийся на клеточной мембране, без активации инсулиновых рецепторов, что особенно актуально в условиях инсулинорезистентности, которая отмечается у большинства больных сахарным диабетом типа 2. Более того, увеличение потребления глюкозы тканями ведет к снижению инсулинемии, что замедляет атерогенез.

Под действием Актовегина происходит активация окислительно-восстановительных процессов, улучшается аэробное дыхание в клетках, ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза.

На фоне лечения препаратом отмечается восстановление кровообращения в зоне ишемии, что приобретает жизненно важное значение при таких состояниях, как инсульт, ИМ, ишемическая форма синдрома диабетической стопы. Данный эффект связан с усилением васкуляризации и развитием коллатерального кровообращения в зоне ишемии путем стимуляции ангиогенеза, активации местного фибринолиза, снижения вязкости крови. Улучшение микроциркуляции под действием Актовегина связано также с улучшением аэробного обмена в сосудистых клетках, высвобождением простациклина и оксида азота, что приводит к вазодилатации и снижению показателей общего периферического сопротивления.

Особенно интересны исследования, направленные на изучение Актовегина как мощного антиоксиданта. Было показано, что Актовегин обладает значимой супероксиддисмутазной активностью, что укладывается в основную концепцию фармакодинамики препарата. Следует заметить, что улучшение окислительно-восстановительных процессов, и в частности увеличение образования макроэргов, под влиянием Актовегина, носит дозозависимый характер.

Неоспоримыми премуществами Актовегина являются:

— его универсальный механизм антигипоксического действия;

— большое количество форм выпуска;

— практически полное отсутствие противопоказаний и побочных эффектов при использовании при различных нозологиях у разных групп пациентов.

Накоплен большой клинический опыт использования Актовегина, в ходе многочисленных исследований была доказана хорошая переносимость и безопасность препарата. Широкое применение он нашел в неврологической практике, акушерстве, педиатрии, кардиологии, эндокринологии. Интересны результаты, полученные при применении Актовегина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Отмечались снижение летальности, активация состояния сознания и скорости регрессирования очаговых неврологических симптомов. Авторами отмечено, что более раннее начало лечения Актовегином (до 6 часов от начала заболевания) позволяет в 2 раза снизить летальность при сравнении с отсроченным началом терапии (более суток от момента ОНМК).

Препарат применялся по 1000 мг в сутки внутривенно капельно. В 1997 г. в Германии было проведено исследование, включавшее 70 пациентов с СД типа 2 в возрасте от 62 лет до 81 года, имеющих анамнез диабетической полиневропатии не менее 2 лет. Терапия Актовегином проводилась по 400 мг (2 драже) 3 раза в день во время пребывания в стационаре. Отмечены следующие эффекты:

— увеличение скорости проведения возбуждения по нервному волокну;

— оживление сухожильных рефлексов;

— улучшение болевой, вибрационной, тактильной чувствительности;

— снижение болевого синдрома;

— увеличение прогулочного расстояния;

— улучшение общего самочувствия.

Позитивный опыт применения Актовегина при диабетической невропатии подтвержден многочисленными работами, в том числе и исследованием В.А. Яворской, А.В. Гребенюк и др., по результатам которого также отмечаются значительное уменьшение болевого синдрома, улучшение чувствительности в проксимальных отделах конечностей, оживление сухожильных рефлексов, тенденция к нормализации показателей электромиографии.

В неврологической практике рекомендованы следующие дозировки и методы применения Актовегина:

— при хронической ишемии мозга: по 200 мг (1 драже) 3 раза в день в течение 30 дней или 200–800 мг внутримышечно или внутривенно 10–14 дней;

— при остром инсульте: 400–800–2000 мг в сутки в течение 10 дней;

— при постгипоксической энцефалопатии: 800–2000 мг в сутки внутривенно капельно в течение 5 дней;

— при диабетической полиневропатии: 800 мг в сутки внутривенно капельно в течение 10 дней или 400 мг (2 драже) 3 раза в день в течение 30 дней.

Поражения стоп у больных СД нередко сопровождаются возникновением язвенных дефектов, заживление этих участков связано с большими трудностями вследствие смешанного характера повреждений (невропатический и ишемический). Синдром диабетической стопы (СДС) — сложный комплекс анатомо-функциональных изменений, приводящих к развитию язвенно-некротического и инфекционного процесса, а в дальнейшем — к гангрене.

Включение Актовегина в комплексную терапию больных с СДС приводило к ускорению сроков регенерации и достижению восстановления функционального состояния тканей. На кафедре общей хирургии РГМУ проведены исследования эффективности комплексной терапии с включением Актовегина при СДС. Были выявлены: снижение среднесуточного уровня гликемии с первых суток применения Актовегина и, как следствие, снижение суточной потребности в инсулине; быстрая ликвидация болевого синдрома (на 2-е — 3-и сутки); усиление процессов грануляции и эпителизации ран, заживление последних в среднем на 7–8-е сутки. Актовегин применялся внутривенно капельно по 1000 мг в сутки в течение 10 дней.

На разных стадиях раневого процесса целесообразно применение различных лекарственных форм Актовегина:

— 1-я фаза — отторжение погибших тканей; подавление инфекции; эвакуация содержимого раны: гипертонический раствор NaCl, протеолитические ферменты, химиопрепараты, антисептики, дренирование раствором NaCl;

— 2-я фаза — подавление инфекции; рост грануляций: мази с антисептиком, 20% гель Актовегин;

— 3-я фаза — организация рубца; эпителизация: 5% крем Актовегин, 5% мазь Актовегин.

Существуют рекомендации по применению Актовегина при облитерирующем поражении сосудов нижних конечностей, с которым приходится сталкиваться чрезвычайно часто, особенно в группе больных СД. Данный характер поражения магистральных артерий нижних конечностей делает достижение регрессирования язвенного поражения стоп труднодостижимой задачей. При II–III стадии артериальной недостаточности (по Фонтену) применяют по 1000 мг Актовегина в сутки внутривенно капельно в течение 10–14 дней с последующим переходом на пероральный прием 200–400 мг 3 раза в день в течение 30–60 дней. Повторные курсы проводят 3–4 раза в год. Наружные формы Актовегина применяют при наличии язвенного дефекта по вышеуказанной схеме.

В недавно проведенном исследовании по влиянию инфузии хлорида калия с Актовегином (0,15–0,3 мг Актовегина на 1 кг массы тела в час: суточная доза 160–320 мг в сочетании с 1% раствором хлорида калия) на кардиогемодинамику и энзимемию в остром периоде ИМ убедительно показано, что введение Актовегина обусловливает благоприятные изменения показателей гемодинамики в виде уменьшения объема и улучшения сократимости левого желудочка, увеличения АД сердечного выброса при одновременном снижении ЦВД, ЧСС, что позволяет уменьшить нагрузку на миокард и улучшить перфузию органов и тканей. Отмечаемое при этом снижение активности ферментов цитолиза свидетельствовало об уменьшении зоны ишемии миокарда.

Таким образом, благодаря перечисленным эффектам Актовегин с успехом используется при лечении метаболических и сосудистых нарушений, нарушений периферического кровообращения, и, значит, спектр применения препарата должен расширяться. Вместе с тем представляется целесообразным продолжение клинических исследований с использованием Актовегина с целью оценки фармакологической активности и изучения неизвестных к настоящему времени механизмов действия.  

Впервые опубликовано
в «Русском медицинском журнале» 



Back to issue