Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 4(20) 2008

Back to issue

Нейропротекторна терапія в гострий період ішемічного інсульту

Authors: С.М. Віничук, В.О. Мохнач, М.М. Прокопів, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ; О.А. Пустова, Луганський державний медичний університет; Л.М. Трепет, Олександрівська клінічна лікарня, м. Київ

Categories: Medicine of emergency, Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

У дослідженні проведено оцінку ефективності внутрішньовенного застосування Цераксону в дозі 2000 мг на добу у хворих із середньотяжким та тяжким гострим ішемічним інсультом із використанням окремих шкал (NIHSS, індекс Бартел, модифікована шкала Ренкіна) на 21-й день лікування та визначено вплив препарату на загальний показник відновлення неврологічних функцій, що виражався комбінацією показників цих шкал на 90-й день спостереження. Результати проведеного клінічного дослідження показали, що внутрішньовенне введення Цераксону в перші 24 год після розвитку ішемічного інсульту є високо ефективним у лікуванні середньотяжкого та тяжкого інсульту. Застосування Цераксону в перші дні після розвитку захворювання сприяло вірогідному підвищенню показника повного відновлення неврологічних функцій через 3 місяці від початку терапії порівняно з групою контролю. Безпечність використання препарату була подібна безпечності традиційної терапії.


Keywords

ішемічний інсульт, нейропротекція, Цераксон, цитиколін, ефективність.

Вступ

У низці патофізіологічних постішемічних процесів — від оклюзії церебральної артерії до необоротного ураження нейронів — існує декілька ланок прикладання для терапевтичного впливу. Тому розробка ефективних медикаментозних засобів, направлених на переривання відстрочених процесів загибелі нейронів при ішемічному інсульті, привертає все більшу увагу неврологів і фахівців інших спеціальностей.

Для відновлення перфузії та функціонування нейронів ішемізованої тканини мозку найуспішнішим способом є тромболізис із використанням рекомбінованого тканинного активатора плазміногену (rt-PA) [28]. Проте його проведення обмежене вузькими рамками 3-годинного терапевтичного вікна, необхідністю надійної верифікації тромботичного характеру інсульту, підвищеним ризиком геморагічних ускладнень. До того ж є повідомлення, що rt-PA, крім лікувальної (тромболітичної) дії, справляє нейротоксичні побічні ефекти [40]. Тому існує нагальна потреба впровадження ефективного й безпечного лікування, спрямованого на попередження необоротного ураження нейронів, захист їх від ішемічного ураження.

Другий, також основний, шлях терапії гострого ішемічного інсульту — медикаментозна нейропротекція (цитопротекція), тобто захист нейронів від ушкоджувальної дії ішемічного каскаду, запобігання механізмам нейрональної смерті на клітинному та молекулярному рівнях або корекція наслідків ішемії [20]. Проте тривалий пошук ефективних нейропротекторів не забезпечив однозначних позитивних результатів у клінічних випробуваннях (EUSI — Recommendations for Stroke Management) [22]. Тому питання щодо доцільності їх застосування в разі розвитку гострого ішемічного інсульту є предметом жвавої дискусії. Приводом до цього були такі факти. По-перше, у проведених за останнє десятиліття численних випробуваннях великої кількості препаратів нейропротекторної дії встановлена ефективність більшості з них лише в експерименті на тваринах, натомість у клінічних випробуваннях ІІ або ІІІ фази виявлено виражені неприйнятні побічні дії або неефективність [9, 27, 32]. По-друге, аналіз неефективності більшості застосованих нейропротекторних засобів свідчить, що екстраполяція результатів з експериментальних тварин із моделями закупорки середньої мозкової артерії на неоднорідну популяцію пацієнтів, які перенесли мозковий інсульт, не є коректною і виправданою [21].

Як би то не було, помилково було б ставити під сумнів значення і корисність медикаментозної нейропротекції для терапії у людей. Результати клінічних спостережень свідчать, що своєчасне призначення нейропротекторних засобів у комплексній терапії ішемічного інсульту зменшує вираженість неврологічного дефіциту та поліпшує функціональні наслідки інсульту [1].

Основною мішенню атаки при застосуванні нейрозахисних стратегій є ішемічна напівтінь. Функціонування нервових клітин саме ішемічної пенумбри необхідно зберегти, щоб зменшити наслідки інсульту.

Для визначення доцільності призначення засобів нейропротекторної терапії важливе значення мають методи нейровізуалізації, зокрема дифузійно-перфузійні МРТ-дослідження, за допомогою яких можна верифікувати наявність потенційно відновної ділянки ішемічної пенумбри, що може сприймати застосовуваний нейропротекторний препарат. Неважко передбачити, що методи нейровізуалізації мають відігравати важливу роль у клінічних випробуваннях ефективності окремих нейропротекторів у терапії ішемічного інсульту.

З-поміж існуючих лікарських засобів із заявленою нейропротекторною активністю найбільшу кількість рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних випробувань ІІІ фази проведено для цитиколіну [5, 13, 16, 26, 36, 41]. Із препаратів цитиколіну в Україні в 2006 р. зареєстрований Цераксон, міжнародна непатентована назва його ЦДФ-холін (цитидин 5'-дифосфохолін), виробництва компанії Ferrer International (Іспанія), презентований компанією Nycomed (Австрія).

Цераксон (цитиколін) належить до групи біомолекул живих систем — нуклеотидів і відіграє важливу роль у клітинному метаболізмі [2, 37]. Основними складовими компонентами цитиколіну є природні метаболіти холін і цитидин. Тому препарат не належить до чужорідних хімічних сполук — ксенобіотиків, як більшість лікарських засобів, і практично не має побічних ефектів [5]. У 1983 р. було опубліковано близько 22 наукових праць, у яких описані фізико-хімічні властивості, фармакокінетика і біодоступність ЦДФ-холіну [8].

Ендогенний ЦДФ-холін синтезується в організмі, він є необхідною проміжною сполукою в метаболічному циклі біосинтезу медіаторів ацетилхолін і фосфатидилхолін, одного з важливих структурних компонентів мембран нейронів мозку, який у разі ішемії розпадається з утворенням вільних жирних кислот і високотоксичних вільних радикалів [6, 17]. Коли ж цю сполуку вводять ззовні, її називають цитиколіном.

Екзогенний цитиколін у формі натрієвої солі (цитидин 5'-дифосфохолін натрію — аналог ендогенного цитиколіну) добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті, гідролізується в тонкому кишечнику і в печінці до його складових — холіну та цитидину. У подальшому ці компоненти потрапляють у системний кровотік, проникають у головний мозок через ГЕБ, не ушкоджуючи його, де відбувається ресинтез цитиколіну з холіну та цитидину. Ресинтезований у мозку цитиколін активує біосинтез фосфатидилхоліну і попереджує його катаболізм із нейрональних мембран [5, 33]. Препарат легко розчиняється у воді, крові, міжклітинній і внутрішньоклітинній рідині, що забезпечує швидку доставку його в уражені ділянки мозку. Біологічна доступність цитиколіну наближається до 100 % при пероральному прийманні та парентеральному введенні. Препарат повільно виводиться з організму, що підтверджує його участь у процесах клітинного метаболізму [18].

Спектр фармакологічної дії Цераксону (цитиколіну), що визначає його нейропротекторні властивості при ішемічному інсульті, досить широкий:

— зменшення надлишкового вивільнення з аксональних терміналей ексайтотоксинів, стимуляція зворотного внутрішньоклітинного захвату нейромедіаторних амінокислот, що попереджує розвиток феномену ексайтотоксичності та викликану нею ексайтотоксичну загибель клітин і, відповідно, сприяє зниженню активності NMDA-, AMDA-рецепторів [23];

— гальмування зумовлених ішемією процесів руйнування мембран нейронів завдяки безпосередньому впливу на активацію провідного ферменту катаболізму фосфоліпідів — фосфоліпази А2, відновлення структури, цілісності та пластичності зовнішніх цитоплазматичних нейрональних мембран за рахунок стимуляції біосинтезу фосфатидилхоліну (лецитину) та інтегрування його в мембрани уражених клітин [3, 34];

— участь у біосинтезі сфінголіпідів, що зумовлює відновлення зниженого внаслідок ішемії рівня сфінгомієліну — ще одного фосфоліпідного компонента мембрани нейронів, а також кардіоліпіну — фосфоліпідного елемента внутрішньої мітохондріальної мембрани [3];

— усунення мітохондріальної дисфункції, стимуляція енергосинтезуючої функції мітохондрій, активація енергетичних процесів у нейронах, нормалізація процесів тканинного дихання і, отже, підвищення витривалості тканини мозку до гіпоксії/ішемії [7, 34, 38];

— відновлення активності Na+-K+-АТФази, рівня АТФ і нормалізація іонного гомеостазу [3, 19, 25];

— гальмування зумовленого ішемією перекисного окислення ліпідів, нейтралізація вільних радикалів і малонового діальдегіду, пригнічення вивільнення з мембранних фосфоліпідів вільних жирних кислот, включаючи арахідонову, що є субстратом для фосфоліпази А2, а продукти перетворення її під впливом циклооксигенази є важливим джерелом продукції активних форм кисню [4, 24, 33];

— активація ендогенної антиоксидантної (АО) системи захисту клітин: стимуляція синтезу глутатіону — неферментного фактора внутрішньоклітинного АО-захисту, стимуляція активності глутатіонредуктази, зниження рівня окисної форми глутатіону, що є показником редокс-потенціалу глутатіону [3, 5];

— активація антиагрегантних властивостей тромбоцитів — важливого компонента розвитку ішемічного ураження тканини головного мозку [30];

— стимуляція холінергічних процесів у головному мозку, відновлення уражених холінергічних нейронів за рахунок інтенсифікації продукції ацетилхоліну, що зумовлює поліпшення рухової функції [3, 18];

— гальмування і попередження смерті клітин шляхом пригнічення експресії білків, відповідальних за розвиток апоптозу, зменшення надлишкового вивільнення глутамату з аксональних терміналей, впливу на систему глутатіону й за рахунок пригнічення активності каспази-3 у клітинах [10, 26, 31].

Отже, нейропротекторні властивості Цераксону (цитиколіну) забезпечуються нейромедіаторними, нейрометаболічними, нейротрофічними механізмами, що здійснюють нейрональний захист на клітинному й молекулярному рівнях. Усі ці ефекти сприяють активації енергетичних процесів у нейронах. Препарат ефективний на ранніх етапах ішемічного каскаду, а також корегує його віддалені наслідки, зумовлює блокаду провідних механізмів необоротного ураження нейронів, що формують стійкий неврологічний дефіцит.

Починаючи з 1990 р. проводяться клінічні дослідження ефективності застосування ЦДФ-холіну в лікуванні гострого ішемічного інсульту. Серед чималої кількості клінічних випробувань (понад 13) фази ІІ і ІІІ за минулі два десятиліття в літературі детально аналізуються дослідження цитиколіну, проведені в США, Європі та Японії [3].

В американських випробуваннях використовували пероральний шлях введення цитиколіну для лікування гострого ішемічного інсульту. Були проведені ІІ і ІІІ фази випробувань для оцінки терапевтичної ефективності препарату в 3 дозуваннях 500, 1000 і 2000 мг/добу порівняно з плацебо. Результати першого рандомізованого дослідження засвідчили, що лікування 259 пацієнтів цитиколіном у дозі 500 і 2000 мг/добу через 12 тиж. сприяло значному поліпшенню неврологічних функцій (за шкалою NIHSS), функціонального (за індексом Бартел — ІБ) і глобального (за модифікованою шкалою Ренкіна — МШР) статусу, а також когнітивних функцій (за шкалою MMSE) порівняно з плацебо [12].

В іншому дослідженні було рандомізовано 394 хворі з гострим ішемічним інсультом, які отримували цитиколін у дозі 500 мг/добу щоденно в межах перших 24 год після розвитку захворювання протягом 6 тиж. Детальний аналіз результатів дослідження показав, що в підгрупі пацієнтів із середньотяжким і тяжким перебігом інсульту з вихідними показниками неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS і 8 балів на 12-му тиж. спостерігалось значне відновлення функціонального стану хворих (ІБ ≥ 95) порівняно з плацебо: повне відновлення в підгрупі цитиколіну у 33,0 %, у підгрупі плацебо — у 21 % (р = 0,05). Водночас у пацієнтів із параметрами NIHSS < 8 балів не спостерігалось чіткої різниці (цитиколін — 89 %, плацебо — 77 %; р > 0,1) [13].

Ще одне дослідження було проведено для підтвердження ефективності впливу високої дози цитиколіну (2000 мг/добу) на неврологічний статус і функціональні результати в пацієнтів із середньотяжким і тяжким гострим ішемічним інсультом і вихідним неврологічним дефіцитом за шкалою NIHSS > 7 балів [14]. При аналізі результатів не було виявлено значної різниці в значеннях первинної кінцевої точки (≥ 7 пунктів поліпшення за шкалою NIHSS). Проте детальний прицільно вибраний аналіз таких показників, як МШР, виявив потенційну користь застосування цитиколіну. До того ж методами нейровізуалізації було показано, що терапія з використанням цитиколіну в деяких хворих зменшує об’єм інфарктного ураження [43]. У всіх американських випробуваннях безпечність використання препарату була подібною до безпечності плацебо.

Нещодавно проведений метааналіз 7 великих клінічних досліджень, що грунтується на оцінці 1652 пацієнтів із гострим ішемічним інсультом і фоновим неврологічним дефіцитом за шкалою NIHSS ≥ 8 балів, підтвердив ефективність перорального приймання цитиколіну в дозах 500, 1000, 2000 мг/добу протягом 6 тиж. щодо відновлення неврологічних функцій через 3 місяці після початку терапії та вірогідно позитивний вплив на наслідки інсульту порівняно з плацебо. Доброго відновлення неврологічних функцій протягом 3 місяців лікування (загальний бал за шкалою NIHSS ≤ 1, МШР ≤ 1, ІБ ≥ 95) було досягнуто в 25,2 % пацієнтів, які лікувалися цитиколіном, порівняно з 20,2 % у групі плацебо. Найефективнішою виявилася доза препарату 2000 мг/добу: вона підвищувала статистичні шанси більш сприятливих наслідків інсульту [16]. Лікування ішемічного інсульту цитиколіном обумовлювало зменшення частоти інвалідності пацієнтів і показника смертності при довготривалому спостереженні на 10–12 % [36].

Узагальнюючи результати наведених досліджень, A. Davalos et al. (2002) зазначають, що цитиколін — це єдиний із відомих нейропротекторів, що виявив певні позитивні результати в усіх рандомізованих подвійних сліпих багатоцентрових дослідженнях і продемонстрував ефективність у заздалегідь визначених первинних кінцевих точках метааналізу. На відміну від багатьох інших препаратів, які виявилися неефективними в лікуванні інсульту протягом перших 6 год [29], цитиколін довів свою ефективність при застосуванні його в межах 24 год після появи перших симптомів інсульту. До того ж профіль його безпечності створює умови для сприятливого співвідношення «користь/ризик». Водночас у літературі зазначається, що пероральний шлях уведення препарату не найбільш прийнятний [5].

У Європейських клінічних дослідженнях було показано, що застосування цитиколіну шляхом внутрішньовенного введення в різних дозуваннях і при різній тривалості лікування гострого ішемічного інсульту суттєво поліпшувало відновлення рухової функції (особливо в разі геміплегії), сприяло нормалізації ЕЕГ-параметрів, когнітивних функцій [3, 11, 35, 38]. У роботі E.A. Corso et al. [15] подані відомості про застосування внутрішньовенних інфузій цитиколіну в дозі 1000 мг/добу в перші 48 год після розвитку інсульту; у подальшому протягом 30 діб лікування в 71 % пацієнтів спостерігалося суттєве поліпшення неврологічного статусу, у групі плацебо — у 31 % хворих.

У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в Японії, яке включало 272 пацієнти з гострим ішемічним інсультом, показано, що внутрішньовенне введення цитиколіну в дозі 1000 мг/добу протягом 14 діб сприяло поліпшенню свідомості в 51 % пацієнтів, у контрольній групі — у 39 %. Водночас у 56 % обстежених покращувалися неврологічні функції, у групі плацебо — у 26 % пацієнтів [41].

У нещодавно опублікованій іспанськими авторами роботі [39] повідомляється про безпечність і позитивні тенденції щодо ефективності цитиколіну в лікуванні хворих з інтрацеребральною геморагією. Проте ці дані потребують підтвердження великими клінічними випробуваннями.

Упровадження Цераксону в клінічну практику лікувальних закладів України як лікарського засобу нейропротекторного ряду потребує подальшого поглибленого дослідження та оцінки ефективності.

Мета дослідження — оцінити ефективність внутрішньовенного застосування Цераксону за окремими шкалами (NIHSS, індекс Бартел, модифікована шкала Ренкіна), визначити вплив препарату на загальний показник відновлення неврологічних функцій у хворих, виражений комбінацією показників цих шкал у пацієнтів із середньотяжким і тяжким гострим ішемічним інсультом.

Матеріал і методи

Проведене комплексне клініко-неврологічне і лабораторне обстеження 70 хворих (44 чоловіки та 26 жінок) із гострим ішемічним інсультом віком від 46 до 76 років (середній вік — 62,8 ± 0,8 року). Діагноз гострого ішемічного інсульту встановлювали за даними неврологічної клінічної симптоматики, а також магнітно-резонансної та спіральної комп’ютерної томографії. Функціональний стан магістральних артерій голови досліджували методами ультразвукової та транскраніальної доплерографії на апараті Multigon 500M (США).

Основною причиною мозкового інсульту в 51 пацієнта була артеріальна гіпертензія в поєднанні з атеросклерозом судин або цукровим діабетом, у 19 — атеросклероз судин. Залежно від застосовуваної терапії хворих розподілили на дві групи. До 1-ї групи увійшли 27 пацієнтів віком від 48 до 75 років (середній вік — 61,5 ± 1,3 року); до 2-ї, контрольної групи, — 43 пацієнти віком від 46 до 76 років (середній вік — 62,6 ± 1,1 року).

Критерії включення пацієнтів до груп клінічного дослідження: вік > 18 років; рандомізація в межах 24 год після розвитку інсульту; наявність вогнищевих симптомів, характерних для гострого ішемічного інсульту; дані нейровізуалізації підтверджували діагноз гострого ішемічного інсульту; вихідний рівень неврологічного дефіциту від 8 до 22 балів за шкалою NIHSS (до того ж не менше 2 градацій із загальної суми балів були отримані за рахунок параметрів 5-го і 6-го пунктів шкали); значення показника за модифікованою шкалою Ренкіна безпосередньо перед інсультом складало ≤ 1 бала.

Критерії виключення: наявність за даними нейровізуалізації лакунарного інсульту, інфаркту мозочка, субарахноїдального, внутрішньомозкового і/або внутрішньошлуночкового крововиливу; вихідний рівень неврологічного дефіциту < 8 і > 22 балів за шкалою NIHSS; стан коми, супутній гострий інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, декомпенсована серцева недостатність; припущення наявності пухлини головного мозку.

Ступінь порушення неврологічних функцій оцінювали на час госпіталізації, на 7-му, 14-ту, 21-шу добу захворювання за шкалою NIHSS. Цю шкалу використовували також для оцінки динаміки регресування неврологічного дефіциту у хворих після лікування. Рівень повсякденної життєвої активності (функціональний статус) оцінювали за індексом Бартел, глобальний статус — за модифікованою шкалою Ренкіна.

Досліджували стандартні лабораторні тести: клінічний аналіз крові, рівень глюкози в цільній крові, фібрину, фібриногену, протромбіновий індекс.

Лікування пацієнтів проводили за такою схемою. Пацієнтам 1-ї групи призначали Цераксон: 1-ша — 5-та доба — 1000 мг в 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно двічі на добу; 6–10-та доба — 500 мг в 200 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно двічі на добу; 11–15-та доба — 500 мг внутрішньом’язово двічі на добу; 16–45-та доба — по 200 мг перорально тричі на добу. Препарат застосовували в поєднанні з традиційною терапією: пентоксифілін 5 мл в 100 мл фізіологічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно протягом 7–10 діб; гепарин у малих дозах підшкірно в припупкову ділянку живота або ацетилсаліцилова кислота — 320 мг перорально перші 2 доби, а потім по 100 мг/добу; протинабрякова терапія: манітол, L-лізину есцинат внутрішньовенно краплинно; гіпотензивні засоби (за необхідності); ноотропні засоби не призначали. Пацієнти контрольної групи отримували лише традиційну терапію. Курс стаціонарного лікування тривав 3 тиж. У подальшому хворі 1-ї групи продовжували пероральне приймання Цераксону в амбулаторних умовах, а також антиагреганти, гіпотензивні засоби (усі пацієнти). Контроль за станом хворих здійснювали в умовах стаціонару щоденно, в амбулаторних умовах — на 30-й і 90-й день спостереження.

Терапевтичну ефективність Цераксону оцінювали на 21-й день лікування за обсягом відновлення неврологічних функцій у балах за шкалами NIHSS і МШР: висока ефективність — регресування неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS більше ніж на 4 бали, відновлення життєдіяльності за МШР більше ніж на 1 бал; помірна ефективність — зменшення неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS на 4 бали, відновлення життєдіяльності за МШР на 1 бал; відсутність ефекту — зменшення неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS < 4 балів і відсутність динаміки за МШР.

Для оцінки повного відновлення неврологічних функцій через 3 місяці комбінували показники шкал: NIHSS ≤ 1 бала; ІБ ≥ 95 балів; МШР ≤ 1 бала. Статистична обробка матеріалу включала використання двовибіркового критерію Стьюдента.

Результати та їх обговорення

У більшості хворих 1-ї клінічної групи (у 22) виявляли півкульний ішемічний інсульт: у 15 пацієнтів вогнище ураження локалізувалось у басейні лівої середньої мозкової артерії, у 7 — правої середньої мозкової артерії. У 5 пацієнтів виявляли нелакунарний інфаркт у вертебробазилярному басейні (ВББ). Серед обстежених контрольної групи у 34 хворих вогнище ішемії локалізувалось у каротидному басейні, в 9 — у ВББ. Це були пацієнти з однаковим часовим періодом від перших проявів інсульту до початку терапії. За патогенетичними механізмами розвитку ішемічні інсульти були таких типів: атеротромботичний (n = 14), кардіоемболічний (n = 8), нез’ясований механізм розвитку інсульту в 5 пацієнтів; у групі контролю: атеротромботичний (n = 21), кардіоемболічний (n = 14), не з’ясовано — у 8 пацієнтів.

Вихідний рівень порушення неврологічних функцій у хворих 1-ї групи в середньому дорівнював за шкалою NIHSS 11,6 ± 0,45 бала: у 19 пацієнтів розлади були середньої тяжкості (10,20 ± 0,25 бала), у 8 — тяжкими (15,20 ± 0,62 бала). У хворих 2-ї групи середній бал неврологічного дефіциту складав 12,20 ± 0,36 бала: у 30 пацієнтів розлади були середньої тяжкості (10,60 ± 0,27 бала), у 13 — тяжкими (14,40 ± 0,51 бала). Отже, клінічні групи були порівнянні за вираженістю неврологічного дефіциту.

Динаміка регресування неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у хворих із середньотяжким та тяжким гострим ішемічним інсультом на фоні лікування Цераксоном і традиційної терапії наведена на рис. 1 і 2.

Аналіз результатів лікування пацієнтів 1-ї групи з вихідним рівнем неврологічних порушень середньої тяжкості (10,20 ± 0,25 бала) засвідчив, що на фоні терапії Цераксоном неврологічні функції відновлювалися починаючи з першої доби: вірогідне клінічне поліпшення відзначене на 7-му добу (7,70 ± 0,37 бала; р < 0,05), ще значніше відновлювався обсяг довільних рухів і сила в паретичних кінцівках на 14-ту добу (6,50 ± 0,27 бала; р < 0,001), а на 21-шу тяжкість неврологічних порушень знижувалась до 5,1 ± 0,31 бала; р < 0,001.

Втрачені функції у хворих з ішемічним інсультом середньої тяжкості на фоні застосування традиційної терапії відновлювалися повільніше, ніж у пацієнтів 1-ї групи; вірогідне відновлення обсягу довільних рухів і сили в паретичних кінцівках відзначали в період до 14-ї доби (9,20 ± 0,43 бала; р < 0,05) і лише на 21-шу добу зниження тяжкості неврологічних порушень досягало верхньої межі легкого ступеня (7,90 ± 0,38 бала; р < 0,05).

Динаміка неврологічних порушень у хворих із тяжким ішемічним інсультом на фоні лікування Цераксоном і традиційної терапії наведена на рис. 2. Втрачені неврологічні функції у таких пацієнтів відновлювалися, звичайно, повільніше, ніж у хворих із середньотяжкими порушеннями. Водночас темп відновлення неврологічних функцій залежав від застосовуваної терапії. У пацієнтів із тяжким перебігом ішемічного інсульту з вихідним показником неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS 15,20 ± 0,62 бала на фоні лікування Цераксоном у поєднанні з традиційною терапією помірне клінічне поліпшення наставало на 7-му добу (13,20 ± 0,75 бала; р > 0,05), вірогідне відновлення втрачених функцій — від 14-ї (10,40 ± 0,49 бала; р < 0,05) до 21-ї доби (8,50 ± 0,65 бала; р < 0,001).

У хворих із тяжким перебігом інфаркту мозку, які отримували традиційну терапію, вірогідне відновлення обсягу довільних рухів і сили в паретичних кінцівках відзначали лише в період до 21-ї доби (11,30 ± 0,44 бала; р < 0,01). Отже, неврологічний/функціональний результат на 21-шу добу в них був гірший порівняно з таким у пацієнтів, які лікувалися Цераксоном.

Статистичне порівняння регресування неврологічного дефіциту виявило не тільки прискорення темпу відновлення неврологічних функцій у хворих з ішемічним інсультом, які лікувалися Цераксоном, а й вірогідну різницю між середньою кількістю балів за шкалою NIHSS починаючи з 7-ї доби у пацієнтів з середньотяжким інсультом, з 14-ї доби — у хворих із тяжким перебігом інсульту.

Терапевтична ефективність Цераксону порівняно з традиційною терапією на 21-шу добу лікування середньотяжкого та тяжкого гострого ішемічного інсульту за обсягом відновлення неврологічних функцій у балах за шкалами NIHSS і МШР була різною: висока ефективність на фоні лікування Цераксоном у 70,4 % пацієнтів, традиційної терапії — у 34,9 %; помірна — відповідно 22,3 і 30,2 %. Рівень ранньої смерті суттєво не відрізнявся (Цераксон — 7,4 %, традиційна терапія — 9,3 %; р > 0,1).

Наприкінці курсу лікування (на 21-шу добу) частка пацієнтів, які вижили і не потребували сторонньої допомоги у виконанні найважливіших життєвих функцій, складала в 1-й групі 37,0 %, у 2-й — 20,9 %. У групі обстежених, які лікувались Цераксоном, спостерігалося значніше відновлення функціонального стану за індексом Бартел.

Аналіз загального показника повного відновлення неврологічних функцій у хворих із гострим ішемічним інсультом, вираженого комбінацією показників NIHSS ≤ 1, МШР ≤ 1 та ІБ ≥ 95 балів, засвідчив, що повне одужання протягом 3 місяців терапії було досягнуто в 30,8 % пацієнтів, які лікувалися Цераксоном, порівняно з 22,2 % у контрольній групі (р < 0,05). Препарат безпечний, добре переносився хворими, лише у двох пацієнтів спостерігалась нетривала артеріальна гіпотензія.

Висновки

Результати проведеного клінічного дослідження показали, що внутрішньовенне введення Цераксону в дозі 2000 мг на добу в лікуванні середньотяжкого та тяжкого гострого ішемічного інсульту в перші 24 год після його розвитку через 3 тиж. після початку терапії було високоефективним у 70,4 % пацієнтів порівняно з 34,9 % у групі осіб, які отримували традиційну терапію.

Застосування Цераксону в перші 24 год після розвитку гострого ішемічного інсульту вірогідно підвищувало показник повного відновлення неврологічних функцій, виражений комбінацією показників шкали NIHSS, індексу Бартел, МШР, через 3 місяці після початку терапії у 29,6 % порівняно з 20,9 % обстежених групи контролю.

Використання препарату Цераксон у комплексній терапії гострого ішемічного інсульту, безсумнівно, має важливе значення для підвищення ефективності терапії хворих із гострим ішемічним інсультом.

Безпечність використання препарату була подібною до безпечності традиційної терапії.


Bibliography

1. Віничук С.М., Прокопів М.М. Гострий ішемічний інсульт. —  Київ: Наукова думка, 2006. — 285 с.

2. Островая Т.В., Черний В.И. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины // Медицина неотложных состояний. — 2007. — № 2(9). — С. 48-52.

3. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia // J. Neuro-chem. — 2002. — Vol. 80. — P. 15-23.

4. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Phospholipase A2, hydroxyl radicals and lipid peroxidation in transient cerebral ischemia // Antioxid. Redox Signal. — 2003. — Vol. 5. — P. 647-654.

5. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Citidine 5-Diphosphocholine (CDP-choline) in Stroke and other CNS Disorders // Neurochemical Research. — 2005. — Vol. 30(1). — P. 15-23.

6. Agut J., Font E., Sacriston A., Urtiz J.A. Radioactivity incorporation into different cerebral phospholipids after oral administration of 14C methyl CDP-choline // Arzneimittel for schung. — 1983. — Vol. 33. — P. 1048-1050.

7. Alberghina M., Viola M., Serra I., Mistretta A., Giuffrida A.M. Effect of CDP-choline on the biosynthesis of phospholipids in brain regions during hypoxic treatment // J. Neuro-sci. Res. — 1981. — Vol. 6. — P. 421-433.

8. Anonymous Cytidine diphosphate choline (citicoline, Somazina) // Arzneim-Forsch. — 1983. — Vol. 33. — P. 1011-1080.

9. Arakawa S., Perera N., Donnan G.A. Neuroprotection in stroke // ACNR. — 2005. — Vol. 5 (5) — P. 10-11.

10. Barrachina M., Dominguez I., Ambrosio S., Secades J., Lozano R., Ferrer I. Neuroprotective effect of citicoline in 6-hydroxydopamine treated SH-SYSY human neuroblastoma cells // J. Neurol. Sci. — 2003. — Vol. 215. — P. 105-110.

11. Chinchilla A., Lopez-Ibor J.J., Vega M., Camarero M. CDP-colinaen la evolucion de las funciones mentales en el syndrome de abstinencia alcoholica // Psiquiat Biol. — 1995. — Vol. 2 (5). — P. 171-175.

12. Clark W.M., Warach S.J., Pettigrew L.C., Gammans R.E., Sabounjian L.A. A randomised dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. — 1997. — Vol. 49. — P. 671-678.

13. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A., Zweifler R.M., Sabounjian L.A., Gammans R.E. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke // Stroke. — 1999. — Vol. 30. — P. 2592-2597.

14. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A., Schwider-ski U.E., for the Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. — 2001. — Vol. 57. — P.1595-1602.

15. Corso E.A., Arena M., Ventimiglia A. et al. La CDP-colina nelle vasculopatie cerebrali: valutazioni cliniche e di semioligia strumentale // Clin. Ther. — 1982. — Vol. 102. — P. 379-386.

16. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Labin J., Secades J.J., Mercadal J., Lorez S., Cobo E., Warach S., Sherman D., Clark W.M. and Lozano R. Oral citicoline in acute ischemic stroke. An individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. — 2002. — Vol. 33. — P. 2850-2857.

17. de la Morena E. Efficacy of CDP-coline in the treatment of senile alterations in memory // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1991. — Vol. 640. — P. 233-236.

18. D’Orlando K.J., Sandage B.W. Citicolone (CDP-choline): mechanisms of action and effects in ischemic brain injury // J. Neurol. Res. — 1995. — Vol. 17. — P. 281-284.

19. Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. Glycerophospholipids in brain: their metabolism, incorporation to membranes, functions, and involvement in neurological disorders // Chem. Phys. Lipids. — 2000. — Vol. 106. — P. 1-29.

20. Fisher M. Neuroprotection of acute ischemic stroke. Where are we? // Neuroscietist. — 1999. — Vol. 6. — P. 392-401.

21. Gladstone D.J., Black S.E., Hakim A.M. Toward wisdom from failure: lessons from neuroprotective stroke trial and new therapeutic directions // Stroke. — 2002. — Vol. 33. — P. 2123-2136.

22. Hacke W., Kaste M., Bogonsslavsky J. et al. European Stroke Iniciative Executive Committee and the EUSI Writing Committee (2003). European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management — update 2003 // Cerebrovasc. Dis. — 2003. — Vol. 16, № 4. — P. 311-337.

23. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A., Sanchez V., Ferdinand-Tome P., Lesa J.C., Lorenzo Р., Secades J.J., Losano R., Davalos A., Castillo J., Lisasoain I. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol. Dis — 2005. — Vol. 18. — P. 336-345.

24. Katsuki H., Okuda S. Arachidonic acid as a neurotoxic and neurotrophic substance // Prog. Neurobiol. — 1995. — Vol. 46. — P. 607-636.

25. Klein J. Membrane breakdown in acute and chronic neurodegeneration: focus on choline-containing phospholipids // J. Neural Transm. — 2000. — Vol. 107. — P. 1027-1063.

26. Krupinski J., Ferrer I., Barrachina M., Secades J.J., Mercadal J., Losano R. CDP-choline reduces pro-caspase and cleaved caspase-3 expression, nuclear DNA fragmentation and specific PARP-cleaved products of caspase activation following middle cerebral artery occlusion in the rat // Neuropharmacology. — 2002. — Vol. 42. — P. 846-854.

27. Labiche L.A., Grotta J.C. Clinical Trial for Cytoprotection in Stroke // The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics — 2004. — Vol. 1 (1). — P. 46-70.

28. Lyden P.D. Thrombolytic therapy for stroke. — New Jersey: Humana Press Totowa, 2001. — 410 p.

29. Martinez-Vila E., Sieira P.I. Current status and perspectives of neuroprotection in ischemic stroke treatment // Cerebrovasc. Dis. — 2001. — Vol. 11 (suppl. 1). — P. 60–70.

30. Masi I., Giani E., Galli C. Effects of CDP-choline on platelet aggregation and the antiaggregatory activity of arterial wall in the rat // Pharmacol. Res. Commun. — 1986. — Vol.18. — P. 273-281.

31. Mir C., Clotet J., Aledo R. CDP-choline prevents glutamate-mediated cell death in cerebellar granule neurons // J. Mol. Neurosci. — 2003. — Vol. 20. — P. 53-60.

32. Muir K.W., Teal Ph.A. Why have neuroprotectants failed? Lessons Learned from Stroke Trials // J. of Neurology. — 2005. — Vol. 252 (9). — P. 1011-1020.

33. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. CDP-choline: neuroprotection in transient forebrain ischemia of gerbils // J. Neurosci. Res. — 1999. — Vol. 58. — P. 697-705.

34. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Does CDP-choline modulate phospholipase activities after transient forebrain ischemia? // Brain Res. — 2001. — Vol. 58. — P. 268-272.

35. Rogalewski A., Schneider A., Ringelstein E.R., Schabitz W.-R. Toward a multimodal neuroprotective treatment of stroke // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 1129-1136.

36. Saver J.L., Wilterdink J. Coline precursor in acute and subacute human Stroke: A meta-analysis // Stroke. — 2002. — Vol. 33. — P. 353.

37. Secades J.J., Frontera G. CDP-choline pharmacological and clinical review // Methods & Find. Exp. Clin. Pharmacol. — 1995. — Vol. 17. — P. 2-54.

38. Secades J.J. CDP-choline: update and review of its pharmacology and clinical use // Methods & Find. Exp. Clin. Pharmacol. — 2002. — Vol. 24, Suppl. B. — P. 1-53.

39. Secades J.J., Alvarez-Sabin J., Rubio F., Lozano R., Davalos A., Castillo J. Citicoline in intracerebral haemorrhage: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-center pilot study // Cerebrovase. Dis. — 2006. — Vol. 21. — P. 380-385.

40. Siao C.J., Fernandes S.R., Tsirka S.E. Cell type-specific roles for tissue plasminogen-activator released by neurons or microglia after excitotoxic injury // J. Neurosci. — 2003. — Vol. 23. — P. 3234-3242.

41. Tazaki Y., Sakai F., Otomo E., Kutsuzawa T., Kameya-ma M., Omae T., Fujishima M., Sakuma A. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind controlled study // Stroke. — 1988. — Vol. 19. — P. 211–216.

42. Vila N., Castillo J., Davalos A., Esteve A., Planas A.M., Chamorro A. Levels of anti-inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke // Stroke. — 2003. — Vol. 34, № 3. — Р. 671-675.

43. Warach S.J., Pettigrew L.C., Dashe J.F. et al Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging //Ann. Neurol. — 2000. — Vol. 48. — P. 713-722.     


Back to issue