Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 5(17) 2008

Back to issue

Аутоиммунный гипогонадизм: патогенез, диагностика, принципы лечения

Authors: А.М. Гзгзян, Государственное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН», г. Санкт-Петербург

Categories: Endocrinology, Immunology

Sections: Clinical researches

print version

Введение

В настоящее время 15 % всех супружеских пар в мире являются бесплодными. В структуре бесплодия существует примерный паритет женского и мужского факторов. При сохраненном ритме менструаций основная причина обращений женщин к гинекологу — бесплодие. Содержание гонадотропных гормонов у этого контингента больных, как правило, не выходит за пределы физиологических колебаний. Примерно у трети из них выявляется первично-овариальный уровень поражения в системе «гипоталамус — гипофиз — яичники». У 30–69 % больных с гипергонадотропной аменореей и примерно у 30 % больных с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью выявляются антиовариальные аутоантитела. В стандартный перечень обследования мужчин по причине бесплодия в браке введено определение антиспермальных аутоантител. Данные об их возможном воздействии на процесс оплодотворения противоречивы, и единая позиция по вопросу влияния антиспермальных аутоантител на развитие бесплодия не выработана. По этой же причине отсутствует единый подход к терапии этого состояния. Практически отсутствуют клинические исследования, направленные на выявление аутоиммунного процесса в интерстициальных клетках (клетках Лейдига) тестикулов, которые продуцируют основной андроген — тестостерон. В то же время у 30–60 % больных с олиго-астено-тератозооспермией и нормальным содержанием гонадотропных гормонов в крови причина развития гипогонадизма остается не выясненной (D.M. de Kretser et al., 1999; Э. Нишлаг, Г.М. Бере, 2005).

Основными методами диагностики аутоиммунного заболевания являются: гистологический, иммуногистологический и метод выявления циркулирующих аутоантител к антигенам клеточных структур пораженного органа. Помимо определения антиовариальных и антитестикулярных антител, дополнительным диагностическим критерием аутоиммунного гипогонадизма может быть обнаружение аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам других эндокринных органов и неорганоспецифических антител — антинуклеарных, антимитохондриальных к клеткам гладкой мускулатуры и ДНК, ревматоидных факторов. Однако на сегодняшний день отсутствует четкий алгоритм диагностики аутоиммунного гипогонадизма у мужчин и женщин, что не позволяет оценить реальную распространенность этой патологии в популяции и проводить адекватную терапию.

Сочетанное течение аутоиммунных заболеваний указывает на общность механизмов развития различной аутоиммунной патологии.

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости углубленного изучения патогенеза, разработке методов диагностики и лечения распространенной патологии репродуктивной системы — аутоиммунного гипогонадизма.

Цель исследования состоит в разработке методов диагностики и патогенетической терапии аутоиммунного поражения гонад.

Материал и методы исследования

Общая характеристика обследованных больных

Нами обследовано 2280 женщин в возрасте от 17 до 45 лет с различными формами яичниковой недостаточности и 268 мужчин в возрасте от 22 до 47 лет с гипогонадизмом, проявлявшимся нарушениями сперматогенеза и гормональной недостаточностью яичек.

Для проведения исследования и решения поставленных задач были сформированы несколько групп больных. Первую основную группу составили 680 женщин с недостаточностью яичников и наличием циркулирующих антиовариальных аутоантител. Возраст больных этой группы колебался от 17 до 45 лет и в среднем составил 28,9 ± 0,2 года. У 60 больных была гипергонадотропная недостаточность яичников, проявлявшаяся вторичной аменореей. У остальных 620 больных содержание гонадотропных гормонов в крови находилось в пределах физиологических колебаний. Недостаточность яичников клинически проявлялась нарушениями менструального цикла различной степени выраженности у 76,2 % больных. У 23,8 % больных ритм менструаций был сохранен. Хроническая ановуляция была диагностирована у 91,6 % больных, в их число вошли 8,4 % больных с лютеинизацией неовулировавшего фолликула, недостаточность желтого тела определена у 8,4 % больных.

Во вторую основную группу вошли 37 мужчин с гипогонадизмом и наличием антитестикулярных аутоантител в крови. Возраст больных колебался от 24 до 47 лет и в среднем составил 32,1 ± 0,9 года. Уровень гонадотропных гормонов в крови у всех больных этой группы находился в пределах физиологических колебаний.

Были сформированы две контрольные группы: одна из них состояла из 28 здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 28,5 ± 0,5 года) с овуляторным циклом, подтвержденным уровнем прогестерона в крови на 19–23-й день цикла и наличием желтого тела при ультразвуковом мониторинге. Вторая контрольная группа состояла из 26 здоровых мужчин, сопоставимых по возрасту с группами обследованных больных (средний возраст 30,5 ± 0,9 года) и наличием беременности у половых партнерш в течение последних 2 лет.

Методы исследования

Все обследованные больные проходили общепринятое клиническое и лабораторное обследование, проводимое при обращении по планированию беременности. Гормональное исследование включало определение содержания в крови фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов и эстрадиола у женщин на 5–7-й день спонтанного менструального цикла, пролактина, прогестерона и эстрадиола на 19–23-й день менструального цикла иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов («Алкор-био», Россия). У мужчин проводилось определение в крови ФСГ, ЛГ, пролактина, тестостерона и свободного тестостерона.

Определение антиовариальных и антитестикулярных аутоантител проводили с использованием варианта твердофазного иммуноферментного анализа. Для оценки диагностической состоятельности этого метода было проведено сравнительное исследование с использованием метода непрямой иммунофлюоресценции. Результаты анализов оценивались вслепую опытными врачами-лаборантами. Случайным образом было отобрано 45 сывороток больных с гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточностью яичников и наличием надпорогового уровня антиовариальных аутоантител, выявленных с помощью тестируемого метола твердофазного иммуноферментного анализа и 11 контрольных сывороток от здоровых женщин репродуктивного возраста. Затем все сыворотки были оценены с помощью непрямого иммунофлюоресцентного анализа. Оценка результатов иммунофлюоресцентного анализа была полуколичественной: интенсивность свечения оценивалась в баллах от 0 до 4. При положительной реакции иммунные комплексы локализовались в гранулезных клетках полостных фолликулов или клетках внутренней теки. Статистический анализ с использованием критерия соответствия Пирсона χ2 показал высокую достоверность совпадения полученных результатов (χ2 = 29,7, р < 0,001). Аналогичным образом было оценено соответствие результатов определения антитестикулярных аутоантител методом твердофазного иммуноферментного анализа и методом непрямой иммунофлюоресценции у 57 больных с нормогонадотропным гипогонадизмом и у 26 здоровых мужчин. Иммунные комплексы при положительной реакции определялись в интерстициальных клетках яичек. Полученные результаты совпадали с высокой степенью достоверности (χ2 = 36,2, р < 0,001). Дополнительно был проведен регрессионный анализ полученных результатов, который также показал высокую достоверность совпадения результатов.

Всем обследованным больным проводилось ультразвуковое исследование гениталий на ультразвуковом сканере Medison SA-8000-Prime (Корея).

Для оценки сперматогенеза проводилась спермограмма по общепринятой методике (WHO, 1999) с применением критериев строгой морфологии (Kruger, 1988).

Статистическая обработка проводилась с использованием пакетов статистических программ Excel для WinXP, Statistica 6.0, SPSS 13, Manugistic Statgraphics 5.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты предварительного обследования мужчин с нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии

Обследовано 268 мужчин в возрасте от 22 до 47 лет с нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности. Причиной обращения за андрологической помощью являлось планирование беременности в браке или установленное бесплодие. Средний возраст больных составил 30,7 ± 0,3 года. Первичное бесплодие в браке имело место у 241 (89,6 %) больного, вторичное — у 24 (9 %) больных. Из анамнестических данных была определена частота сопутствующих заболеваний у больных с нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии. Наибольшую распространенность имели хронические воспалительные заболевания мочеполовой системы, которые имелись у 162 (60,4 %) больных. Был проведен анализ пяти основных параметров спермограммы: объема, концентрации, процентного соотношения прогрессивно подвижных, аномальных и нормальных форм сперматозоидов у больных нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии и у здоровых мужчин. Выявлено статистически достоверное (р < 0,001) снижение концентрации сперматозоидов, уменьшение относительного количества прогрессивно подвижных и нормальных форм сперматозоидов. Объем эякулята в обследованных группах достоверно (р > 0,05) не отличался.

При эхографическом исследовании предстательной железы и яичек было показано достоверное (р < 0,001) увеличение размеров предстательной железы по сравнению с этим показателем у здоровых мужчин. Это обстоятельство можно объяснить наличием хронического простатита у 20,1 % этих больных. Одновременно было выявлено достоверное (р < 0,001) уменьшение объема обоих яичек у обследованных больных по сравнению с показателями в контрольной группе. При статистическом анализе не было выявлено достоверной корреляции между объемом тестикулов и концентрацией прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте. Оценка результатов гормонального исследования больных с нормогонадотропным идиопатическим гипогонадизмом не выявила достоверных отличий в уровнях ФСГ и ЛГ в крови по сравнению с этими показателями у здоровых мужчин. Было установлено статистически достоверное (р < 0,001) снижение содержания тестостерона и его свободной фракции в крови больных нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии. Не было выявлено корреляционной зависимости между содержанием андрогенов в крови и концентрацией прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте. Не было также выявлено корреляционной связи между содержанием тестостерона в крови и возрастом больных.

В качестве скринингового теста всем больным с нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии проводилось определение антитестикулярных антител в крови. По правилу двух сигм (δ) было установлено пороговое значение содержания антитестикулярных антител в крови — 400 ЕД/мл. По результатам этого исследования, у 37 (13,8 %) из 268 больных с нормогонадотропным гипогонадизмом было выявлено повышенное содержание антитестикулярных антител в крови. Их среднее значение в крови составило 738,7 ± 47,1 ЕД/мл. Полученные данные позволили рассматривать аутоиммунный процесс в яичках в качестве этиологического фактора развития тестикулярной недостаточности у 13,8 % больных нормогонадотропным гипогонадизмом, приводящей к снижению как гормональной, так и герминативной функции гонад.

Результаты предварительного обследования женщин с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью

Формирование основной группы больных, которые в дальнейшем были включены в исследование, согласно критериям включения и исключения, проводилось по результатам предварительного обследования 2220 женщин в возрасте от 17 до 45 лет с нормогонадотропной недостаточностью яичников, проявлявшейся ановуляцией или лютеиновой недостаточностью. Средний возраст больных с первично-яичниковой недостаточностью составил 29 лет. В результате проведенного обследования было установлено, что недостаточность яичников проявлялась хронической ановуляцией у 91,2 % больных и недостаточностью лютеиновой фазы цикла — у 8,8 % больных. Вместе с тем у 36 % больных ритм менструаций был сохранен и еще у 43,3 % больных имели место задержки менструаций не более 30 дней. Это обстоятельство подтверждает мнение о том, что гормональная недостаточность яичников, обусловленная уменьшением предовуляторного пика эстрадиола, приводящая к нарушению процесса овуляции, не всегда приводит к выраженным нарушениям менструального цикла. Жалобы на бесплодие в браке предъявляли 64,9 % больных с первично-яичниковой недостаточностью, в большинстве случаев (53,2 %) имело место первичное бесплодие. При анализе зависимости частоты бесплодия от возраста больных была выявлена статистически достоверная связь между этими параметрами (χ2 = 196,0, р < 0,001). Анализ анамнестических данных выявил, что более чем у половины (54,3 %) больных с первично-яичниковой недостаточностью имелись различные гинекологические заболевания. Было также отмечено, что примерно у четверти (23,7 %) из них имело место сочетание двух и более гинекологических заболеваний. У 9,3 % больных был выявлен диффузный фиброаденоматоз молочных желез. Лидирующее положение в структуре эндокринной заболеваемости у этих больных занимал диффузный нетоксический зоб, обнаруженный у 9 % больных, что примерно соответствует популяционной распространенности этого заболевания. Ожирение (2,8 %) и сахарный диабет 2-го типа (0,7 %) встречались реже, чем в популяции, что связано, вероятно, с молодым возрастом обследованных больных.

Гормональное обследование больных с первично-яичниковой недостаточностью показало отсутствие значимых различий в содержании ФСГ и ЛГ в крови по сравнению с этими показателями у здоровых женщин на 5–7-й день менструального цикла. Было выявлено достоверное (р < 0,001) снижение содержания эстрадиола и прогестерона в крови больных с первично-яичниковой недостаточностью по сравнению с данными в контрольной группе, что и определяло гормональную недостаточность яичников у обследованных больных. Сравнение эхографических показателей обследованных больных и данных у здоровых женщин выявило снижение объема матки и толщины эндометрия у больных с первично-яичниковой недостаточностью, которое было статистически достоверным (р < 0,001), несмотря на наличие миомы и аденомиоза у части этих больных. Уменьшение размеров матки и толщины эндометрия сочеталось с достоверно (р < 0,001) меньшим диаметром доминантного фолликула у обследованных больных по сравнению с данными в контрольной группе. Обращали на себя внимание существенно (р < 0,001) большие размеры яичников и повышенное количество фолликулов в максимальном эхографическом срезе яичников, являющееся проявлением универсальной реакции яичников на неблагоприятные факторы как эндогенного, так и экзогенного происхождения, нарушающие процессы стероидогенеза и фолликулогенеза. Повышенное содержание антиовариальных антител в крови было выявлено у 620 (27,9 %) больных с первично-яичниковой недостаточностью. Среднее содержание антиовариальных антител в крови больных этой группы составило 732,0 ± 13,0 ЕД/мл. На основании этих данных мы пришли к заключению, что причиной развития нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточности у 27,9 % больных этой группы являлось аутоиммунное поражение яичников.

Клиническая характеристика больных аутоиммунным орхитом

Средний возраст больных аутоиммунным орхитом составил 32,1 ± 0,9 года. Длительность заболевания после установленного диагноза составила в среднем 3,9 ± 0,4 года и колебалась в пределах от 1 года до 8 лет. Жалобы на бесплодие в браке имели 35 (94,5 ± 3,7 %) больных. Из анамнестических данных наиболее частыми были воспалительные заболевания мочеполовой системы. Чаще всего был отмечен хронический неспецифический уретрит (45,9 ± 8,2 %). Варикозное расширение вен семенного канатика имелось у 18,9 ± 6,4 % больных. Сочетанные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа, витилиго) были диагностированы у 13,5 ± 5,6 % больных. При ультразвуковом исследовании у больных аутоиммунным орхитом было выявлено достоверное (р < 0,001) уменьшение среднего объема обоих тестикулов. Гормональное исследование больных аутоиммунным орхитом показало, что содержание гонадотропных гормонов в крови находилось в пределах физиологических колебаний и не отличалось от этих показателей в контрольной группе. Отмечено значительное (р < 0,001) снижение средних уровней тестостерона (10,2 нмоль/л) и его свободной фракции (18,6 пмоль/л) в крови больных аутоиммунным гипогонадизмом. При корреляционном анализе по Спирмену была выявлена достоверная положительная зависимость (r = 0,3, p = 0,04) между содержанием тестостерона и ЛГ в крови больных аутоиммунным орхитом. Наблюдалась положительная сопряженность между объемом яичек и уровнем тестостерона в крови (r = 0,39, p = 0,02). Эта зависимость не была отмечена в контрольной группе. По объему, концентрации, относительному числу прогрессивно подвижных и нормальных форм сперматозоидов имело место значительное (р < 0,001) снижение показателей у больных аутоиммунным орхитом по сравнению со значениями в контрольной группе.

Из приведенных данных можно заключить, что у больных аутоиммунным орхитом имеется подавление как гормональной, так и сперматогенной функции гонад, выражающееся в достоверно более низком уровне андрогенов (тестостерона и свободного тестостерона) в крови и значительном ухудшении основных показателей сперматогенеза.

Сравнительные результаты лечения мужчин с аутоиммунным орхитом и идиопатическим нормогонадотропным гипогонадизмом

Для определения эффективности терапии, направленной на улучшение показателей сперматогенеза у больных с гипогонадизмом, была сформирована группа из 40 больных с нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности в сочетании со сниженным содержанием андрогенов (тестостерона, свободного тестостерона) в крови или без него. Уровень циркулирующих антитестикулярных антител в крови этих больных был ниже 300 ЕД/мл (верхняя граница нормы тест-системы). В зависимости от исходного содержания тестостерона в крови (пороговое значение — 12,5 нмоль/л) группы больных были разделены на 2 подгруппы. Таким образом, было сформировано 4 подгруппы: больные аутоиммунным орхитом с низким содержанием тестостерона — подгруппа А (n = 22), больные аутоиммунным орхитом с надпороговым содержанием тестостерона — подгруппа Б (n = 15), больные идиопатическим гипогонадизмом со сниженным уровнем тестостерона в крови — подгруппа В (n = 18) и больные идиопатическим гипогонадизмом с надпороговым уровнем тестостерона в крови — подгруппа Г (n = 22). Больным со сниженным уровнем тестостерона в крови (подгруппы А и В) был назначен тестостерона андеканоат в дозе 120 мг/сут. в постоянном режиме в течение 6 месяцев. Больные всех четырех подгрупп получали системную энзимотерапию (вобэнзим) по следующей схеме: первые 4 недели по 5 драже 3 раза в день, затем в меньшей дозе — по 3 драже 3 раза в день в течение 6 месяцев. Все больные также получали кломифена цитрат в дозе 100 мг/сут. в один прием по схеме: 14 дней прием, 14 дней перерыв — 6 циклов терапии. Через 3 и 6 месяцев лечения все больные проходили контрольное обследование. Клинический эффект от проведенной терапии считался положительным, если по результатам спермограммы количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в общем объеме эякулята достигало 20 миллионов или этот показатель улучшался более чем в 2 раза по сравнению с исходным значением. Через 3 месяца от начала терапии гормональное исследование не выявило существенных различий в содержании гонадотропных гормонов по сравнению с исходными показателями. У больных, принимавших андриол, было отмечено достоверное (р < 0,001) повышение уровня свободного тестостерона в крови в среднем на 69,3 ± 21,4 %. Заключительное обследование больных проходило через 1 месяц после отмены препаратов. Неблагоприятных явлений, связанных с приемом препаратов, отмечено не было. Ультразвуковое исследование органов мошонки не выявило изменений по сравнению с исходными данными. Сравнение данных гормонального исследования, проведенное в группах больных (А и В) с исходно сниженным содержанием тестостерона в крови, выявило достоверное (р < 0,001) увеличение содержания тестостерона через 1 месяц после отмены терапии. Уровень гонадотропных гормонов в крови этих больных достоверно (р > 0,05) не отличался от исходных значений. Это наблюдение указывает на то, что применение тестостерона андеканоата в дозе 120 мг/сут. в течение 6 месяцев не приводит к существенному торможению гонадотропной функции гипофиза. Определение андрогенов (тестостерон и свободный тестостерон) в крови больных, не получавших андриол в составе комплексной терапии (подгруппы Б и Г), не выявило достоверных различий в их содержании до и после проведенного лечения. Уровень антитестикулярных аутоантител у больных аутоиммунным орхитом после курса лечения достоверно (р < 0,001) снизился независимо от исходного содержания тестостерона (подгруппы А и Б) и в среднем составил 218,0 ЕД/мл при исходном значении 660,0 ЕД/мл. Это отличие было достоверным (р < 0,001) и в каждой из групп в отдельности, что указывает на снижение активности аутоиммунного процесса в результате проведенного лечения. Необходимо отметить, что среднее количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте достоверно (р < 0,05) возросло во всех группах больных после курса лечения. Однако этот показатель в большей степени (р < 0,001) увеличился у больных с исходно сниженным уровнем тестостерона в крови. Относительное содержание нормальных форм сперматозоидов также в большей степени (р < 0,001) возросло у больных аутоиммунным орхитом и исходно низким содержанием тестостерона в крови (подгруппа А). Клиническая эффективность лечения в группе больных с аутоиммунным орхитом и исходно сниженным содержанием тестостерона в крови (подгруппа А) достоверно (р < 0,05) превышала этот показатель в обеих группах больных с идиопатическим гипогонадизмом (подгруппы В и Г). Отличия по этому показателю между подгруппами больных А и Б были статистически незначимыми. Применение пошагового логистического регрессионного анализа выявило статистически достоверное (р < 0,05) влияние исходного количества прогрессивно подвижных сперматозоидов в общем объеме эякулята на клинический эффект от проведенной терапии.

Таким образом, применение системной энзимотерапии в сочетании с кломифена цитратом является эффективным методом стимуляции сперматогенеза у больных аутоиммунным орхитом. При исходно сниженном уровне тестостерона в крови необходимо сочетанное применение препаратов тестостерона для компенсации дефицита эндогенных андрогенов.

Клиническая характеристика женщин с аутоиммунным оофоритом

Средний возраст больных составил 28,9 ± 0,2 года и колебался в пределах от 17 до 45 лет. Недостаточность яичников проявлялась хронической ановуляцией у 623 (91,6 ± 1,4 %) больных, из них — у 57 (8,4 ± 1,1 %) женщин была выявлена лютеинизация неовулировавшего фолликула. Недостаточность желтого тела была отмечена у 53 больных (7,8 ± 1,1 %), лютеиновые кисты диагностированы у 4 (0,6 ± 0,3 %) больных аутоиммунным оофоритом. Нарушения менструального цикла различной степени выраженности имели 518 (76,2 ± 1,6 %) больных. У 162 (23,8 ± ± 1,6 %) больных ритм менструаций был сохранен, однако хроническая ановуляция у этих больных встречалась в 62,3 ± 3,8 % случаев, у остальных женщин имела место недостаточность лютеиновой фазы цикла, выражавшаяся недостаточностью желтого тела или лютеинизацией неовулировавшего фолликула. Длительность заболевания у больных аутоиммунным оофоритом колебалась в широких пределах: от 0,5 года до 22 лет и в среднем составила 4 года, средний возраст менархе был 13 лет. Жалобы на бесплодие в браке предъявляла 401 женщина (58,9 ± 1,9 %), из них у 347(51 %) больных имело место первичное и у 54 (7,9 %) больных — вторичное бесплодие. Невынашивание беременности в анамнезе было у 38 (5,6 ± 0,6 %) женщин, из них у 15 (39,5 %) больных было вторичное бесплодие. Из сочетанных гинекологических заболеваний наиболее частым был хронический аднексит (15,9 %). У 132 (19,4 ± 1,5 %) больных аутоиммунным оофоритом были сочетанные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, ревматоидный артрит, хронический аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка). Наиболее распространенным было аутоиммунное поражение щитовидной железы (16,8 %).

Результаты исследования гонадотропных гормонов в крови выявили их повышенное содержание у 60 (8,8 ± 1,1 %) больных аутоиммунным оофоритом. По показателям возраста, индекса массы тела обследованные группы не отличались от контрольной группы. Отмечены значительные (р < 0,001) отличия содержания эстрадиола и прогестерона в крови больных между группами с гипергонадотропной и нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита и при сравнении каждой из них с контрольной группой, отражающие усугубление недостаточности стероидпродуцирующей функции яичников в направлении от здоровых женщин к больным с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. При исследовании корреляционных зависимостей между представленными признаками было обнаружено, что уровень эстрадиола в крови положительно коррелировал с содержанием пролактина (r = 0,3, p < 0,001) и прогестерона (r = 0,6, p < 0.001) в крови больных аутоиммунным оофоритом. Эта зависимость отражает чувствительность лактотрофов гипофиза к стимулирующему влиянию эстрадиола. Была отмечена отрицательная корреляционная зависимость между содержанием ФСГ (r = –0,1, р < 0,01), ЛГ (r = –0,2, р < 0,001) и эстрадиолом в крови, отражающая регуляторные взаимоотношения в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе по механизму отрицательной обратной связи. Была выявлена достоверная отрицательная (по Кендаллу τ = –4,9, р < 0,001) зависимость между содержанием эстрадиола в крови и выраженностью нарушения менструального цикла. В группе больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита уровень антиовариальных аутоантител (579,0 ЕД/мл) был существенно (р < 0,01) ниже, чем у больных с нормогонадотропной формой заболевания (642,0 ЕД/мл). При определении сопряженности содержания антиовариальных аутоантител в крови с гормональными показателями выявлена прямая корреляционная зависимость между их уровнем и содержанием эстрадиола (r = 0,1, p = 0,007) и прогестерона (r = 0,1, p = 0,014) в крови. Наряду с этим установлена отрицательная зависимость между уровнем антиовариальных аутоантител и степенью выраженности нарушения менструального цикла (τ = –0,1, р = 0,002). С прогрессированием заболевания вследствие поражения клеток теки яичников аутоиммунным процессом и частичным их разрушением количество антигена прогрессивно уменьшается, что, вероятно, приводит к снижению продукции антиовариальных аутоантител, которое наблюдается, в частности, у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. При эхографическом исследовании выявлено значительное (р < 0,001) уменьшение всех размеров матки у больных аутоиммунным оофоритом по сравнению со здоровыми женщинами. При этом у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита размеры матки были существенно (р < 0,001) меньше, чем у больных нормогонадотропной формой заболевания. Показатели в группе больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, в свою очередь, были достоверно (р < 0,001) ниже, чем в контрольной группе. Толщина эндометрия имела наименьшую среднюю величину (0,30 ± 0,02 см) у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита, промежуточное значение было у больных с нормогонадотропной формой заболевания (0,70 ± 0,01 см) и наибольшее значение отмечено в контрольной группе (1,00 ± 0,02 см). Различия между группами были статистически значимыми (р < 0,001). Сравнение результатов биометрии яичников выявило значительное (р < 0,001) уменьшение объема яичников у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита по сравнению с данными у больных с нормогонадотропной формой заболевания и в контрольной группе. Объем яичников больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита достоверно (р < 0,001) превышал этот показатель у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита и у здоровых женщин. По количеству фолликулов наблюдалась та же закономерность. Наличие повышенного количества мелких и средних фолликулов в эхографических срезах яичников можно рассматривать как универсальное проявление яичниковой недостаточности, встречающееся при любой этиологии ее развития. При анализе связей эхографических показателей с другими признаками, выявлена, в частности, отрицательная корреляционная зависимость между размерами матки и длительностью нарушений менструального цикла (r = –0,14, р = 0,02), а также возрастом менархе (r = –0,21, р < 0,001). Толщина эндометрия положительно коррелировала с размерами матки (r = 0,7, р < 0,001), количеством фолликулов (r = 0,28, р < 0,001) и содержанием эстрадиола (r = 0,5, р < 0,001) и прогестерона (r = 0,5, р < 0,001) в крови на 19–23-й день цикла. Была выявлена положительная корреляционная связь максимального диаметра фолликула с толщиной эндометрия (r = 0,4, р < 0,001), содержанием эстрадиола (r = 0,3, р < 0,001) и прогестерона (r = 0,4, р < 0,001) в крови на 19–23-й день цикла. За исключением размеров матки (r = 0,13, р = 0,03), уровень циркулирующих аутоантител с другими эхографическими показателями сопряжен не был. Однако в группе больных с нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита уровень антиовариальных антител в крови был достоверно (r = 0,1, р = 0,02) положительно связан с диаметром максимального фолликула и отрицательно (r = –0,1, р = 0,01) — с количеством фолликулов, что подтверждает наше наблюдение о большей интенсивности аутоиммунного процесса в более активно функционирующих яичниках.

Результаты применения заместительной гормональной терапии и глюкокортикоидных препаратов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита

В результате рандомизации были сформированы 2 группы больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Первую группу составили 28 больных, которым была назначена заместительная гормональная терапия препаратом фемостон 2/10, представляющим собой комбинированный двухфазный препарат, в состав которого входит 2 мг 17-b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Препарат принимали ежедневно в непрерывном режиме в течение 3 циклов. Во вторую группу вошли 29 больных, которым была назначена терапия глюкокортикоидными препаратами — преднизолоном (дексаметазоном) по следующей схеме: преднизолон назначали по 80 мг (10 мг) в сутки в 4 приема через 6 часов в течение 3 дней, затем снижали дозу до 20 мг/сут. (2 мг/сут.) в том же режиме в течение 14 дней с последующей постепенной отменой препарата из расчета 2,5 мг (0,25 мг) в 5 дней до полной отмены. Заключительный визит проводился через один месяц после отмены лечения. Серьезных неблагоприятных явлений в обеих группах больных не было. Больные первой группы отмечали снижение интенсивности симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов. У большинства больных второй группы признаки, связанные с дефицитом эстрогенов, по своей интенсивности не изменились. Сравнение гормональных и эхографических показателей в группах больных после проведенного лечения выявило существенно (р < 0,001) более низкое содержание ФСГ, ЛГ и более высокий (р = 0,002) уровень эстрадиола в крови больных первой группы. Это обстоятельство наряду с более выраженными изменениями в показателях толщины эндометрия и уровня антиовариальных аутоантител в крови свидетельствовало о более выраженном положительном влиянии заместительной гормональной терапии на лабораторные и эхографические показатели. Клинический эффект оценивался по наличию спонтанных менструаций после окончания приема препаратов. Было выявлено, что клинический эффект не зависел от метода лечения (χ2 = 0,45, р = 0,5). В первой группе больных положительный клинический эффект был у 3 (10,7 %) больных, во второй группе — у 5 (17,2 %) больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита.

Таким образом, учитывая улучшение клинических, гормональных, эхографических показателей и снижение уровня циркулирующих антиовариальных антител у больных, принимавших заместительную гормональную терапию, можно рекомендовать этот метод для обеспечения адекватного замещения дефицита эстрогенов и снижения активности аутоиммунного процесса у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита.

Результаты применения эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в терапии больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Для оценки эффективности применения эстроген-гестагенных препаратов и аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона было сформировано 3 группы больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита по принципу рандомизации. В первую группу включили 21 больную. Им был назначен агонист гонадотропин-рилизинг-гормона золадекс, три подкожные инъекции с интервалом 28 дней. Вторую группу составили 33 больные, получавшие комбинированный оральный контрацептив, содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, по контрацептивной схеме в течение трех циклов. В третью группу вошли 30 женщин, принимавших заместительную гормональную терапию (2 мг 17-b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона) — фемостон 2/10 в течение трех циклов по 28 дней в непрерывном режиме. Серьезных побочных эффектов и неблагоприятных явлений за период лечения во всех группах больных отмечено не было. У больных всех трех групп уровень ФСГ и ЛГ в крови до и после завершения лечения находился в пределах физиологических значений. В результате лечения золадексом содержание эстрадиола достоверно (р = 0,035) повысилось, тогда как уровень прогестерона существенно не изменился. Во второй группе больных достоверных изменений в содержании эстрадиола и прогестерона до и на фоне лечения не произошло. В крови больных, принимавших фемостон 2/10, произошло значительное повышение содержания и эстрадиола (р < 0,001), и прогестерона (р < 0,001). При этом необходимо отметить, что у больных третьей группы содержание прогестерона в результате лечения в среднем составило 6,8 ± 2,5 нмоль/л, что было намного ниже показателя в лютеиновую фазу овуляторного цикла у здоровых женщин. Уровень антиовариальных аутоантител на фоне лечения значительно (р < 0,001) снизился во всех трех группах больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Динамическое ультразвуковое исследование выявило достоверное (р < 0,001) увеличение объема матки у больных, принимавших заместительную гормональную терапию. Объем яичников существенно (р < 0,01) уменьшился у больных второй группы. Толщина эндометрия достоверно (р < 0,001) увеличилась в группе больных, принимавших заместительную терапию. Количество фолликулов в эхографических срезах яичников больных всех групп достоверно снизилось. Наиболее выраженным (р < 0,001) это снижение было у больных второй группы. В первой группе положительный клинический эффект, оцениваемый по качественному улучшению менструального цикла, был у 15 (71,4 %) больных и оказался самым выраженным: у шести (28,6 %) больных была отмечена овуляция, а у трех (14,3 %) больных в результате лечения наступила беременность. Во второй группе положительный клинический эффект наблюдался у 16 (48,5 %) больных. Более половины больных (56,7 %) имели положительный эффект в результате приема заместительной гормональной терапии, однако овуляторный цикл в этой группе был выявлен лишь у двух (6,7 %) больных. Таким образом, лечение больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита методами, способствующими обратимому подавлению гормональной функции яичников, являлось эффективным в отношении снижения активности аутоиммунного процесса и восстановления регулярного менструального цикла, которое произошло в общей сложности у 48 (57,1 %) больных. Наиболее эффективным из описанных выше методов лечения оказалась терапия агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона.

Результаты стимуляции овуляции кломифена цитратом у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Для лечения больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, проявлявшегося хронической ановуляцией, был использован следующий режим ведения больных: кломифена цитрат назначали с 5-го по 9-й день менструального цикла начиная с минимальной дозы в 50 мг. Ведение больной в цикле стимуляции овуляции включало мониторный контроль развития доминантного фолликула и толщины эндометрия. Через три дня после овуляции внутримышечно вводили 3000 ЕД хорионического гонадотропина человека, через неделю инъекцию повторяли. По принципу рандомизации было сформировано 2 группы больных. Больные первой группы, состоявшей из 19 человек, проходили стимуляцию овуляции по описанной методике. Больные второй группы (20 женщин) вместе с индукцией овуляции кломифена цитратом получали системную энзимотерапию препаратом вобэнзим по 15 драже в сутки (5 драже три раза в день) со 2-го по 25-й день менструального цикла. При отсутствии беременности цикл лечения в обеих группах больных повторяли до 3 раз с возрастающей дозой кломифена цитрата (до 150 мг/сутки). Серьезных неблагоприятных явлений за все время наблюдения в группах больных не выявлено. Гормональное исследование выявило достоверное (р < 0,001) повышение уровней эстрадиола и прогестерона в крови после стимуляции овуляции в обеих группах больных. При этом у больных второй группы были достоверно выше как среднее содержание эстрадиола (р = 0,001), так и среднее содержание прогестерона (р = 0,009) в крови. Уровень циркулирующих антиовариальных антител в результате лечения достоверно (р < 0,05) снизился в обеих группах больных. В первой группе больных произошло достоверное (р < 0,001) увеличение диаметра максимального фолликула, который в среднем составлял 2,2 ± 0,1 см. Толщина эндометрия в этой группе больных также существенно (р = 0,02) увеличилась и в среднем составила 0,90 ± 0,03 см. Сравнение двух групп по этим параметрам показало, что во второй группе больных и диаметр максимального фолликула, и толщина эндометрия с высокой достоверностью (р = 0,013 и р = 0,007 соответственно) превосходили соответствующий показатель в первой группе. Клинический эффект стимуляции овуляции оценивался как положительный при наступлении овуляции или беременности. Если после трех циклов стимуляции овуляции достигнуть не удавалось, считалось, что эффект от проведенной терапии отсутствует. В первой группе больных овуляция была достигнута у пяти (26,3 %) больных, у двух из которых наступила беременность. Во второй группе больных овуляция в результате лечения была достигнута у 14 (70 %) больных, из них у четырех женщин наступила беременность. Применение корреляционного анализа Кендалла с высокой вероятностью (τ = 0,39, р = 0,0005) выявило зависимость выраженности клинического эффекта от метода стимуляции овуляции. Таким образом, можно заключить, что индукция овуляции кломифена цитратом в сочетании с вобэнзимом является эффективным методом стимуляции овуляции у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Изолированное применение кломифена цитрата для стимуляции овуляции у этой категории больных дает положительный результат лишь у 26,3 % женщин.

Сравнительные результаты применения глюкокортикоидных препаратов и системной энзимотерапии у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Больные нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита были рандомизированно разделены на три группы. В первую группу вошли 20 больных аутоиммунным оофоритом, получавшие глюкокортикоидные препараты (преднизолон или дексаметазон) по описанной выше схеме. Вторую группу составили 26 женщин с аутоиммунным оофоритом, получавшие препарат системной энзимотерапии — вобэнзим по 5 драже 3 раза в день в течение 6 месяцев. В третью группу вошли 20 больных аутоиммунным оофоритом, которые сначала в течение трех циклов получали комбинированный оральный контрацептив, после чего в течение трех месяцев принимали вобэнзим в том же режиме, что и больные второй группы. У больных первой группы через 1 месяц после отмены терапии было выявлено достоверное увеличение уровней эстрадиола (р = 0,007) и прогестерона (р = 0,036) в крови. Однако эти показатели вернулись практически к исходным значениям через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов. У больных второй (р = 0,009) и третьей (р = 0,026) групп содержание эстрадиола в крови также достоверно повысилось в результате проведенной терапии. Уровень прогестерона существенно (р = 0,025) повысился в третьей группе больных, тогда как у больных второй группы его повышение не было статистически достоверным. Сравнение результатов гормонального исследования между группами больных выявило статистически достоверное превышение содержания эстрадиола в крови больных после лечения во второй и третьей группах над этим показателем в первой группе (р1;2 = 0,012; р1;3 = 0,001). Достоверных отличий по уровню эстрадиола в крови на фоне лечения во второй и третьей группах больных не было выявлено. Содержание прогестерона в крови больных первой группы после лечения было достоверно (р = 0,01) ниже этого показателя в третьей группе. Во всех группах больных было отмечено достоверное динамическое снижение уровня антиовариальных аутоантител в результате лечения. При сравнении этого показателя между группами больных был выявлен достоверно (р = 0,001) более низкий уровень антиовариальных аутоантител в крови больных третьей группы по сравнению с данными во второй группе. Во всех группах больных в результате лечения произошло достоверное увеличение толщины эндометрия и диаметра максимального фолликула. Сравнение указанных эхографических показателей выявило достоверно (р = 0,002) большую толщину эндометрия у больных второй группы по сравнению с показателями у больных первой группы. Клиническую эффективность методов лечения оценивали по качественному изменению характера менструального цикла. У 8 больных первой группы установился регулярный ановуляторный менструальный цикл и у двух больных была достигнута овуляция. Положительные изменения, имевшие место у 50 % больных первой группы, носили кратковременный характер и через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов клинические проявления яичниковой недостаточности возобновились. В группе больных, получавших изолированную системную энзимотерапию, положительный эффект от проведенной терапии наблюдался у 69,2 % больных. При этом овуляторный цикл был отмечен у 7 (26,9 %) больных, из них у четверых наступила беременность. У 9 (45 %) из 20 больных третьей группы в результате лечения был отмечен овуляторный цикл, из них у 5 женщин наступила беременность. Корреляционный анализ зависимости клинического эффекта от метода лечения выявил выраженный (τ = 0,46, р < 0,001) положительный эффект, связанный с применением последовательного сочетания комбинированного орального контрацептива и системной энзимотерапии. Применение глюкокортикоидных препаратов для лечения этих больных можно считать нецелесообразным ввиду низкой эффективности и небольшой продолжительности ремиссии заболевания. Изолированное применение вобэнзима в качестве метода лечения аутоиммунного оофорита менее эффективно, чем его сочетание с комбинированным оральным контрацептивом, но может быть рекомендовано больным с противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов.

Выводы

1. Аутоиммунное поражение гонад выявляется у 27,9 % женщин репродуктивного возраста с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью и у 13,8 % мужчин репродуктивного возраста с нормогонадотропной тестикулярной недостаточностью.

2. Аутоиммунный орхит характеризуется повышенным содержанием аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам яичек, достоверным снижением содержания общего и свободного тестостерона в крови и нарушением сперматогенеза, проявляющимся значительным снижением концентрации сперматозоидов, уменьшением доли прогрессивно подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов в эякуляте.

3. В 13,5 % случаев аутоиммунный орхит сочетается с другими органными аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, сахарный диабет 1-го типа).

4. Применение кломифена цитрата в сочетании с системной энзимотерапией у больных аутоиммунным орхитом оказывается более эффективным, чем у больных с нарушениями сперматогенеза без повышенного содержания антитестикулярных аутоантител в крови, что можно объяснить влиянием системной энзимотерапии на снижение интенсивности аутоиммунного процесса в яичках.

5. Аутоиммунный оофорит сочетается с другими органными (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, хронический аутоиммунный гепатит) и системными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) у 19,4 % больных.

6. Применение эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона приводит к снижению активности аутоиммунного процесса в яичниках больных аутоиммунным оофоритом, что выражается в достоверном снижении уровня антиовариальных аутоантител в крови. После трехмесячного курса терапии восстановление регулярного менструального цикла происходит у 57,1 % больных, овуляция отмечается у 27,3 % больных, у 3,5 % наступает беременность.

7. Изолированное применение системной энзимотерапии приводит к достижению овуляции у 26,9 % больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Эффективность индукции овуляции кломифена цитратом у этих больных низка (26,3 %). Сочетанное применение кломифена цитрата и системной энзимотерапии приводит к значительному повышению эффективности индукции овуляции (70 %), что может быть связано с противовоспалительным эффектом системной энзимотерапии.

8. Применение глюкокортикоидных препаратов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита способствует возобновлению спонтанных менструаций у 17,2 % больных. У больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита применение глюкокортикоидных препаратов приводит к восстановлению регулярного ановуляторного цикла у 40 % больных и наступлению овуляции у 10 % больных.


Bibliography

1. Ткаченко Н.Н., Потин В.В., Бескровный С.В., Гзгзян А.М. и др. Патогенез гормональной недостаточности яичников у женщин с первичным гипотиреозом // Вестник Рос. ассоц. акуш.-гин. — 1997. — № 3. — С. 37-39.

2. Гзгзян А.М., Зубжицкая Л.Б., Ниаури Д.А. и др. Нормогонадотропная недостаточность яичников аутоиммунного происхождения // Вестник Рос. ассоц. акуш.-гин. — 1997. — № 4. — С. 67-69.

3. Айламазян Э.К., Гзгзян А.М., Ниаури Д.А. и др. Клиническая эффективность ципротерона ацетата при лечении больных с синдромом поликистозных яичников // Вестник Рос. ассоц. акуш.-гин. — 2000. — № 1. — С. 76-79.

4. Потин В.В., Смагина Е.Е., Гзгзян А.М. и др. Патогенез и диагностика аутоиммунного оофорита // Журн. акуш. и жен. болезн. — 2000. — Т. XLIX, № 2. — С. 59-66.

5. Айламазян Э.К., Габелова К.А., Гзгзян А.М., Потин В.В. Аутоиммунный оофорит (патогенез, диагностика, перспективы лечения) // Акуш. и гин. — 2002. — № 2. — С. 7-9.

6. Габелова К.А., Гзгзян А.М., Богданова М.Н., Потин В.В., Хохлов П.П. Применение эстрогенов и гестагенов при аутоиммунном оофорите // Журн. акуш. и жен. болезн. — 2003. — Т. LII, № 1. — С. 49-54.

7. Гзгзян А.М. Клиническая характеристика больных с нормогонадотропным гипогонадизмом аутоиммунного происхождения // Вестник Санкт-Петербургского университета. — 2007. — Вып. 1. — С. 23-29.

8. Gabelova K.A., Bogdanova M.N., Gzgzyan A.M., Isakova E.V., Potin V.V., Rulev V.V.Overcoming of infertility patients with autoimmune oophoritis // The events of year in gynecology and obstetrics: 1-st Euro-Asian Congress: abstr. — Saint Petersburg, 2004. — P. 13. 

Similar articles

Authors: Сибирская Е.В., Кафедра акушерства и гинекологии ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ
International journal of endocrinology 2 (26) 2010
Date: 2010.08.07
Categories: Endocrinology
Authors: Зекцер В.Ю., Эндокринологический научный центр, г. Москва, Россия
International journal of endocrinology 7 (39) 2011
Date: 2011.11.30
Categories: Endocrinology
Authors: Л.Ф. Можейко Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск
International journal of endocrinology 4(6) 2006
Date: 2008.01.25
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
Authors: Прилуцкий А.С., Касярум В.П., Прилуцкая О.А., Дегонский А.И., Пискурева А.В., Васильева В.В., Галкина Н.С., Книшевицкая Л.А., Бахтиярова А.А., Лесниченко Д.А. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, ДОКТМО, Эндокринологический диспансер, г. Макеевка
International journal of endocrinology 4 (36) 2011
Date: 2011.08.04
Categories: Endocrinology

Back to issue