Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 6(18) 2008

Back to issue

Сопоставимость метаболических и митотических эффектов аналога инсулина длительного действия гларгин (Лантус) и человеческого инсулина

Authors: В.В. Полторак, Н.С. Красова, ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины»; М.Ю. Горшунская, Харьковская медицинская академия последипломного образования

Categories: Endocrinology

print version


Summary

Аналитический обзор результатов доклинических исследований, проведенных с использованием релевантных моделей in vitro, свидетельствует об идентичности механизмов реализации и сходной степени выраженности метаболических эффектов физиологических доз человеческого инсулина и аналога инсулина длительного действия гларгина (Лантуса). Верифицирована специфическая безопасность последнего, а именно: сопоставимая с человеческим инсулином митотическая активность in vitro, отсутствие канцерогенного эффекта in vivo у животных и человека (больные сахарным диабетом). Вышеуказанные характеристики биологического действия гларгина (Лантуса) в сочетании с клиническими особенностями его фармакокинетики и фармакодинамики (беспиковость, обеспечение 24-часового действия, сниженная частота гипогликемий) обосновывают перспективность преимущественного использования этого аналога для обеспечения более физиологичного алгоритма базальной инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типа.


Keywords

базальный инсулин гларгин (Лантус), сахарный диабет, митотический потенциал.

Необходимость контроля гликемии, то есть достижения целевых значений, максимально приближенных к физиологическим показателям, с целью торможения развития и прогрессирования в первую очередь сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете (СД) 1-го и 2-го типа была доказана в многочисленных клинических исследованиях. Так, в исследовании DCCT интенсивная инсулинотерапия лиц с СД 1-го типа существенно снизила не только уровень гликозилированного гемоглобина, но и, соответственно, риск развития отдаленных микро- и макрососудистых осложнений [1].

Стойкие преимущества раннего жесткого гликемического контроля в отношении влияния на различные конечные точки подтвердило последующее амбулаторное наблюдение (EDIC) за участниками исследования DCCT [2]. Через 4 года прогностические различия относительно кардиоваскулярных событий между группами больных, получающих интенсивную и обычную инсулинотерапию, сохранялись, несмотря на конвергирующий HbA1C.

Корреляция между гликемическим контролем и сердечно-сосудистым прогнозом отмечается и при СД 2-го типа, что было показано в исследованиях UKPDS и DIGAMI [3, 4]. А опубликованные в 2008 году результаты пятилетнего исследования ADVANCE, в которое было включено 11 140 пациентов с СД 2-го типа из 20 стран мира, показали, что снижение гликозилированного гемоглобина до 6,5 % и ниже достоверно уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (на 10 %, Р < 0,013) [5].

В то же время наряду со значительным положительным влиянием интенсивная инсулинотерапия в исследовании DCCT продемонстрировала и некоторые недостатки. Так, через 9 лет наблюдения частота метаболического синдрома, определенного по критериям Международной диабетической федерации (IDF), и уровень инсулинорезистентности были достоверно выше в группе лиц, у которых проводилась интенсивная инсулинотерапия [6]. Частота избыточной массы тела (ИМТ > 27,8 кг/м2 у мужчин и > 27,3 кг/м2 у женщин) спустя более 6,5 года наблюдения составила 19,1 % в группе обычной и 33,1 % — в группе интенсивной инсулинотерапии (по сравнению с 33,4 % у лиц без диабета). В настоящее время принято считать, что наличие метаболического синдрома ухудшает сердечно-сосудистый прогноз, однако в исследовании DCCT такая закономерность не наблюдалась. Несмотря на более высокую частоту развития метаболического синдрома в группе интенсивной инсулинотерапии, риск сердечно-сосудистых осложнений в конце периода наблюдения был существенно ниже (на 42 % по сравнению с группой обычной инсулинотерапии). Возможно, это связано с тормозящим влиянием интенсивной инсулинотерапии при СД 1-го типа на уровни адгезивных молекул sICAM-1 [7]. В то же время изменение медианы С-реактивного белка (СРБ) зависело от степени увеличения массы тела. Так, в группе значительного прироста массы тела уровень СРБ увеличивался, а у тех лиц, масса тела которых увеличилась только на 1/3 и менее, показатель СРБ, наоборот, уменьшался. Авторы предполагают, что риск развития атеросклероза у больных СД 1-го типа может изменяться в зависимости от степени прироста массы тела во время интенсивной инсулинотерапии.

Многие проблемы интенсивной инсулинотерапии связаны с тем, что используемые до настоящего времени препараты человеческого инсулина не могут имитировать физиологический суточный профиль инсулинемии, в частности базальную секрецию инсулина. Решению этой задачи способствует использование аналогов человеческого инсулина длительного действия, например инсулина гларгин (Лантус).

Почему так важно поддерживать базальный уровень инсулинемии на физиологическом уровне? В многочисленных экспериментальных работах и клинических исследованиях было показано, что базальная секреция инсулина обеспечивает такие процессы, как:

— торможение глюконеогенеза в печени с последующим уменьшением выделения глюкозы в кровоток натощак;

— стимуляция образования эндотелием NO, который является сосудорасширяющим и антивоспалительным фактором;

— восстановление NO-зависимой релаксации сосудов, ингибированной повышенным уровнем неэтерифицированных жирных кислот в кровотоке;

— максимальное повышение инсулинзависимого поглощения глюкозы корой головного мозга;

— антивоспалительный эффект.

У больных СД 1-го типа на стадии манифестации вклад препрандиального периода (базальная секреция инсулина) в долгосрочный гликемический контроль, определяемый по уровню HbA1C, по меньшей мере так же весом, как и постпрандиального [8, 9], или даже превышает последний [10]. В связи с этим роль базального инсулина для поддержания гликемического контроля при СД 1-го типа важна даже в большей степени, чем болюсное введение инсулина короткого действия после приема пищи.

Является очевидным, что долгосрочный гликемический контроль зависит от фармакокинетических и фармакодинамических особенностей применяемого базального инсулина. Данный тезис подтверждается результатами ряда многоцентровых исследований, в которых изучалась эффективность базального инсулина гларгин (Лантус) [10–16]. Было показано, что при назначении Лантуса 1 раз в сутки при СД 1-го типа (по схеме «базал — болюс») и СД 2-го типа (Лантус + пероральные сахароснижающие средства или схема «базал — болюс») в большинстве исследований удавалось достичь целевого значения HbA1C ≤ 7 % [10–15].

В проспективном рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании, инициированном без участия и поддержки фармацевтических компаний [17], сравнивалась эффективность аналогов инсулина длительного действия детемира и гларгина (Лантуса). В исследование были включены 24 пациента с СД 1-го типа, которые длительно находились на интенсивной инсулинотерапии (НПХ + аналог короткого действия лизпро) и были переведены на Лантус или детемир. Средний возраст больных составил 38 ± 10 лет, длительность заболевания — 18 ± 7 лет, ИМТ — 22,4 ± 1,6 кг/м2, HbA1C — 7,2 ± 0,7 %. Пациенты были рандомизированы в группы п/к введения Лантуса или инсулина детемир, введение лизпро перед каждым приемом пищи продолжалось. Исследование проведено с использованием корректного дизайна (перекрестное исследование, эугликемический кламп) на адекватной выборке — больные СД 1-го типа (отсутствие гетерогенности эндогенной секреции инсулина, характерной для СД 2-го типа, исключает возможность ее существенного модулирующего влияния на фармакокинетический паттерн экзогенно введенного инсулина).

В данном исследовании было показано, что Лантус является беспиковым инсулином, обладает более высокой биологической активностью и большей продолжительностью действия в сравнении с детемиром. Продолжительность действия инсулина гларгин превышает 24 ч у большинства пациентов с СД 1-го типа, поэтому препарат назначается 1 раз в сутки, чтобы предупредить развитие наложения профилей действия. В то же время инсулин детемир у большинства пациентов с СД 1-го типа необходимо назначать 2 раза в сутки, а его продолжительность действия и пики концентрации существенно зависят от дозы [17, 18].

Результаты опубликованного совсем недавно (март 2008 г.) исследования J. Rosenstock et al. [19], которое длилось более года и включало 582 больных СД 2-го типа, также позволяют говорить об определенных преимуществах Лантуса перед инсулином детемир (аналоги инсулина добавлялись к пероральным сахароснижающим препаратам). В исследовании было показано, что HbA1C уменьшался на 1,5 % на фоне применения обоих инсулинов и достигал сходных значений через 52 недели (7,2 % (n = 268) и 7,1 % (n = 275) для детемира и гларгина соответственно), при этом в обеих группах 52 % пациентов достигали уровня HbA1C ≤ 7,0 % (33 % леченных детемиром и 35 % — гларгином в отсутствие гипогликемии). Следует, однако, отметить, что в этом исследовании Лантус назначался только один раз в день, в то время как в группе инсулина детемир 45 % больных вводили препарат один раз в сутки, а 55 % — дважды, что было необходимо для достижения целевых значений гликозилированного гемоглобина. Кроме того, подобная степень гликемического контроля с низкой частотой гипогликемий достигалась при более высоких дозах детемира (0,78 ЕД/кг против 0,44 ЕД/кг для гларгина). Пациенты, закончившие исследование на однократной суточной инъекции детемира (n = 104), имели меньшую прибавку в весе по сравнению с теми, кто получал две инъекции детемира в сутки (2,3 ± 0,5 против 3,7 ± 0,4 кг, n = 126), и эта прибавка была сравнимой с таковой у пациентов, получавших гларгин (3,9 ± 0,4 кг, n = 252). Отмечена большая частота побочных эффектов в местах инъекций детемира (4,5 против 1,4 % для гларгина).

Существенной психологической и патофизиологической проблемой при интенсивной инсулинотерапии СД как 1-го, так и 2-го типа является риск развития гипер- и гипогликемических состояний.

В открытом проспективном исследовании J. Herwig et al. [20] сравнивалось влияние аналога инсулина гларгин (Лантус) и инсулина НПХ на метаболический контроль и качество жизни детей и подростков, страдающих СД 1-го типа. В исследование были включены дети старше 5 лет, рандомизированные на две группы: 68 пациентов получали болюсный инсулин (регуляр, лизпро либо аспарт) и инсулин НПХ (один-три раза в сутки); 74 пациента — болюсный инсулин и Лантус 1 раз в сутки. Период наблюдения составил 20 недель.

Результаты исследования позволили сделать следующие выводы. Достаточный гликемический контроль поддерживался у большинства пациентов, получавших инсулин гларгин и НПХ-инсулин. В то же время лечение НПХ-инсулином было связано с уменьшением дозы базального и увеличением дозы короткодействующего инсулина. Что касается риска развития тяжелых гипогликемий, то он был в несколько раз ниже в группе больных, получавших инсулин гларгин, по сравнению с получавшими НПХ-инсулин. В связи с этим качество жизни было достоверно лучше у детей, получавших Лантус. Ни один из пациентов, получающих инсулин гларгин, не захотел возвратиться к ранее используемому инсулину длительного действия, а именно НПХ. Однократный прием Лантуса в сутки оказался особенно важным для подростков, поскольку позволял им спать дольше обычного.

Более низкая частота гипогликемических эпизодов и лучший контроль гликемии на фоне терапии инсулином Лантус по сравнению с инсулином НПХ отмечались также в исследовании H.P. Chase et al. [21], в которое были включены 114 больных СД 1-го типа в возрасте от 2 до 18 лет (средний возраст — 12,2 года; 54 мальчика и 60 девочек). Показано, что применение инсулина гларгин (Лантус) уменьшает частоту асимптоматических ночных гипогликемий, которые были определены постоянным подкожным мониторингом глюкозы крови. Результаты этих и целого ряда аналогичных исследований [22, 23] свидетельствуют о том, что назначение Лантуса в качестве базального инсулина может быть предпочтительным, особенно в педиатрической практике, в случае лабильного течения диабета.

Детальный анализ фармакодинамики и перспективности клинического применения инсулина гларгин у взрослых больных СД 1-го и 2-го типа представлен в обзоре [24].

Любой многоклеточный организм существует благодаря балансу между двумя физиологическими процессами — митозом и апоптозом. Митоз представляет собой непрямое деление клетки, которому предшествует удвоение количества ДНК, в результате образуются две генетически идентичные клетки. Апоптоз — процесс генетически детерминированной смерти клетки, начинающийся с фрагментации ДНК. Чтобы организм нормально функционировал, эти процессы должны быть уравновешены. Любые локальные (в отдельных органах или тканях) нарушения соотношения их интенсивностей лежат в основе развития той или иной патологии. В частности, при СД 1-го и 2-го типа апоптоз β-клеток поджелудочной железы преобладает над митозом, что приводит к уменьшению абсолютного количества функционирующих β-клеток и развитию инсулиновой недостаточности. При СД 1-го типа механизм апоптоза запускают провоспалительные цитокины (интерлейкин-1β, фактор некроза опухолей (ФНО), интерферон-χ, NO, активные формы кислорода) [25], а при СД 2-го типа — гипергликемия (глюкотоксичность), гипертриглицеридемия и повышение неэтерифицированных жирных кислот (липотоксичность) [26, 27]. К тому же известно, что ?-клетки исходно обладают низким митотическим потенциалом, а уменьшение количества циркулирующего инсулина, который в норме стимулирует митоз и угнетает апоптоз клеток, еще больше усугубляет ситуацию.

В то же время преобладание митотических процессов тогда, когда это не связано с нормальным ростом и развитием организма, повышает вероятность злокачественного перерождения клеток.

Известно, что после связывания инсулина со специфическим инсулиновым рецептором (ИР) могут активироваться два пути — метаболический, приводящий к утилизации глюкозы, инициации синтеза белков, гликогена, утилизации жиров, а также к торможению апоптоза (последнее — преимущественно через активацию инсулин-рецепторного субстрата 2), и митотический, способствующий пролиферации клеток. Метаболический путь — ведущий эффект инсулина, тогда как выраженная митогенная активность проявляется главным образом при его высокой концентрации.

В организме человека как митотические, так и метаболические эффекты инсулина осуществляются в тесной кооперации с инсулиноподобным фактором роста (ИФР-1). Этот фактор относится к соматомединам и вырабатывается в печени и других органах в соответствии с уровнем циркулирующего в крови гормона роста.

В отличие от инсулина ИФР-1 участвует в основном в реализации эффектов гормона роста, а именно: стимулирует митоз клеток, их дифференциацию и процессы клеточного анаболизма, способствует выживанию клетки, подвергшейся воздействию проапоптотических факторов, регулирует величину клетки, отвечает за организацию цитоскелета.

Человеческий инсулин и инсулиноподобный фактор роста близки по своей молекулярной структуре, поэтому они могут взаимодействовать как со своими, так и частично с «чужими» рецепторами. Более того, отмечено образование гибридных форм рецепторов инсулин/ИФР-1 в связи с их высокой гомологичностью [28], и такие гетеродимеры характерны для многих тканей млекопитающих [29, 30]. Однако инсулин и ИФР-1 обладают наиболее выраженным сродством к собственным (специфическим) рецепторам, а перекрестное взаимодействие возможно только при очень высоких концентрациях. Так, аффинность инсулина к инсулиновым рецепторам от 100 до 1000 раз выше, чем к ИФР-рецепторам (ИФР-Р), то есть с ИФР-Р инсулин может связываться, находясь в очень высокой концентрации. Аффинность ИФР-1 и ИФР-2 к ИФР-Р в 100–1000 раз выше, чем к ИР, но ИФР-1 также может связываться с ИР, находясь в высокой концентрации [29].

Как уже отмечалось выше, и инсулину, и ИФР-1 присуще как метаболическое, так и митогенное действие, но максимально эти эффекты проявляются при связывании со своими специфическими рецепторами. Следует отметить, что печеночные и жировые клетки содержат только ИР, а мышечные клетки — оба вида (инсулиновые и к ИФР-1), кроме того, существует индивидуальная вариабельность количественного содержания тех или иных рецепторов в клетке [31].

При использовании аналогов инсулина, полученных методом генной инженерии и имеющих различные модификации молекулы (следовательно, и видоизмененные свойства), необходимо знать, не нарушают ли они количественное соотношение физиологических эффектов, присущих человеческому инсулину.

Теоретически митогенный потенциал аналогов инсулина может складываться из следующих компонентов:

— повышенная аффинность к ИФР-1Р;

— увеличенная продолжительность оккупации ИР;

— комбинация ИФР-1- и ИР-опосредованных процессов [31].

Следует отметить, что на рынок не выпускается ни один препарат с митогенной активностью, заметно превышающей свойственную человеческому инсулину. Особенно показательно исследование аналога инсулина короткого действия AspB10. На этот аналог, имеющий очень выраженные метаболические свойства, возлагались большие надежды, однако в испытаниях in vitro было выявлено, что препарат обладает более высокой, чем человеческий инсулин, аффинностью к ИФР-1Р и более выраженным митогенным эффектом (определенным по степени стимулированного включения тимидина в ДНК) [32], а в испытаниях in vivo была обнаружена способность AspB10 индуцировать опухоли молочной железы у крыс [33].

Полученные данные стали причиной более широкого изучения митогенной активности аналогов инсулина, в том числе инсулина гларгин. Наличие в положении В31 и В32 этого аналога инсулина двух аргининовых остатков, подобных таковым у ИФР-1, таило в себе потенциальную опасность увеличения митогенной активности [34]. Для точной оценки митогенной активности инсулиновых аналогов необходимо анализировать их взаимодействие с рецепторами к инсулину и ИФР-1 в физиологических концентрациях [35] и при использовании адекватных моделей in vitro и in vivo на доклинической стадии исследования [36].

В экспериментах in vitro (на клеточной линии крысиных фибробластов Rat-1 и на клетках людей, не страдающих диабетом) было показано, что степень связывания с ИР была одинаковой как для человеческого инсулина, так и для инсулина гларгин. Следовательно, аффинность инсулина гларгин к ИР эквивалентна таковой у человеческого инсулина [37, 38].

Аффинность инсулина гларгин к ИФР-1Р в 200 раз ниже, чем у ИФР-1. В супрафизиологических концентрациях, которые не используются в клинической практике, сродство связывания инсулина гларгин к ИФР-1Р несколько выше, чем у человеческого инсулина. Но это небольшое отличие не влияет на митогенную и метаболическую активность инсулина гларгин, когда он применяется в физиологических дозах [31, 37].

В эксперименте на миоцитах человека было показано, что степень включения тимидина в ДНК (показатель митотической активности клеток) при инкубации как с гларгином, так и с человеческим инсулином сходна. Такое соответствие наблюдалось как в миоцитах больных диабетом 2-го типа, так и в миоцитах здоровых людей. Аналогичные соотношения наблюдались и в случае применения супрафизиологических доз инсулина. Следует отметить, что уровень инсулина в организме здорового человека составляет от 3 до 25 мкЕД/мл. Активация митоза in vitro наблюдается только при концентрации человеческого инсулина 1600 мкЕД/мл (10 нмоль) — в дозе, которая никогда не создается в организме человека. Но даже при таких дозах митогенный потенциал человеческого инсулина и инсулина гларгин подобен [37]. Суммированные результаты изучения митогенной активности гларгина представлены в табл. 1 и свидетельствуют о ее сопоставимости с активностью, верифицированной для человеческого инсулина при использовании адекватных in vitro моделей.

Существенное повышение митогенной активности инсулина Лантус по сравнению с человеческим инсулином было показано только в одном экспериментальном исследовании [42]. Этот факт объясняется прежде всего используемыми дозами инсулинов. Все инсулины, которые изучались в этом исследовании, применялись в супрафизиологических дозах. Интересно, что максимальный ростовой ответ на инсулин (стимуляция включения тимидина в ДНК), в 10 раз превышающий базальный, был получен при нефизиологических дозах всех исследованных инсулинов, в том числе аналогов быстрого и длительного действия (человеческий инсулин, инсулин AspB10, инсулин гларгин, инсулин детемир, инсулин А21Gly). К тому же в данном исследовании применялись клетки остеосаркомы Saos/B10. Эти раковые клетки обычно используются для исследования действия ИФР-1, а не инсулина, поскольку содержат большое количество ИФР-1Р. Так, в норме соотношение ИР и ИФР-1Р в эндотелиальных клетках и миоцитах скелетных мышц составляет 1 : 1, а в случае клеток остеосаркомы — 1 : 30. Высокие уровни ИФР-1Р и низкие уровни ИР (> 30 000 и < 1000 на клетку соответственно) создают высокую вероятность того, что все ИР существуют как инсулин/ИФР-1-гетеродимеры, что исключает связывание с эндогенными ИР в экспериментах при использовании линии Saos/B10 [43]. Данная модель абсолютно не соответствует физиологическим показателям организма человека, поэтому нерелевантна для оценки митогенных эффектов каких-либо препаратов инсулина, в том числе длительного действия. По мнению J. Rosenstock и D.R. Owens [44], эти результаты, полученные для инсулина гларгин in vitro, могут быть полезными только для дальнейшего отбора аналогов инсулина, которые рекомендуется исследовать на моделях in vivo, однако они ни в коей мере не могут быть экстраполированы на клинику. Более того, при использовании клеток Saos/B10 было отмечено, что человеческий инсулин связывался с ИФР-1Р с в 1000 раз меньшей аффинностью, в то время как ED50 для митогенной стимуляции отличалась всего в 80 раз, что позволяет предположить существование различий в структуре данных ИФР-1Р по сравнению с нормальными ИФР-1Р человека [43]. Результаты, полученные in vitro, стали стимулом для проведения исследований in vivo, которые показали отсутствие у инсулина гларгин связывания с ИФР-1Р во время его трехнедельного подкожного введения больным СД 1-го и 2-го типа. Авторы не наблюдали ожидаемого компенсаторного уменьшения в сыворотке концентрации ИФР-1, отмечено даже некоторое ее повышение по сравнению с верифицированной в период аналогичной по длительности терапии НПХ-инсулином (соответственно 177 ± 18 и 159 ± 18 мкг/л) у молодых больных СД 1-го типа (28 ± 2 года, n = 17). В то же время у больных СД 2-го типа (66 ± 2 года, n = 25) различий в содержании ИФР-1 в зависимости от вида применяемого инсулина не наблюдалось [45]. Поскольку у человека синтез в печени циркулирующего ИФР-1 стимулируется гормоном роста и состоянием питания организма в рамках регулирующего механизма отрицательной обратной связи с гипофизом, то полученные in vivo результаты позволяют высказать мнение о возможном действии инсулина гларгин в качестве частичного антагониста ИФР-1 на уровне гипоталамо-гипофизарной оси гормона роста. Обоснованным представляется мнение авторов о том, что обнаруженное в период введения инсулина гларгин увеличение ИФР-1 у молодых пациентов отражает тенденцию к нормализации ИФР-1, уровень которого снижен у больных диабетом по сравнению с нормальной популяцией [45].

Поскольку известно, что активация ИФР-1Р является существенным звеном в развитии диабетической ретинопатии, заслуживает внимания недавно завершенное 5-летнее клиническое исследование, основной целью которого было оценить влияние гларгина на прогрессирование ретинопатии у пациентов с СД 2-го типа. В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании принимали участие 1017 пациентов с СД 2-го типа, сравнивали 2 группы пациентов: 1-я получала инсулинотерапию гларгином (1 раз/сут) , 2-я — НПХ-инсулином (2 раза/сут). Первичной целью исследования была оценка количества (%) пациентов с более чем 3-ступенчатым прогрессированием ретинопатии в конце исследования по сравнению с исходными данными (оценка по шкале ETDRS). По мнению J. Rosenstock, результаты исследования показали аналогичные темпы прогрессирования ретинопатии у пациентов, получавших гларгин, по сравнению с получавшими НПХ-инсулин.

Более информативными и корректными in vitro исследованиями митотической и метаболической активностей аналогов инсулина представляются результаты T. Sasaoka et al. (2007), полученные при использовании культуры нормальных клеток (человеческие адипоциты, миоциты, гладкомышечные клетки сосудов, первичные крысиные гепатоциты) [46]. Установлено, что при добавлении в инкубационную среду доз широкого диапазона (от 0,7 до 170 нмоль/л) инсулин гларгин проявлял подобные человеческому инсулину внутриклеточные сигналинговые свойства (фосфорилирование ИР, инсулин-рецепторного субстрата-1, Akt-серина и киназы гликогенсинтазы-3 во всех типах клеток), метаболическую активность (поглощение глюкозы адипоцитами) и митогенность (последняя оценивалась по фосфорилированию митогенактивированной протеинкиназы и включению 5-бром-2''-деоксиуридина гладкомышечными клетками сосудов). В то же время инсулин детемир в аналогичных дозах демонстрировал значительно меньшую степень реализации метаболических эффектов (снижение на 20–65 % в различных клеточных культурах) при сопоставимом митогенном потенциале (включение 5-бром-2''-деоксиуридина гладкомышечными клетками сосудов).

Исходя из того, что больные СД, особенно 2-го типа, являются группой с исключительно высокой кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью, заслуживают внимания исследования митогенной активности аналога инсулина длительного действия гларгин на клетках сосудистой системы человека (табл. 1).

В последние годы признано, что пролиферация сосудистых клеток наряду с апоптозом играет критическую роль в развитии и стабильности атеросклеротических бляшек [47]. Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и утолщение intima-media являются ключевыми процессами раннего атеросклероза [48], в то время как апоптоз эндотелиальных или гладкомышечных клеток инициирует коагуляцию путем выделения прокоагулянтных микрочастиц

[49, 50] и уменьшает клеточный слой, покрывающий атеросклеротическую бляшку, что приводит к ее нестабильности и в конечном счете к острой закупорке сосуда [51].

Известно, что гладкомышечные клетки сосудов экспрессируют как инсулиновые, так и ИФР-1 рецепторы [29, 52]. На клетках коронарных артерий человека (HCAEC), полученных от доноров без ишемической болезни сердца, используя низкую (0,1 нмоль/л) и супрафизиологическую (100 нмоль/л) концентрации инсулина, имитировали как физиологическую, так и чрезвычайно выраженную гиперинсулинемическую ситуацию, причем последняя обеспечивала перекрестную активность инсулина с ИФР-1-рецепторной системой [40]. Несмотря на наличие функциональной деятельности в клетках HCAEC и HCASMC (фосфорилирование протеинкиназы В), ни человеческий инсулин, ни инсулин гларгин не усиливали синтез ДНК и не влияли на интенсивность апоптоза. Это согласуется с другими исследованиями, показавшими незначительный митогенный эффект инсулина или даже его отсутствие на макроваскулярном уровне в зависимости от типа сосудов [29, 53–57]. Вместе с тем исследование на линии эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC), экспрессирующих преимущественно рецепторы к ИФР-1 (~400 000 ИФР-1Р и ~40 000 ИР на клетку соответственно) [58, 59], показало, что человеческий инсулин предупреждает апоптоз, вызванный ФНО или ангиотензином II, однако выраженный эффект наблюдался только при использовании супрафизиологических доз гормона (100 нмоль/л) [60]. А тот факт, что обнаруженное антиапоптотическое действие инсулина на клетки HUVEC было аналогичным воздействию фактора роста сосудистого эндотелия, позволяет предположить, что в данном эксперименте присутствовало перекрестное взаимодействие человеческого инсулина с «чужими» рецепторами, вызванное его чрезмерной концентрацией в среде.

Приведенные выше результаты подтверждают благоприятный эффект инсулинотерапии у больных СД 2-го типа, прежде всего отсутствие у нее атерогенного действия. Кроме того, были получены клинические доказательства улучшения сосудистой функции, определенной по изменению скорости кровотока в ответ на эндотелийзависимые вазодилататоры, у больных СД 2-го типа, находящихся на инсулинотерапии, в том числе на инсулине гларгин, и нормализации липидного профиля (уменьшение триглицеридов и повышение холестерина липопротеинов высокой плотности) [61–64]. Важным дополнением является также обнаруженный противовоспалительный эффект инсулинотерапии, а именно снижение уровня провоспалительных цитокинов и СРБ у пациентов с критическими состояниями, в том числе с острым инфарктом миокарда [65–68].

В заключение следует отметить, что результаты исследований in vivo свидетельствуют об отсутствии канцерогенных эффектов у инсулина гларгин. Так, отсутствовали гистологические доказательства развития опухоли в молочной железе у крыс и мышей, получавших длительно (до 24 месяцев) различные дозы инсулина гларгин (до 5 ЕД/кг/день у крыс и 12,5 ЕД/кг/день у мышей) в сравнении с контрольной группой и с группой НПХ-инсулина [69], как и у крыс, получавших самую высокую переносимую дозу инсулина гларгин (40 ЕД/кг/день) на протяжении 12 месяцев [70]. Не было отмечено увеличения риска развития злокачественных новообразований и при применении инсулина гларгин у людей — у 1100 взрослых пациентов и у 174 детей с СД, получавших Лантус в ходе III фазы клинических испытаний [71].

Таким образом, проведенные in vitro и in vivo корректные исследования, в том числе с использованием клеток здоровых и больных СД лиц, а также результаты клинических испытаний позволили сделать вывод, что инсулин гларгин (Лантус) подобен человеческому инсулину по следующим показателям:

— связывание с инсулиновыми рецепторами;

— связывание с ИФР-1-рецепторами;

— метаболическая активность (стимуляция поглощения глюкозы, внутриклеточные сигналинговые свойства);

— митогенный потенциал (стимуляция поглощения тимидина, стимуляция фосфорилирования МАРК-путей, отсутствие канцерогенности).

Вышеизложенное в сочетании с особенностями фармакокинетики гларгина (беспиковость, 24-часовое действие [24]) обосновывает перспективность и безопасность использования этого базального аналога инсулина для успешной терапии больных СД 1-го и 2-го типа, а именно — для достижения целевого гликемического контроля с меньшей вероятностью гипогликемических состояний, результирующегося в снижении макро- и микрососудистых осложнений, повышении социальной адаптации больных и качества их жизни.


Bibliography

1. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329. — P. 977-986.

2. Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus / Nathan D.M., Lachin J., Cleary P. et al. Diabetes Control and Complications Trial. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 2294-2303.

3. UKPDS Group. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. — 2000. — Vol. 321. — P. 405-412.

4. Malmberg K. for the DIGAMI Study Group. Glycometabolic state at admission: Important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 2626-2632.

5. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with Type 2 Diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 2560-2572.

6. Kilpatrick E.S., Rigby A.S., Atkin S.L. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and complication risk in type 1 diabetes: «double diabetes» in the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30. — P. 707-712.

7. Schaumberg D.A., Glynn R.J., Jenkins A.J. et al. Effect of intensive glycemic control on levels of markers of inflammation in type 1 diabetes mellitus in the diabetes control and complications trial // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 2446-2453.

8. American Diabetes Association. Hyperglycemic crises in patients with diabetes mellitus // Diabetes Care. — 2001. — Vol. 24. — P. 1988-96.

9. Bolli G.B. Long-term optimization of blood glucose control in type 1 and type 2 diabetes. Milestones in diabetes therapy: Abstract book, Budapest, 31 August 2002.

10. DeFronzo R.A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus // Ann. Inter. Med. — 1999. — Vol. 131. — P. 281-303.

11. Riddle M.C., Rosenstock J., Gerich J. The Treat-to-Target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 3080-3086.

12. Porcellati F., Rossetti P., Pampanelli S. et al. Better long-term glycaemic control with the basal insulin glargine as compared with NPH in patients with Type 1 diabetes mellitus given meal-time lispro insulin // Diab. Med. — 2004. — Vol. 21. — P. 1213-1220.

13. Gerstein H.C., Yale J.F., Harris S.B. et al. A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with Type 2 diabetes on either no oral glucose-lowering agents or submaximal doses of metformin and/or sulphonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study // Diabet Med. — 2006. — Vol. 23. — P. 736-42.

14. Yki-Jarvinen H., Juurinen L., Alvarsson M. et al. Initiate Insulin by Aggressive Titration and Education (INITIATE): a randomized study to compare initiation of insulin combination therapy in type 2 diabetic patients individually and in groups // Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30. — P. 1364-1369.

15. Bretzel R.G., Nuber U., Landgraf W. et al. Once-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial // Lancet. — 2008. –Vol. 371. — P. 1073-1084.

16. Yki-Jarvinen H., Kauppinen-Makelin R., Tiikkainen M. et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study // Diabetologia. — 2006. — Vol. 49. — P. 442-451.

17. Porcellati F., Rossetti P., Busciantella Ricci N. et al. Comparison of Pharmacokinetics and Dynamics of the Long-Acting Insulin Analogs Glargine and Detemir at Steady State in Type 1 Diabetes // Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30. — P. 2447-2452.

18. Pieber T.R., Treichel H.C., Hompesch B. et al. Comparison of insulin detemir and insulin glargine in subjects with type 1 diabetes using intensive insulin therapy // Diabet. Med. — 2007. — Vol. 24. — P. 635–642.

19. Rosenstock J., Davies M., Home P.D. et al. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes // Diabetologia. — 2008. — Vol. 51. — P. 408-416.

20. Herwig J., Scholl-Schilling G., Bohles H. Experience with insulin glargine in children, juveniles, and adolescents with type 1 diabetes: a prospective study // Diabetologia. — 2002. — Vol. 45, Suppl. 2. — P. A872.

21. Chase H.P., Dixon B., Pearson J. et al. Reduced hypoglycemic episodes and improved glycemic control in children with type 1 diabetes using insulin glargine and neutral protamine Hagedorn insulin // J. Pediatr. — 2003. — Vol. 143. — P. 737-740.

22. Deiss D., Kordonouri O., Hartmann R. et al. Treatment with insulin glargine reduces asymptomatic hypoglycemia detected by continuous subcutaneous glucose monitoring in children and adolescents with type 1 diabetes // Pediatr. Diabetes. — 2007. — Vol. 8. — P. 157-162.

23. Brunton S.A. Nocturnal hypoglycemia: answering the challenge with long-acting insulin analogs // Med. Gen. Med. — 2007. — Vol. 9. — P. 38.

24. Полторак В.В., Караченцев Ю.И., Горшунская М.Ю. Инсулин гларгин (Лантус) — первый беспиковый базальный длительнодействующий инсулин: фармакокинетика, фармакодинамика, перспективность клинического использования // Укр. мед. часопис. — 2003. — Т. 34, № 2. — С. 43-57.

25. Mauricio D., Mandrup-Poulsen T. Apoptosis and the pathogenesis of IDDM. A question of life and death // Diabetes. — 1998. — Vol. 47. — P. 1537-1543.

26. Leonardi O., Mints G., Hussain M.A. Beta-cell apoptosis in the pathogenesis of human type 2 diabetes mellitus // Europ. J. Endocr. — 2003. — Vol. 149. — P. 99-102.

27. Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S. et al. b-cell deficit and increased b-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes // Diabetes. — 2003. — Vol. 52. — P. 102-110.

28. Soos M.A., Whittaker J., Lammers R. et al. Receptors for insulin and insulin-like growth factor-1 can form hybrid dimmers Characterization of hybrid receptors in transfected cells // Biochem. J. — 1990. — Vol. 270. — P. 383-390.

29. Chisalita S.I., Arnqvist H.J. Insulin-like growth factor 1 receptors are more abundant than insulin receptors in human micro- and macrovascular endothelial cells // Am. J. Physiol. Endocr. Metab. — 2004. — Vol. 286. — P. E896-901.

30. Bailyes E.M., Nave B.T., Soos M.A. et al. Insulin receptor/IGF-1 receptor hybrids are widely distributed in mammalian tissues: quantification of individual receptor species by selective immunoprecipitation and immunoblotting // Biochem J. — 1997. — Vol. 327. — P. 209-215.

31. Eckardt K., May C., Koenen M., Eckel J. IGF-1 receptor signaling determines the mitogenic potency of insulin analogues in human smooth muscle cells and fibroblasts // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50. — P. 2534-2543.

32. Milazzo G., Sciacca L., Papa V. et al. ASPB10 insulin induction of increased mitogenic responses and phenotypic changes in human breast epithelial cells: evidence for enhanced interactions with the insulin-like growth factor-I receptor // Mol. Carcinog. — 1997. — Vol. 18. — P. 19-25.

33. Drejer K. The bioactivity of insulin analogues from in vitro receptor binding to in vivo glucose uptake // Diabetes Metab. Rev. — 1992. — Vol. 8. — P. 259-285.

34. Slieker L.J., Brooke G.S., DiMarchi R.D. et al. Modifications in the B10 and B26-30 regions of the B chain of human insulin alter affinity for the human IGF-1 receptor more than for the insulin receptor // Diabetologia. — 1997. — Vol. 40. — P. S54-S61.

35. Li G., Barrett E.J., Wang H. et al. Insulin at physiological concentrations selectively activates insulin but not insulin-like growth factor I (IGF-I) or insulin/IGF-I hybrid receptors in endothelial cells // Endocrinology. — 2005. — Vol. 146. — P. 4690-4696.

36. Kellerer M., Haring H.U. Insulin analogues: impact of cell model characteristics on results and conclusions regarding mitogenic properties // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2001. — Vol. 109. — P. 63-64.

37. Ciaraldi T.P., Carter L., Seipke G. et al. Effects of thе long-acting insulin analog insulin glargine on cultured human sceletal muscle cells: comparisons to insulin and IGF-1 // J. Endocr. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 5838-5847.

38. Berti L., Kellerer M., Bossenmaier B. et al. The long acting human insulin analog HOE 901: characteristics of insulin signalling in comparison to Asp (B10) and regular insulin // Hormon. Metab. Res. — 1998. — Vol. 30. — P. 123-129.

39. Sandow J., Seipke G. In vitro pharmacology studies with insulin glargine and human insulin: IGF-1 receptor binding and thymidine incorporation // Diabetes. — 2001. — Vol. 50, Suppl. 1. — P. A429.

40. Staiger K., Staiger H., Schweitzer M.A. et al. Insulin and its analogue glargine do not affect viability and proliferation of human coronary artery endothelial and smooth muscle cells // Diabetologia. — 2005. — Vol. 48. — P. 1898-1905.

41. Staiger K., Hennige A.M., Staiger H. et al. Comparison of the mitogenic potency of regular human insulin and its analogue glargine in normal and transformed human breast epithelial cells // Horm. Metab. Res. — 2007. — Vol. 39. — P. 65-67.

42. Kurtzhals P., Schaffer L., Sorensen A. et al. Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use // Diabetes. — 2000. — Vol. 49. — P. 999–1005.

43. Kellerer M., Haring H.U. Insulin analogues: impact of cell model characteristics on results and conclusions regarding mitogenic properties // Exp. Clin. Endocr. Diab. — 2001. — Vol. 109. — P. 63-64.

44. Rosenstock J., Owens D.R. Basal insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. Part one: Insulin Glargine. — Aesculapium Limited, 2004. — 205 p.

45. Slawik M., Schories M., Busse Grawitz A. et al. Treatment with insulin glargine does not suppress serum IGF-1 // Diabet. Med. — 2006. — Vol. 23. — P. 814-817.

46. Sasaoka T., Tsuneki H., Wada T. Comparison of intracellular signaling properties induced by the long-acting insulin analogues glargine and detemir in cultured cells // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50, Suppl. 1. — P. S234.

47. Geng Y.J., Libby P. Progression of atheroma: a struggle between death and procreation // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. — 2002. — Vol. 22. — P. 1370-1380.

48. Dzau V.J., Braun-Dullaeus R.C., Sedding D.G. Vascular proliferation and atherosclerosis: new perspectives and therapeutic strategies // Nat. Med. — 2002. — Vol. 8. — P. 1249-1256.

49. Bombeli T., Karsan A., Tait J.F., Halran J.M. Apoptotic vascular endothelial cells become procoagulant // Blood. — 1997. — Vol. 89. — P. 2429-2442.

50. Mallat Z., Hugel B., Ohan J. et al. Shed membrane microparticles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques: a role for apoptosis in plaque thrombogenicity // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 348-353.

51. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes // Circulation. — 1995. — Vol. 91. — P. 2444-2450.

52. Avena R., Mitchell M.E., Carmody B. et al. Insulin-like growth factor-1 receptors mediate infragenicular vascular smooth muscle cell proliferation in response to glucose and insulin not by insulin receptors // Am. J. Surg. — 1999. — Vol. 178. — P. 156-171.

53. Yamada H., Tsushima T., Murakami H. et al. Potentiation of mitogenic activity of platelet-derived growth factor by physiological concentrations of insulin via the MAP kinase cascade in rat A10 vascular smooth muscle cells // Int. J. Exp. Diabetes Res. — 2002. — Vol. 3. — P. 131-144.

54. Cruzado M., Risler N., Castro C. et al. Proliferative effect of insulin on cultured smooth muscle cells from rat mesenteric resistance vessels // Am. J. Hypertens. — 1998. — Vol. 11. — P. 54-58.

55. Kamide K., Hori M.T., Zhu J.H. et al. Insulin and insulin-like growth factor-I promotes angiotensinogen production and growth in vascular smooth muscle cells // J. Hypertens. — 2000. — Vol. 18. — P. 1051-1056.

56. Agazie Y.M., Bagot J.C., Trickey E. et al. Molecular mechanisms of ATP and insulin synergistic stimulation of coronary artery smooth muscle growth // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2001. — Vol. 280. — P. H795-H801.

57. King G.L., Buzney S.M., Kahn C.R. et al. Differential responsiveness to insulin of endothelial and support cells from micro- and macrovessels // L. Clin. Invest. — 1983. — Vol. 71. — P. 974-979.

58. Nitert M.D., Chisalita S.I., Olsson K. et al. IGF-1/insulin hybrid receptors in human endothelial cells // Mol. Cell Endocrinol. — 2005. — Vol. 229. — P. 31-37.

59. Zeng G., Quon M.J. Insulin-stimulated production of nitric oxide is inhibited by wortmannin. Direct measurement in vascular endothelial cells // J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 98. — P. 894-898.

60. Hermann C., Assmus B., Urbich C. et al. Insulin-mediated stimulation of protein kinase Akt: a potent survival signalling cascade for endothelial cella // Atheroscler. Tromb. Vasc. Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 402-409.

61. Vehkavaara S., Makimattila S., Schlenzka A. et al. Insulin therapy improves endothelial function in type 2 diabetes // Atheroscler. Tromb. Vasc. Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 545-550.

62. Vehkavaara S., Yki-Jarvinen H. 3.5 years of insulin therapy with insulin glargine improves in vivo endothelial function in type 2 diabetes // Atheroscler. Tromb. Vasc. Biol. — 2004. — Vol. 24. — P. 325-330.

63. Caixas A., Ordonez-Llanos J., de Leiva A. et al. Optimization of glycemic control by insulin therapy decreases the proportion of small dense LDL particles in diabetic patients // Diabetes. — 1997. — Vol. 46. — P. 1207-1213.

64. Taskinen M.R., Kuusi T., Helve E. et al. Insulin therapy induces antiatherogenic changes of serum lipoproteins in noninsulin-dependent diabetes // Arteriosclerosis. — 1988. — Vol. 8. — P. 168-177.

65. Stenz F.B., Umpierrez G.E., Cuervo К. et al. Proinflammatory cytokines, markers of cardiovascular risk, oxidative stress, and lipid peroxidation in patients with hyperglycemic crises // Diabetes. — 2004. — Vol. 53. — P. 2079-2086.

66. Dandona P., Aljada A., Mohanty P. The anti-inflammatory and potential anti-atherogenic effect of insulin: a new paradigm // Diabetologia. — 2002. — Vol. 45. — P. 924-930.

67. Hansen T.K., Thei S., Wouters P.J. et al. Intensive insulin therapy exerts anti-inflammatory effect in critically ill patients and counteracts the adverse effect of low mannose-binding lectin levels // J. Clin. Endicrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 1082-1088.

68. Chaudhuri A., Janicke D., Wilson M.F. et al. Anti-inflammatory and profibrinolytic effect of insulin in acute ST-segment-elevation myocardial infarction // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 849-854.

69. Stammberger I., Bube A., Durchfeld-Meyer B. et al. Evaluation of the carcinogenic potential of insulin glargine (LANTUS) in rats and mice // Int. J. Toxicol. — 2002. — Vol. 21. — P. 171-179.

70. Seipke G.K., Berchthold H., Geisen K. et al. HOE 901: a new insulin with prolonged action // Eur. J. Endocrinol. — 1995. — Vol. 132, Suppl. 1. — P. 25.

71. Schober E., Schoenle E., Van Dyk J. et al. Comparative trial between insulin glargine and NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 15. — P. 369-76.  

Similar articles

Insulin Toujeo® — a Novel Basal Long-Acting Insulin Formulation Part 1. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Aspects
Authors: Poltorak V.V., Kravchun N.A. - State Institution «Institute of Problems of Endocrine Pathology named after V.Ya. Danylevskyi of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv; Gorshunska M.Yu. - Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine
International journal of endocrinology 7 (71) 2015
Date: 2016.02.10
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Authors: Кравчун Н.А. ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины»
International journal of endocrinology 2(20) 2009
Date: 2009.07.08
Categories: Endocrinology

Back to issue