Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 1(23) 2009

Back to issue

Положительные эффекты лечения Церебролизином, выражающиеся в улучшении когнитивных функций, клинической картины и нормализации биоэлектрической активности мозга у пациентов с травматическим повреждением головного мозга в подостром периоде

Authors: ALVAREZ X. Anton, SAMPEDRO Carolina, PEREZ Paula, LAREDO Marta, COUCEIRO Veronica, HERNANDEZ Angeles, FIGUEROA Jesus, VARELA Miguel, ARIAS Dulce, CORZO Lola, ZAS Raquel, LOMBARDI Valter, FERNANDEZ-NOVOA Lucia, PICHEL Victor, CACABELOS Ramon, WINDISCH Manfred, ALEIXANDRE Manuel, MOESSLER Herbert

Categories: Neurology

print version


Summary

В данной работе исследовались потенциальные эффекты Церебролизина (Ebewe Pharma, Unterach, Austria), пептидного препарата с нейротрофической активностью, оказываемые на биоэлектрическую активность головного мозга, когнитивные функции и клинический исход у пациентов c травматическим повреждением головного мозга (черепно-мозговая травма — ЧМТ) в подостром периоде. После назначения Церебролизина было отмечено снижение выраженности медленноволновой активности электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и увеличение быстроволновой активности. Длительность заболевания, его тяжесть, продолжительная терапия ноотропными препаратами не оказывали влияния на ЭЭГ-активирующий эффект. Когнитивный статус пациентов (оценивался с помощью теста Syndrome Kurztest) улучшался после терапии Церебролизином, и это не зависело от длительности и тяжести заболевания, а также от выраженности расстройств ЦНС. После курса Церебролизина также отмечалось значительное улучшение клинических исходов у пациентов с ЧМТ в течение первого года после получения травмы. Не было зафиксировано серьезных побочных эффектов при применении препарата. Эти многообещающие результаты дают основание считать, что терапия Церебролизином может улучшить восстановление пациентов с травматическим повреждением головного мозга, и требуют проведения дальнейших подтверждающих клинических исследований.


Keywords

Церебролизин, клинический результат, когнитивные функции, количественная ЭЭГ, травматическое повреждение головного мозга

Введение

Травматическое повреждение головного мозга (черепно-мозговая травма — ЧМТ) представляет собой дорогостоящее в плане лечения расстройство (Gennarelli, 1997; Silver с соавт., 1997). Частота встречаемости составляет более чем 200 случаев на 100 000 человек. Травматическое повреждение головного мозга является одной из наиболее частых причин смерти и инвалидности у людей моложе 35 лет. Хронизация расстройств наблюдается приблизительно у 25 % выживших пациентов с ЧМТ. Травматическое повреждение головного мозга — вторая по частоте причина неврологических расстройств после головной боли.

Изменения электрофизиологических параметров и когнитивные расстройства являются постоянными симптомами при ЧМТ. Некоторые количественные изменения параметров ЭЭГ у пациентов с ЧМТ коррелируют с тяжестью травмы, результатами нейрофизиологического тестирования и клиническим исходом (Каnе с соавт., 1998; Thatcher с соавт., 2001; Wallace с соавт., 2001). Персистирующие расстройства когнитивных функций характерны для этого заболевания и также связаны с тяжестью течения ЧМТ в подостром периоде (Kersel c соавт., 2001; Rapoport с соавт., 2002). Ограничение нейрофизиологических функций у больных после ЧМТ включает в себя проблемы активации, снижение обучаемости и памяти, нарушение психомоторных и исполнительных функций. В соответствии с данными изменениями было отмечено, что индекс скорости обработки данных (WAIS-III) является наиболее чувствительным показателем при травме головного мозга из всех других составляющих WAIS-III (Axelrod с соавт., 2001). Наблюдаемые нарушения процессов внимания и памяти при ЧМТ ассоциированы с увеличением коэффициента Р50 и латентного периода потенциала Р300 (Arciniegas с соавт., 2000; Muller с соавт., 2002). Более того, тяжелая травма головного мозга является весомым фактором риска развития болезни Альцгеймера. Mayeux с соавт. (1995) докладывали, что одновременное наличие в анамнезе травмы головного мозга и присутствие аполипопротеина эпсилон 4 ассоциировано с десятикратным увеличением риска развития болезни Альцгеймера. Однако другие авторы не подтверждали этого (Mehta с соавт., 1999) или сообщали, что тяжелая ЧМТ приводит к повышению риска возникновения болезни Альцгеймера у больных с отсутствием аллелей аполипопротеина эпсилон 4 (Jellinger с соавт., 2001). Также было продемонстрировано, что при тяжелой ЧМТ в ткани головного мозга накапливаются белок предшественник амилоида (АРР) и белок амилоид-бета (Аβ) (Leclercq с соавт., 2001). Однако после травмы головного мозга в цереброспинальной жидкости было обнаружено снижение концентрации Аβ1-42, что не соответствует снижению концентрации этих веществ при болезни Альцгеймера (Emerling с соавт., 2000). С другой стороны, интракраниальный воспалительный процесс посттравматической природы может быть причиной повреждений клеток головного мозга с участием медиаторов воспаления, т.е. этот процесс похож на таковой при болезни Альцгеймера (Gennarelli, 1997; Csuka с соавт., 1999). Все эти данные свидетельствуют о том, что при болезни Альцгеймера и ЧМТ работают одни и те же механизмы нейронной дегенерации. Таким образом, в последние несколько лет уделялось большое внимание разработке нейропротективных препаратов, которые могут ограничить нейронное повреждение и способствуют восстановлению после травмы головного мозга.

Церебролизин (Ebewe Pharma, Unterach, Austria) представляет собой пептидный препарат. Церебролизин производится методом стандартизированного ферментативного протеолитического гидролиза из очищенных, свободных от липидов белков головного мозга свиней. Церебролизин содержит 25 % низкомолекулярных пептидов и свободных аминокислот. Нейропротективный и нейротрофический эффекты данного препарата были продемонстрированы в экспериментальных и клинических исследованиях (Akay с соавт., 1992; Windisch с соавт., 1998; Rainer с соавт., 2002). Церебролизин показывает активность, подобную нейропротективной, in vitro и на различных моделях нейродегенерации у животных (Akay с соавт, 1992; Albretch с соавт., 1993; Satou с соавт., 1994; Francis-Turner and Valouskova, 1996; Windisch с соавт., 1998; Masliah с соавт., 1999; Rainer с соавт., 2002). Он защищает нейроны от дегенеративных процессов, вызываемых гипоксией, ишемией, окислительным стрессом, эксайтотоксичностью и Аβ (Hutter-Paier с соавт., 1996, 1998; Schwab с соавт., 1998; Alvarez с соавт., 1999). Церебролизин снижает уровни Аβ1-42 и улучшает синаптическую пластичность у мышей с трансгенной моделью болезни Альцгеймера (Rockenstein с соавт., 2002), увеличивает нейрогенез в гиппокампе крыс (Tatebayashi с соавт., 2003). Недавно было продемонстрировано, что Церебролизин снижает активацию микроглии и продукцию интерлейкина-lb, индуцированную стимуляцией липополисахаридами in vitro и in vivo (Alvarez с соавт., 1999а; Lombardi с соавт., 1999; Alvarez с соавт., 2000b). Эти результаты дают основание считать, что Церебролизин обладает нейроиммунной активностью. Исследования применения Церебролизина у людей показывают, что этот препарат способствует улучшению когнитивных функций и увеличивает выраженность альфа-активности ЭЭГ у взрослых пациентов (Alvarez с соавт., 2000а), снижает выраженность симптомов деменции и оказывает стабилизирующий эффект у пациентов с болезнью Альцгеймера (Ruether с соавт., 1994; Вае с соавт., 2000; Alvarez с соавт., 2001; Ruethet с соавт., 2001; Panisset с соавт., 2002; Ruether с соавт., 2002). Таким образом, фармакологические эффекты действия Церебролизина являются необходимыми для лечения нейродегенеративных расстройств при ЧМТ, когда Церебролизин способствует улучшению функций головного мозга, в том числе когнитивных.

В данной работе мы изучали потенциальные эффекты назначения повторных введений Церебролизина (30 мл в/в), оказываемые на биоэлектрическую актив-ность мозга, когнитивные функции и клиническое течение у пациентов в подостром периоде ЧМТ. Также проводился мониторинг ЭКГ и лабораторных параметров.

Методы

Характеристика выборки пациентов

В данное исследование вошли 20 пациентов с травматическим повреждением головного мозга в подостром периоде (5 женщин и 15 мужчин в возрасте 30,1 ± 2,1 года, от 15 лет до 51 года). Оценка по шкале комы Глазго (GCS) в среднем составляла 6,1 балла (от 3 до 15 баллов) (Teadsdale и Jennett, 1974), включая 3 случая умеренной, 1 — средней и 16 тяжелых случаев травмы головного мозга (табл. 1). Время с момента получения травмы составляло от 23 до 1107 дней, менее одного года — в 11 случаях и более одного года — в 9 случаях. В соответствии со шкалой исходов Глазго (GOS, версии с 5 и 8 категориями) (Jennett и Bond, 1975), на момент начала исследования (среднее значение 3,7, колебания от 2 до 6) 5 пациентов находились в вегетативном статусе (сумма баллов — 2), у 9 пациентов наблюдались тяжелые расстройства функций головного мозга (3–4 балла), у 6 пациентов наблюдались расстройства функций средней степени тяжести (5–6 баллов) (табл. 1). Для статистического анализа пациенты были распределены в подгруппы среднетяжелой выраженности расстройств функций (GOS 4–6, n = 10) и тяжелых расстройств функций (GOS 2–3, n = 10). Во всех случаях наблюдалось двухстороннее повреждение головного мозга. Однако повреждения мозга превалировали в правом полушарии у 9 пациентов, а в левом — у 3 (табл. 1). Аноксическое повреждение головного мозга наблюдалось у 4 пациентов, у 5 присутствовали повреждения мозгового ствола. 16 пациентов принимали антиконвульсанты до и во время исследования, у 4 из них в анамнезе были судорожные припадки. Регистрировались вес, рост, индекс массы тела и другие морфометрические характеристики.

Общие исследования и сопутствующая терапия

До включения в исследование всем пациентам проводилось клиническое обследование, психометрические исследования (по возможности), ЭЭГ-картирование головного мозга, ЭКГ и лабораторные анализы. Все пациенты получали постоянные дозы нейропротекторов — цитиколин (500–1000 мг/день per os) и пирацетам (2,4–4,8 г/день per os), всем больным была назначена стандартная длительная программа нейрореабилитации до, во время и после терапии Церебролизином. Все пациенты давали письменное информированное согласие. Исследование было утверждено внутренним комитетом и проводилось в соответствии с рекомендациями GCP.

Дизайн исследования и схема лечения

Данное исследование являлось открытым клиническим исследованием без контрольной группы, целью которого было определение потенциальных эффектов повторных внутривенных введений Церебролизина (30 мл/день, 20 введений за 4 недели), оказываемых на биоэлектрическую активность головного мозга и когнитивные функции у пациентов с ЧМТ в подостром периоде. В исследовании приняли участие 20 пациентов. Запланированная продолжительность активного лечения составляла 32 дня на каждого пациента, включая: 1) определение показателей на момент начала исследования, до терапии Церебролизином; 2) 4 недели лечения Церебролизином; 3) определение показателей после окончания лечения.

Все участники исследования получали 20 внутривенных инфузий раствора Церебролизина (30 мл на 1 введение) с понедельника по пятницу в течение 4 недель. В 5 случаях введение Церебролизина было приостановлено по причине судорожных припадков, инфекций и/или лихорадки, возникших во время исследования, на время до разрешения этих проблем (на 1 неделю в 2 случаях и на 2 недели в 3 случаях).

По причине того, что все пациенты принимали нейропротективные препараты (цитиколин и пирацетам), которые могут повлиять на биоэлектрическую активность головного мозга и когнитивные функции, всем этим пациентам было выполнено ЭЭГ-картирование головного мозга в течение 6 месяцев до начала исследования (в среднем за 65 дней до исследования) и повторное ЭЭГ-картирование головного мозга и психометрическое тестирование в течение 6 месяцев после окончания исследования (в среднем через 120 дней после начала исследования). Это повторное ЭЭГ-картирование и определение когнитивных функций были проведены с целью исключения влияния сопутствующей терапии и/или продолжительности течения заболевания на изменения биоэлектрической активности головного мозга и на изменения когнитивных функций, связанные с терапией Церебролизином. Основные характеристики 10 пациентов, которым выполнялись повторные записи ЭЭГ, представлены в табл. 1. Оценка когнитивных функций выполнялась при помощи тестирования (SKT) 9 пациентам и выполнялось повторно 6 из них (табл. 1).

Проводимые исследования и оценка

Когнитивные функции оценивались с помощью SKT (Overall и Schaltenbrand, 1992). SKT представляет собой короткий набор нейрофизиологических тестов, состоящий из 9 субтестов, которыми определяются 2 независимых процесса — память и внимание. Данный тест широко применяется у пациентов с деменцией, а также для оценки нейрофизиологических нарушений при других состояниях, таких как аутоиммунные заболевания, печеночная энцефалопатия, восстановление после анестезии. Мы выбрали данный тест по следующим соображениям: в нем различаются процессы памяти и внимания, он дает информацию о точности выполнения задания и о времени этого исполнения, он подходит для выявления изменений в результате лечения и его легко проводить у пациентов, включенных в данное исследование. Результаты могут быть представлены в виде числовых рядов и в виде упорядоченных значений. Общая оценка по SKT совпадает с суммой нормализированных значений по различным разделам. Чем выше полученный балл, тем более выражены когнитивные расстройства.

Биоэлектрическая активность головного мозга определялась при помощи компьютерного спектрального анализа ЭЭГ и топографического картирования головного мозга (Cacabelos с соавт., 1996b; Perez с соавт., 1999). Запись электроэнцефалограммы для ЭЭГ-картирования головного мозга осуществлялась в положении покоя с закрытыми глазами, использовались 19 скальповых электродов, закрепленных на эластической электродной шапочке (ECI-Electro cap, Eaton, Ohio, USA), расположение электродов соответствовало международной системе 10–20. Импеданс не превышал 3 кОм, все электроды регистрировали ЭЭГ относительно референта, расположенного на правом ухе. Сигнал ЭЭГ подвергался аналоговой фильтрации с полосой пропускания 0,5–25 Гц на электроэнцефалографе Microscribe (SLE, Croydon, Surrey, UK), преобразовывался в цифровую форму и записывался на магнитный носитель для дальнейшего анализа. Проводился визуальный анализ ЭЭГ, выбирались свободные от артефактов периоды продолжительностью 2 секунды для дальнейшего спектрального анализа, который выполнялся с использованием быстрого преобразования Фурье при помощи программы Brain Atlas v2.345 (BioLogic Systems Corp., Mundelein, Illinois, USA). Данные упорядочивались, в качестве основного показателя использовался показатель относительной мощности (%). Рассматривались следующие полосы частот: дельта (0,5–4 Гц), тета (4–8 Гц), альфа (8–12 Гц) и бета (12–16 Гц). В каждой записи вычислялись средняя относительная мощность спектра для каждой полосы частот и общая мощность спектра ЭЭГ (РR = (дельта + тета) / (альфа + бета)), эти показатели использовались для статистического анализа. Увеличение показателя PR означает замедление ЭЭГ, снижение показателя PR отражает десинхронизацию/ускорение ЭЭГ.

Безопасность лечения определялась по следующим показателям: систолическое и диастолическое давление, частота сердечных сокращений, температура тела, ЭКГ, лабораторные показатели и побочные эффекты.

Статистический анализ

Для сравнения данных, полученных до и после лечения, использовался непараметрический тест Wilcoxon. Корреляции анализировались с использованием теста линейной корреляции Pearson. Данные представлены в виде средних значений ± SE, статистическая достоверность определялась при р < 0,05.

Результаты

Биоэлектрическая активность головного мозга

После лечения Церебролизином у пациентов с ЧМТ в подостром периоде наблюдались: значительное снижение медленноволновой активности в диапазонах дельта-колебаний (15,1 ± 1,4 % против 20,1 ± 2,0 %, р < 0,01) и тета-колебаний (23,9 ± 2,0 % против 27,6 ± 2,5 %, р < 0,05), достоверное увеличение относительной мощности бета-активности (10,4 ± 0,8 % против 8,0 ± 0,7 %, р < 0,01) и недостоверное увеличение средней альфа-активности (27,4 ± 3,5 % против 25,3 ± 3,5 %) (рис. 1). Различий этих результатов по полушариям не наблюдалось.

После терапии Церебролизином у пациентов с ЧМТ отмечалось достоверное снижение мощности спектра ЭЭГ (1,3 ± 0,2 % против 1,9 ± 0,3 %, р < 0,01) (табл. 2). Это достоверное снижение мощности спектра наблюдалось как у пациентов с короткой продолжительностью заболевания (2,0 ± 0,5 % против 1,4 ± 0,3 %, р < 0,05), так и у пациентов с длительной продолжительностью заболевания (1,8 ± 0,3 % против 1,1 ± 0,2 %, р < 0,05), а также как при тяжелом (2,6 ± 0,5 % против 1,8 ± 0,3 %, р < 0,05), так и среднетяжелом течении заболевания (1,2 ± 0,2 % против 0,7 ± 0,1 %, р < 0,05). До и после лечения Церебролизином (r = –0,49; р < 0,05) наблюдались достоверные отрицательные корреляции GOS и мощности спектра (PR). Величина снижения PR после лечения Церебролизином также отрицательно коррелировала с показателями на момент начала исследования (r = –0,805; р < 0,001).

У пациентов, которым неоднократно проводилось ЭЭГ-картирование, было обнаружено, что значения PR были одинаковыми за 2 месяца до начала исследования (1,6 ± 0,4) и на момент начала исследования (1,7 ± 0,4), значения PR достоверно снизились после лечения Церебролизином (1,1 ± 0,2, р < 0,05 относительно начала исследования) и вернулись к исходным цифрам через 3 месяца после окончания лечения (1,6 ± 0,4) (рис. 2). Межполушарной асимметрии не наблюдалось. Снижение показателей PR, связанное с применением Церебролизина, также было статистически достоверным у пациентов с ЧМТ, которые проходили когнитивное тестирование SKT (1,0 ± 0,2 против 0,7 ± 0,1, р < 0,05).

Когнитивные функции

После лечения Церебролизином наблюдалось достоверное улучшение по результатам SKT (15,9 ± 2,4 балла на момент начала исследования против 12,0 ± 2,1 балла после лечения, р < 0,01). Позитивные изменения по прямым и нормализированным оценкам наблюдались по всем элементам SKT. Данные изменения были статистически достоверными (р < 0,05) относительно прямых показателей элементов SKT, состоящих из наименований объектов, чисел, подсчета символов и обратного чтения. У пациентов, которым проводилась неоднократное тестирование, было обнаружено, что показатели SKT достоверно уменьшались относительно начального уровня (15,0 ± 2,4 балла) после лечения Церебролизином (11,3 ± 2,1 балла, р < 0,05), однако этого не наблюдалось через 3 месяца после окончания лечения (13,5 ± 2,5 балла, р не достоверно).

Клинические результаты и безопасность

После лечения Церебролизином у пациентов с ЧМТ наблюдалось достоверное улучшение показателей GOS (тяжесть течения) (3,7 ± 0,3 балла на момент начала исследования против 3,95 ± 0,30 балла после лечения, р < 0,05). Изменения показателей GOS наблюдались у 5 из 20 пациентов, у всех них продолжительность заболевания составляла менее 1 года (в среднем 162 дня, от 45 до 321 дня). Тяжесть травмы (показатели GCS на момент начала исследования) у пяти пациентов с улучшением показателей GOS была умеренной, средней и тяжелой в одном, одном и трех случаях соответственно. Показатели GOS на момент начала исследования у этих пациентов были равны 2,3 (у двоих пациентов), 4 и 6. Значения GOS на момент начала исследования положительно коррелировали с начальными показателями GCS (r = 0,701; p < 0,01).

После назначения Церебролизина наблюдались достоверное снижение (р < 0,05) мочевины в плазме и достоверное снижение температуры тела. Других достоверных изменений лабораторных показателей, показателей жизнедеятельности, антропометрических данных и данных ЭКГ при лечении Церебролизином не наблюдалось.

За время лечения Церебролизином были отмечены следующие побочные эффекты: 4 инфекционных процесса у разных пациентов и 1 эпизод генерализованного эпилептического припадка. Из 10 пациентов, которым проводилось многократное исследование ЭЭГ, у троих до начала исследования наблюдались симптомы инфекции (5 случаев) и у 1 пациента (1 эпизод) во время фазы активного лечения. У этого же пациента были зафиксированы 3 генерализованных эпилептических припадка, первый за 43 дня до начала исследования, один — во время исследования и один — после назначения Церебролизина (через 57 дней).

Ни один из этих эффектов не был связан с лечением Церебролизином, так как подобные проблемы возникали у этого же пациента до и после терапии Церебролизином.

Обсуждение

Несмотря на то что отсутствие группы сравнения ограничивает обобщение полученных результатов, ЭЭГ-данные, полученные в этом исследовании, свидетельствуют о том, что повторные внутривенные инфузии Церебролизина могут увеличивать быструю (бета и альфа) и снижать медленную (дельта и тета) биоэлектрическую активность у пациентов с травматическим повреждением головного мозга в подостром периоде. Эти результаты говорят о том, что Церебролизин может улучшать биоэлектрическую активность головного мозга независимо от тяжести травмы и продолжительности течения заболевания, что отражается в достоверном снижении мощности спектров. Как показали многократные ЭЭГ-исследования, эффекты, оказываемые Церебролизином на биоэлектрическую активность головного мозга, являются специфичными. Сопутствующая терапия нейропротекторами, такими как цитиколин или пирацетам, которые способны вызвать подобные изменения ЭЭГ (Saletu с соавт., 1995; Cacabelos с соавт., 1996а; Alvarez с соавт., 1999b), не оказывала влияния на биоэлектрическую активность мозга и продолжительность течения ЧМТ. Наши результаты соответствуют результатам предыдущих исследований, которые демонстрируют, что Церебролизин увеличивает альфа-активность и снижает дельта-активность у пациентов старшего возраста (Alvarez с соавт., 2000а), снижает мощность спектра ЭЭГ при гипоксических состояниях у пациентов молодого возраста при введении 10 мл внутривенно (Funke с соавт., 1998). ЭЭГ-активирующий эффект, наблюдавшийся в данном исследовании, дает основание считать, что Церебролизин может обладать нейропротективным эффектом и улучшать процессы внимания у пациентов с ЧМТ. Эта возможность подтверждается данными, показывающими, что увеличение PR происходит параллельно с клинической тяжестью течения (GOS) и когнитивными расстройствами (SKT) пациентов с ЧМТ, это подтверждается данными предыдущих работ (Каnе с соавт., 1998; Thatcher с соавт., 2001). Было также обнаружено, что выраженность бета-активности достоверно коррелирует с исходом тяжелой черепно-мозговой травмы (Каnе с соавт., 1998). Изменения ЭЭГ, отмеченные в данной работе, сходны с изменениями после лечения некоторыми нейропротекторами пациентов с сенильной деменцией и пациентов с гипоксическими состояниями (Saletu с соавт., 1995; Alvarez с соавт., 1999b, 2000a), что дополнительно подтверждает нейропротективную активность Церебролизина у пациентов после ЧМТ.

В соответствии с результатами данного исследования, лечение Церебролизином пациентов с ЧМТ может способствовать улучшению когнитивных функций. Данные эффекты Церебролизина были обнаружены у пациентов как с коротким, так и с продолжительным течением заболевания, у пациентов с разной степенью тяжести травмы по GCS (1 — умеренная тяжесть, 1 — средняя и 7 тяжелых случаев), у пациентов со средней (GOS 5–6, 6 пациентов) и тяжелой (GOS 3–4, 4 пациента) степенью тяжести течения заболевания. Наши результаты говорят о том, что Церебролизин может улучшать внимание и память, специфически воздействуя на исполнительную функцию и на скорость обработки данных, т.е. на функции, наиболее сильно страдающие у пациентов с ЧМТ (Axelrod с соавт., 2001; Kersel с соавт., 2001). Достоверное увеличение бета-активности, наблюдающееся после лечения, соответствует улучшению механизмов возбуждения — внимания, на которые влияет Церебролизин. Предыдущие доклады, демонстрирующие улучшение когнитивных функций и ЭЭГ-активирующие эффекты Церебролизина при болезни Альцгеймера (Ruether с соавт., 1994; Вае с соавт., 2000; Alvarez с соавт., 2001; Ruether с соавт., 2001; Panisset с соавт., 2002; Ruether с соавт., 2002), у здоровых молодых добровольцев (Funke с соавт., 1998) и у пациентов старшей возрастной группы (Alvarez с соавт., 2000а), соответствовали нашим данным. Мы наблюдали достоверные корреляции показателей SKT, начальных показателей GCS и значений PR на момент начала исследования, что поддерживает идею о зависимости выраженности когнитивных расстройств при ЧМТ от тяжести травмы головного мозга и от уровня биоэлектрической активности головного мозга, что также упоминается в других докладах (Thatcher с соавт., 2001; Rapoport с соавт., 2002). Улучшение показателей SKT сопровождалось достоверным снижением PR, это подчеркивает связь ЭЭГ и когнитивных функций у пациентов с ЧМТ и указывает на то, что Церебролизин может улучшать и то, и другое. Для подтверждения этих результатов требуются дальнейшие клинические исследования на большем количестве пациентов с ЧМТ.

После лечения Церебролизином у пациентов с ЧМТ наблюдалось значительное улучшение клинической картины (изменение категории GOS). Продолжительность заболевания у всех пациентов составила менее 1 года, это дает основание считать, что Церебролизин изменяет течение заболевания у пациентов с ЧМТ во время первого года лечения после получения травмы головного мозга. Степень тяжести клинического течения (как и уровень когнитивных расстройств) напрямую зависит от тяжести полученной травмы головного мозга, что подтверждается достоверными корреляциями между оценками GOS и GCS. Дальнейшие наблюдения показали, что худший результат лечения и самая слабая клиническая эффективность терапии Церебролизином наблюдались у пациентов с аноксическим повреждением мозга, повреждением ствола мозга и с судорожными припадками. Несмотря на то что в данном исследовании не проводились специфические тесты, результаты оценки GOS, расспрос родственников или лиц, ухаживающих за пациентами, и клинические изменения показывали достоверное восстановление функций у пациентов с ЧМТ, демонстрируя клинические и/или когнитивные улучшения после терапии Церебролизином. Сходные положительные эффекты Церебролизина были отмечены в клинических исследованиях пациентов с болезнью Альцгеймера (Alvarez с соавт., 2001; Ruether с соавт., 2002). Для подтверждения потенциальных эффектов Церебролизина у пациентов с ЧМТ в подострой стадии необходимо проведение дальнейших исследований (двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований). Тем не менее результаты данного исследования соответствуют данным об улучшении когнитивных функций и гармонизации активности ЭЭГ у пациентов после терапии Церебролизином.

Регистрация лабораторных параметров и побочных эффектов говорит о том, что Церебролизин хорошо переносится и безопасен. Снижение уровня мочевины в крови и снижение температуры тела, наблюдавшиеся после назначения Церебролизина, могут отражать другие клинические изменения, но не прямой эффект препарата на эти параметры. После лечения Церебролизином не было отмечено никаких других изменений остальных биологических показателей. Побочные эффекты, наблюдавшиеся во время активного периода лечения, были сходными и даже менее частыми по сравнению с обычно встречающимися у пациентов с ЧМТ при отсутствии лечения. Во время периода активного лечения возник один судорожный припадок у пациента с подобными эпизодами, существовавшими до и наблюдавшимися после лечения. Таким образом, этот припадок не был связан с лечением Церебролизином и нет никаких подтверждений тому, что Церебролизин вызывает или увеличивает частоту эпилептических припадков в данной группе пациентов. Назначение повторных внутривенных инфузий Церебролизина может вызывать следующие положительные эффекты у пациентов с ЧМТ в подостром периоде: 1) снижение мощности спектра ЭЭГ за счет увеличения высокочастотных составляющих и снижения выраженности медленных волн; 2) улучшение когнитивных функций при выполнении заданий, связанных с функцией внимания и памяти; 3) улучшение клинического исхода. Церебролизин является безопасным и хорошо переносимым препаратом, целью последующих клинических исследований должно быть дальнейшее подтверждение возможности применения Церебролизина в качестве нейропротектора, способствующего восстановлению пациентов с травматическим повреждением головного мозга.


Bibliography

1. Alvarez X.A., Fernandez-Novoa L., Sampedro С., Lombardi V., Windisch M., Caoabetas R. (1999a). Neuroimmunotrophic effects of Cerebrolysin in an animal model of hipocampai degeneration induced by β-amyloid // Vascular Dementia / A.D. Korczyn (editor). — Bologna: Monduzzi Editore. — Р. 233-237.

2. Alvarez X.A., Mouzo R., Piohel V., Perez P., Laredo M., Fernandez-Novoa L. et at. (1999b). Double-blind placebo-controiled study wiih citicoline in APOE genoiyped Alzheimer''s disease patients. Effecis on cognitive performance, brain bioelectrical activity and cerebral perfusion // Mem. Find. Exp. Clin. Pharmacol. — 21. — 633-644.

3. Alvarez X.A., Lombardi V., Corzo L., Perez P., Pichel V., Laredo M. et al. (2000a). Oral Cerebrolysin enhances brain alpha activity and improves cognitive performance in elderly control subjects // J. Neural. Transm. Suppl. — 59. — 315-328.

4. Alvarez X.A., Lombardi V., Fernandez-Navaa L., Garcia M., Sanpedro C., Cagiao A. et al. (2000b). Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection // J. Neural. Transm. Suppl. — 59. — 281-292.

5. Alvarez X.A., Rueiher E., Moessler H. (2001). Efficacy of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer''s disease // Research and Practice in Alzheimer''s Disease / Vellas B., Fitten U., Winblad B., Feldman H., Grundman M., Giacobini E. (editors). —New York: Springer Publishing Company. — Vol. S. — Р. 170-186.

6. Akay F., Hiruma S., Sato T., Iwamoto N., Fujimoto M., l oku M., Hasimoto S. (1992). Neurotrophic facior-like effect of EPF1070 on septal cholinergic neurons after transactions of fimbria-fornix in the rat brain // Histol. Histopathol. — 7. — 213-221.

7. Albretch E., Hingel S., Crailshetm K., Windisch M. (1993). The effects of Cerebrolysin on survival and sprouting of neurons from cerebral hemispheres and from the brainstem of chick embryos in vitro // Adv. Biosci. — 87. — 341-342.

8. Arciniegas D., Olincy A., Topkoff J., McRae K., Cawihra E., Filtey C.M., et al. (2000). Impaired auditory gating and P50 nonsuppression following traumatic brain injury // J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. — 12. — 77-85.

9. Axelrod B.N., Fichtenberg N.L., Liethen P.C., Czarnota M.A., Stucky К. (2001). Performance characteristics of postacute traumatic brain injury patients on the WAIS-III and WMS-III // Clin. Neurоpsychol. — 2001. — 15. — 516-520.

10. Bae C.Y., Cho C.Y., Cho K., Hoon Oh.B., Choi K.G., Lee H.S. et al. (2000). A double-blind, placebo-controlled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimer''s disease // J. Am. Geristr. Sec. — 48. — 1566-1571.

11. Cacabelos R., Caamano J., Gomez M.J., Fernandez-Novoa L., Franco-Maside A., Alvarez X.A. (1996a). Therapeutic effects of CDP-choline in Alzheimer''s disease. Cognition, brain mapping, cerebrovascular hemodynamics, and immune factors // Ann NY Acad. Sci. — 777. — 399-403.

12. Cacabelos R., Caamano J., Vinagre D., Lao J.I, Beyer K., Alvarez X.A. (1996b). Brain mapping and transcranial Doppler ultrasonography in Alzheimer Drug monitoring // Alzheimer Disease: From Molecular Biology to Therapy / R. Becker, E. Giacobini (editors). — Boston: Birkhauser. — Р. 469-473.

13. Csuka E., Morganti-Kossmann M.C., Lenzlinger P.M., Joller H., Trentz O., Kossmann T. (1999). IL-10 levels in cerebrospinal fluid and serum of patients with severe traumatic brain injury: relationship to IL-6, TNF-alpha, TGF-beta and blood-brain barrier function // J. Neuroimmunol. — 101. — 211-221.

14. Emmerling M.R., Morganti-Kossmann M.C., Kos-smann T., Stahel P.F., Watson M.D., Evans L.M. et al. (2000). Traumatic brain injury elevates the Alzheimer''s amyloid peptide A beta 42 in human CSF. A possible role for nerve cell injury // Ann. NY Acad. Sci. — 903. — 118-122.

15. Francis-Turner L., Valouskova V. (1996). Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-famix transection: short-term study // Neurosci. Lett. — 202. — 1-4.

16. Funke M., Fiehler J., Mewes I., Eiselt M., Rother I., Windisch M. (1998). Dose-dependent effects of Cerebrolysin on EEG and short term memory in healthy volunteers during control and hyperventilation induced cerebral ischemia // J. Neural. Transm. Suppl. — 53. — 385-398.

17. Gennarelli Т.А. (1997). The pathophysiology of traumatic brain injury // Neuroscientist. — 3. — 73-81.

18. Hutter-Paier B., Grygar E., Windisch M. (1996). Death of cultured telencephalon neurons induced by glutamate is reduced by the peptide derivative Cerebrolysin // J. Neural. Transm. — 47. — 267-273.

19. Hutter-Paier B., Steiner E., Windisch M. (1998). Cerebrolysin protects isolated neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia // J. Neural. Transm. Suppl. — 53. — 351-361.

20. Jellinger K.A., Paulus W., Wrooklage C., Litvan I. (2001). Effects of closed traumatic brain injury and genetic factors on the development of Alzheimers disease // Eur. J. Neurol. — 8. — 707-710.

21. Jennett В., Bond M. (1975). Assessment of outcome after severe brain damage. A practical scale // Lancet. — 1. — 480-484.

22. Kane N.M., Moss T.H., Curry S.H., Butler S.R. (1998). Quantitative electro-encephalographic evaluation of non-fatal and fatal traumatic coma. Electro-encephalogr // Clin. Neurophysiol. — 106. — 244-250.

23. Kersel D.A., Marsh N.V., Havill J.H., Sleigh J.W. (2001). Neuropsychological functioning during the year following severe traumatic brain injury // Brain. Inj. — 15. — 283-296.

24. Leolercq P.D., McKenzie J.E., Graham D.I., Gentleman S.M. (2001). Axonal injury is accentuated in the caudal corpus callosum of head-injured patients // J. Neurotrauma. — 18. — 1-9.

25. Lombardi V.R.M., Windisch M., Garcia M., Cacabelos R. (1999). Effects of Cerebrolysin on in vitro primary microglial and astrocyte rat cell cultures // Meth. Find. Exp. Pharmacol. — 21. — 331-338.

26. Masliah E., Armasolo F., Veinbergs I., Mallory M., Samuel W. (1999). Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E-deficient mice // Pharmacol. Biochem. Behav. — 62. — 239-245.

27. Mayeux R., Ottman R., Maestre G., Ngai C., Tang M.X., Ginsberg H. et al. (1995). Synergistic effecis of traumatic head injury and apolipoprotein-epsilon 4 in patients with Alzheimer''s disease // Neurology. — 45. — 555-557.

28. Mehta K.M., Ott A., Kalmijn S., Slooter A.J., van Du-ijn C.M., Hofman A., Breteier M.M. (1999). Head trauma and risk of dementia and Alzheimer''s disease: The Rotterdam Study // Neurology. — 53. — 1959-1962.

29. Muller S.V., von Schweder A.J., Frank B., Dengler R., Munte T.F., Johannes S. (2002). The effects of proprioceptive stimulation on cognitive processes in patients after traumatic brain injury // Arch. Phys. Med. Rehab. — S3. — 115-121.

30. Overall J.E., Schaltenbrand R. (1992). The SKT neuropsychological test battery // J. Geriatr. Psychiatry Neurol. — 5. — 220-227.

31. Panisset M., Gauthier S., Moessler H., Windisch M. (2002). Cerebrolysin in Alzheimer''s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a neurotrophic agent // J. Neural. Trans. — 09. — 1089-U04.

32. Perez P., Alvarez X.A., Laredo M., Pichel V.M., Cacabelos R. (1999). Brain electrical activity mapping, disease staging and apolipoprotein E genotyping in senile dementia // Ann. Psychiatry. — 7. — 77-85.

33. Rainer M., Moessler H., Alvares X.A. (2002). Pharmacological and clinical profile of Cerebrolysin: a neurotrophic drug for Alzheimer''s disease // Research and practice in Alzheimer''s disease / Vellas B., Fitten U., Winbiad B., Feldman H., Grundman M., Giacobini E. (editors). — New York: Springer Publishing Company. — Vol. 6. — Р. 244-252.

34. Rapoport M., McCauley S., Levin H., Song J., Feinstein A. (2002). The role of injury severity in neurobehavioral outcome 3 months after traumatic brain injury // Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol. — 15. — 123-132.

35. Rockenstein E., Mallory M., Mante M., Alford M., Windisch M., Moessler H., Masliah E. (2002). Effects of Cerebrolysin on amyloid-beta deposition in a transgenic model of Alzheimer''s disease // J. Neural. Transm. Suppl. — 62. — 327-336.

36. Rueiher E., Ritter R., Apecechea M., Freytag S., Windisch M. (1994). Efficacy of the peptidergic nootropic drug Cerebrolysin in patients with senile dementia of the Alzheimer type (SDAT) // Pharmacopsychiatry. — 27. — 32-40.

37. Ruether E., Husmann R., Kinzler E., Diabl E., Klingler D., Spatt J. et al. (2001). A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer''s disease // Int. Clin. Psychopharmacol. — 16. — 253-263.

38. Ruether E., Alvarez X.A., Rainer M., Moessler H. (2002). Sustained improvement of cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimer''s disease: a double-blind, placebo-controlled study with the neurotrophic agent Cerebrotysin // J. Neural. Transm. Suppl. — 52. — 265-275.

39. Saletu B., Hitzenberger G., Grunberger J., Andersr P., Zyhlarz G., Linzmayer L., Rameis H. (1995). Double-blind placebo-controlled, pharmacokinetic and dynamic studies with 2 new formulations of piracetam (infusion and syrup) under hypoxia in man // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 33. — 249-262.

40. Satou T., Hoh T., Fujimoto M., Hashimoto S. (1994). Neurotraphic like effects of FPF-1070 on cultured neurons from chick embryonic dorsal root ganglia // Jpn. Pharmacol. Ther. — 22. — 205-212.

41. Schwab M., Antonow-Schlorke I., Zwiener U., Bauer R. (1998). Brain-derived peptides reduce size of cerebral infarction and loss of MAP2 immuno-reactivity after focal ischemia in rats // J. Neural. Transm. Suppl. — 53. — 299-311.

42. Silver J.M., Hales R.E., Yudofsky S.C. (1997). Neuropsychiatric aspects of traumatic brain injury // The American Psychiatric Press Textbook of Neuropsychiatry / S.C. Yudofsky, R.E. Hales (editors). — 3rd edn. — Washington DC: American Psychiatric Press. — Р. 521-560.

43. Tatebayashi Y., Lee M.H., Li L., Iqbal K., Grundkelqbal I. (2003). The dentate gyrus neurogenesis: a therapeutic target for Alzheimer''s disease // Ada. Neuropathol. — 105. — 225-232.

44. Teadsdale G., Jennett В. (1974). Assessment of coma and impaired consciousness: a practical scale // Lancet. — 2. — 81-84.

45. Thatcher R.W., North D.M., Curtin R.T., Walker R.A., Biver C.J., Gomez J.F., Salazar A.M. (2001). An EEG severity index of traumatic brain injury // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. — 13. — 77-87.

46. Wallace B.E., Wagner A.K., Wagner E.P., McDeavitt J.T. (2001). A history and review of quantitative electraencephalography in traumatic brain injury // J. Head. Trauma. Rehabil. — 16. — 165-190.

47. Windisch M., Gschanes A., Hutter Paier В. (1998). Neurotrophic activities and therapeutic experience with a brain derived peptide preparation // J. Neural. Transm. Suppl. — 53. — 289-298.


Back to issue