Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 1(19) 2009

Back to issue

Если базальная инсулинотерапия сахарного диабета 2-го типа неэффективна — что дальше? /When Basal Insulin Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus is not Enough — What Next?/

Authors: Raccah Denis, University Hospital Sainte Marguerite, Marseille, France; Bretzel Reinhard G., University Hospital Giessen and Marburg, Germany; Owens David, Cardiff University School of Medicine, UK; Riddle Matthew, Oregon Health and Science University, Oregon, USA

Categories: Endocrinology

print version


Summary

Сахарный диабет 2-го типа является прогрессирующим заболеванием, характеризующимся сосуществованием относительного инсулинодефицита и инсулинорезистентности. Данная патология характеризуется повышением как тощакового, так и постпрандиального уровней глюкозы крови, что ведет к развитию микро- и макроангиопатий и соответствующих им острых и хронических осложнений. Во многих исследованиях было показано, что улучшение гликемического контроля снижает риск развития подобных осложнений. Учитывая тот факт, что болезнь носит прогрессирующий характер, должна быть разработана постепенно усложняемая схема лечения. Такой подход позволит поддерживать гликемический контроль на надлежащем уровне.
Потребность в инсулинотерапии возникает тогда, когда с помощью диеты и изменения образа жизни в сочетании с приемом пероральных гипогликемических средств невозможно обеспечивать адекватный гликемический контроль. Одним из наиболее простых и широко используемых методов инициирования инсулиновой терапии является добавление базального инсулина (с подбором дозы) к ранее назначенным пероральным гликемическим средствам. Однако, несмотря на достигаемое в этом случае снижение тощаковой гипергликемии, чтобы достичь рекомендуемых уровней гликозилированного гемоглобина, часто требуется назначать дополнительные инсулины, препятствующие развитию постпрандиальной гипергликемии.
Существуют различные подходы к добавлению прандиального инсулина: либо вводят короткодействующий (быстродействующий) инсулин перед каждым приемом пищи, либо назначают комбинированный инсулин 2 раза в день. Очень часто в течение дня можно выделить один наиболее обильный прием пищи. Поэтому еще один подход сводится к тому, чтобы назначить одну инъекцию прандиального инсулина как раз перед таким приемом пищи, вызывающим наибольшее постпрандиальное повышение уровня глюкозы (спустя 2 ч после приема пищи). С течением времени может потребоваться введение дополнительных инъекций прандиального инсулина, чтобы снова поддерживать эффективный гликемический контроль в течение всего дня. Таким образом, последний из описанных подходов является простым в исполнении и позволяет пошагово перейти от использования базального инсулина к интенсивному базально-болюсному режиму инсулинотерапии. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы верифицировать этот метод и выработать оптимальную тактику подбора доз инсулина.


Keywords

сахарный диабет 2-го типа, инсулинотерапия, оптимизированное титрование.

Необходимость в прогрессивной стратегии лечения

Сахарный диабет (СД) 2-го типа является прогрессирующим заболеванием, характеризующимся сосуществованием дефицита инсулина и инсулинорезистентности. Наблюдаемая в этих условиях гипергликемия, как правило, сочетается с микро- и макроангиопатиями, однако улучшение гликемического контроля сопровождается уменьшением частоты подобных осложнений. Поэтому необходима адекватная и своевременная стратегия лечения СД.

К тому времени когда удается диагностировать СД 2-го типа, функция β-клеток поджелудочной железы уже в значительной степени утрачена [1–3], в связи с чем уровень глюкозы, как натощак, так и после приема пищи, оказывается повышенным (рис. 1) [4–6]. На ранних стадиях СД 2-го типа изменение стиля жизни (включая диету и физические нагрузки) является достаточным условием для улучшения гликемического контроля у ряда больных [7, 8]. Однако, по мере того как функция β-клеток продолжает снижаться, возникает необходимость в назначении фармакологической терапии, включающей прием одного или нескольких пероральных гипогликемических средств [9].

При дальнейшем прогрессировании СД 2-го типа возможно, что даже максимальные дозы пероральных препаратов оказываются недостаточными, чтобы достичь и поддерживать рекомендуемый уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) — менее 7 % (табл. 1) [10–12]. У большей части таких больных необходимо назначать терапию инсулином (обычно спустя 5–10 лет после установления диагноза) [13]. Однако опыт показывает, что инсулинотерапию начинают позже, чем нужно, что обусловливает длительные периоды неконтролируемой гипергликемии.

Существует несколько подходов к инициированию инсулинотерапии:

— введение комбинированных (смешанных) инсулинов короткой и средней длительности действия 2 раза в день;

— введение прандиального инсулина непосредственно перед каждым приемом пищи;

— назначение базального инсулина 1 раз в день.

Ввиду простоты и доказанной эффективности последнего подхода именно базальный инсулин все чаще и чаще добавляют к тому или иному виду пероральной терапии, получаемой больными. Поэтому далее в настоящей статье представлен обзор относительно начала базальной инсулинотерапии, а также дано логическое обоснование необходимости внедрения в практику режима инсулинотерапии (базальный + прандиальный инсулин).

Инициирование базальной инсулиновой терапии

Часто в лечении наступает такой момент, когда с помощью пероральных гипогликемических средств не удается более поддерживать адекватный гликемический контроль. В этих условиях дополнительное назначение базального инсулина приводит к снижению 24-часового профиля глюкозы крови [3]. Этот эффект связан с угнетением продукции глюкозы в печени в ночное время суток, причем как за счет прямого влияния на саму печень, так и путем непрямого снижения высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани. Для того чтобы уменьшить уровень глюкозы натощак, должен быть назначен инсулин средней длительности действия, такой как нейтральный протамин Хагедорна (НПХ-инсулин), для приема вечером или непосредственно перед сном. В качестве альтернативы инсулин гларгин — длительно действующий аналог инсулина — можно назначать перед сном, перед обедом или утром, учитывая его более длительное и относительно беспиковое действие у классических пациентов с СД 2-го типа [14, 15]. Более того, показано, что инсулин гларгин, назначаемый в утренние часы, обеспечивает более качественный гликемический контроль, чем инсулин гларгин или НПХ-инсулин, назначаемые перед сном [16]. Основываясь на большом количестве накопленных к сегодняшнему дню данных об инсулине детемире — сравнительно новом аналоге инсулина, следует заключить, что этот препарат имеет более длительное действие и менее выраженный пик активности по сравнению с НПХ-инсулином, но более короткое действие, чем инсулин гларгин.

Эффективный контроль уровня глюкозы с помощью базального инсулина, добавляемого к пероральным гипогликемическим средствам, требует адекватного титрования дозы инсулина, которая позволяет достичь рекомендуемых значений HbA1c и одновременно предотвратить развитие гипогликемии, с учетом тех целевых уровней глюкозы в крови натощак. Могут быть использованы самые разнообразные алгоритмы титрования дозы инсулина, однако выбранная схема должна быть понятной пациенту и лицам, ухаживающим за ним, что будет способствовать улучшению комплайентности (приверженности) к терапии. Данные нескольких клинических исследований подтвердили эффективность базальной инсулиновой терапии (базальный инсулин + пероральные гипогликемические средства) у пациентов с СД 2-го типа [15–21]. Причем в этих работах средняя доза базального инсулина варьировала от 0,33 ЕД/кг (для инсулина гларгина) [19] до 0,78 ЕД/кг (для инсулина детемира) [21]. Если титрование прекращено на наиболее низких дозах, оптимальный гликемический контроль может быть не достигнут.

В ряде исследований выполнили прямое сравнение различных инсулинов, применяемых в базальной инсулиновой терапии. Так, в исследовании Treat-to-Target оценивали эффективность инсулина гларгина, принимаемого 1 раз в день перед сном, в сравнении с эффективностью НПХ-инсулина, также принимаемого 1 раз в день. Каждый из перечисленных инсулинов назначали совместно с пероральными гипогликемическими средствами [15]. Использовали форсированные алгоритмы титрования инсулина, направленные на достижение тощакового уровня глюкозы 5,6 ммоль/л (< 100 мг/дл). В результате оказалось, что при использовании как инсулина гларгина, так и НПХ-инсулина средние уровни тощаковой глюкозы крови и HbA1c были одинаковыми (рис. 2а, б). Не смотря на то что у большинства пациентов (58 %) содержание HbA1c было < 7 % при назначении любого из тестируемых инсулинов, у большей части больных из группы инсулина гларгина (33 %) не было задокументированной гипогликемии в ночное время суток по сравнению с группой НПХ-инсулина (27 %). Частота возникновения симптоматических гипогликемий других типов была значительно ниже при использовании инсулина гларгина (рис. 2в) [15]. Результаты исследования LANMET также свидетельствуют о том, что удовлетворительный гликемический контроль может быть достигнут при использовании как инсулина гларгина, так и НПХ-инсулина, титрованных до достижения тощаковой глюкозы в плазме на уровне 4,0–5,5 ммоль/л [20]. Частота симптоматических гипогликемий была существенно ниже при назначении инсулина гларгина по сравнению с НПХ-инсулином в течение первых 12 недель лечения (4,1 ± 0,8 и 9,0 ± 2,3 случая на пациента в год соответственно, p < 0,05). Метаанализ, выполненный Rosenstock и соавт., также подтвердил, что однократный прием инсулина гларгина в составе базальной инсулиновой терапии обеспечивает такой же гликемический контроль, как одно- или двукратный прием НПХ-инсулина, хотя в первом случае отмечены значительно более низкие уровни тощаковой глюкозы крови и меньшая частота симптоматической гипогликемии, особенно в ночное время суток [18]. Использование инсулина гларгина не приводит к увеличению веса и увеличению общей дневной дозы инсулина по сравнению с НПХ-инсулином [15, 20]. В одном из новых исследований было показано, что применение инсулина детемира обеспечивает адекватный гликемический контроль, одновременно снижая частоту эпизодов гипогликемии и прирост массы тела, по сравнению с НПХ-инсулином [21]. Однако в некоторых европейских странах комбинация инсулина детемира и пероральных средств не разрешена к применению.

Исследования также показали, что удовлетворительный гликемический контроль со значительно меньшим количеством случаев гипогликемии может быть достигнут при использовании тех алгоритмов титрования, которые вырабатывают сами пациенты, по сравнению со схемами, предлагаемыми врачами. Этот факт указывает на эффективность самостоятельного подбора доз базального инсулина [17, 20]. Разъяснение пациентам сути терапии, вовлечение их в процесс лечения способствует улучшению комплайентности и, следовательно, помогает достичь оптимального гликемического контроля. Простые режимы титрования обусловливают более раннее и эффективное использование базального инсулина в повседневной медицинской практике.

Уровень HbA1c может не достигать рекомендуемых значений после подбора дозы базального инсулина

Добавление базального инсулина к предшествующей пероральной терапии дает желаемый эффект у многих пациентов. Однако, как свидетельствуют данные приведенных выше исследований, примерно у 30–50 % больных, начинающих инсулиновую терапию с приема базального инсулина, не достигается требуемый уровень HbA1c < 7 %. Например, в исследовании Treat-to-Target у 58 % больных уровень HbA1c был < 7 % при сочетанной терапии базальным инсулином и пероральными гипогликемическими средствами, однако  у остальных 42 % пациентов такой уровень HbA1c так и не был достигнут [15]. В исследовании UK Prospective Diabetes Study также было обнаружено, что прогрессивное снижение содержания эндогенного инсулина сочеталось с нарастающей гипергликемией, нечувствительной к назначаемой терапии [1]. Спустя 6 лет после начала применения базального инсулина (инсулин ультраленте) 24 % больных нуждались в дополнительном назначении короткодействующего инсулина, чтобы предотвратить гипергликемию, следующую за приемами пищи. Следовательно, даже те пациенты, которые изначально достигали блестящего контроля уровня HbA1c с помощью базального инсулина, в последующем могут нуждаться в принятии дополнительных мер для борьбы с постпрандиальной гипергликемией.

Результаты клинического мониторирования профиля глюкозы в крови свидетельствуют о том, что постпрандиальные подъемы уровня глюкозы в течение дня вносят существенный вклад в общую гликемию, даже если тощаковая глюкоза находится на уровне 5,6 ммоль/л. Наблюдаются же эти подъемы отчасти из-за того, что титрование базального инсулина часто прекращают до достижения уровня тощаковой глюкозы 5,6 ммоль/л, чтобы предотвратить возникновение гипогликемии или варьирование показателей содержания глюкозы, которые обусловят высокую вероятность гипогликемии в будущем. Хотя прием базального инсулина позволяет контролировать тощаковую гипергликемию, дальнейшее титрование может только увеличить риск развития гипогликемии без дополнительных преимуществ в сроках контроля постпрандиальной гипергликемии. Более того, использование высоких доз базального инсулина приводит к снижению влияния на тощаковый уровень глюкозы и HbA1c у инсулинрезистентных пациентов с СД 2-го типа [22]. В недавно принятом согласительном документе ADA и EASD отмечено следующее: «…в отличие от других сахароснижающих препаратов у инсулина нет той максимальной дозы, выше которой его терапевтический эффект не будет проявляться. Относительно большая доза инсулина (> 1 EД/кг) по сравнению с теми, которые используются при лечении сахарного диабета 1-го типа, может быть востребована, чтобы компенсировать инсулиновую резистентность при СД 2-го типа и снизить HbA1c до требуемого уровня» [23]. В исследовании Monnier [22] была обнаружена линейная корреляция между увеличением дозы инсулина до ~ 0,5–0,7 ЕД/кг и снижением уровня HbA1c. При дальнейшем повышении дозы инсулина уровень HbA1c продолжает снижаться, но получаемый эффект зависит от индивидуальных особенностей пациентов и в целом представляет собой баланс между выгодами в сроках гликемического контроля и риском развития гипогликемии.

Кроме вышеупомянутого эффекта — поддержание HbA1c на заданном уровне, большое значение имеет контролирование постпрандиального уровня глюкозы. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что гипергликемия, развившаяся в ответ на нагрузочную пробу с глюкозой, является самостоятельным фактором риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [24–26]. Отсюда следует, что лечение, фокусирующееся на коррекции постпрандиальной гипергликемии, может снижать кардиоваскулярный риск. Однако следует учитывать, что гипергликемия, вызванная нагрузочной пробой (75 г глюкозы), не идентична той гипергликемии, которая развивается в ответ на прием обычной пищи. Тем не менее физиологические данные свидетельствуют о том, что быстрые подъемы уровня глюкозы могут иметь неблагоприятное влияние на эндотелий сосудов, возможно, посредством механизмов оксидативного стресса [27, 28]. Следовательно, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы проверить вышеупомянутую гипотезу.

Варианты лечения постпрандиальной гипергликемии после назначения базального инсулина

Комбинированный инсулин

В клинической практике с целью восполнить недостаток прандиального инсулина часто используют инъекции комбинированного инсулина 2 раза в день, причем не только для инициирования инсулинотерапии, но и в качестве заместительной терапии в тех случаях, когда применение базального инсулина не позволяет достичь требуемого уровня HbA1c. Двукратное применение комбинированного инсулина является достаточно удобным, особенно для тех пациентов, которые не желают следовать сложному базально-болюсному режиму дозирования [3, 29]. Хотя комбинированный инсулин, принимаемый двукратно, обеспечивает адекватный гликемический контроль у многих пациентов, его прием связан с повышенным риском гипогликемии и прироста массы тела [30, 31] по сравнению с базальным инсулином. Все дело в том, что препараты комбинированных инсулинов не имитируют нормальное физиологическое действие инсулина [32]. Будет правильнее сказать, что они содержат смесь быстро и длительно действующих инсулинов, которые при совместном применении продуцируют один широкий пик действия инсулина в течение 3–6 ч после каждой инъекции препарата, что не вполне соответствует дневным потребностям в инсулине у большинства пациентов. Больные, принимающие комбинированный инсулин, часто жалуются на то, что подбор фиксированного соотношения между дозами базального и прандиального инсулинов является довольно трудной задачей. Пациенты также должны придерживаться строгой диеты и принимать пищу в определенное время, если хотят получить действительно хорошие результаты от лечения. Кроме того, существует возможность неадекватного ресуспензирования комбинированного инсулина перед инъекцией [33]. Если цели лечения у пациентов, получающих комбинированный инсулин, не достигнуты, рекомендуется назначить им интенсивный базально-болюсный режим инсулинотерапии [34]. Однако такой переход может быть довольно сложным для пациентов, и оптимальный путь его реализации пока не разработан.

Новые виды препаратов

Прамлинтид, экзенатид и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа — вилдаглиптин, ситаглиптин — представляют собой совершенно новые препараты для лечения СД 2-го типа [35, 36]. Прамлинтид (синтетический аналог естественного пептида с действием, подобным гормону амилину) вводится инъекционно, его механизм действия сводится к снижению плазменного уровня глюкагона и замедлению опорожнения желудка. Данный препарат был одобрен для лечения тех пациентов, которым требуется назначение и базального, и прандиального инсулина при СД 1-го и 2-го типа. Он может уменьшить уровень HbA1c примерно на 0,4 %, в основном за счет уменьшения постпрандиальной гипергликемии, и вызывает небольшое снижение веса. Весьма вероятно, что в будущем прамлинтид будут добавлять к базальному инсулину как альтернативу прандиальному, по крайней мере на первых порах, однако пока таких рекомендаций нет. Экзенатид (инъекционный аналог глюкагоноподобного пептида-1) разрешен в США для применения у тех пациентов с СД 2-го типа, которые имеют неконтролируемую гипергликемию на фоне приема метформина и/или производных сульфонилмочевины. Клинические исследования показали, что экзенатид может уменьшать уровень HbA1c примерно на 1,0 %, частично путем снижения прироста глюкозы после приема пищи. Этот препарат также может приводить к снижению веса [37, 38]. Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа в настоящее время находятся в стадии разработки. Вероятно, они действуют главным образом путем замедления инактивации эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 [39, 40]. При добавлении к пероральным средствам они снижают HbA1c на 0,5–1,0 %. Однако ингибиторы дипептидилпептидазы оказывают весьма умеренное влияние на постпрандиальный прирост глюкозы, также остается неясным их влияние на вес [39]. И экзенатид, и ингибиторы дипептидилпептидазы ассоциируются с низким риском гипогликемии. Для определения их эффективности в клинических условиях при назначении в комбинации с инсулинами, а также для изучения профиля их безопасности необходимо проведение дальнейших исследований.

Относительно недавно был рекомендован к использованию у пациентов с СД 1-го и 2-го типа ингаляционный инсулин. Исследования показали, что ингаляционный инсулин был эффективен в такой же степени, как и растворимый, в достижении требуемого уровня гликемического контроля у пациентов с субоптимально контролируемой гипергликемией [41–43]. Наблюдаемое при этом увеличение связывания инсулина с антителами не приводило к каким-либо неблагоприятным клиническим проявлениям, однако последствия этой реакции остаются неясными. Необходимо также изучить долговременное влияние на легочную функцию, что требует дальнейших длительных исследований. По-видимому, использование ингаляционного инсулина во время бронхиальной инфекции будет затруднено. Более того, использование ингаляционного инсулина не рекомендуется у курильщиков и пациентов с нестабильными либо плохо контролируемыми легочными заболеваниями, такими как астма, хроническая обструктивная болезнь легких и эмфизема [43, 44].

Пошаговое добавление прандиального инсулина к базальному инсулину

Вследствие ограничений в назначении комбинированных инсулинов, а также небольшого опыта применения новых препаратов добавление прандиального инсулина к базальному остается наиболее логичным и практичным путем восстановления постпрандиального и общего гликемического контроля в том случае, когда комбинация базального инсулина и пероральных средств перестает быть эффективной. Опытные диабетологи и эндокринологи умеют наиболее целесообразно применять базально-болюсную терапию с назначением от 4 до 7 инъекций НПХ-инсулина и простого (регулярного) человеческого инсулина или инсулина гларгина/инсулина детемира и быстродействующих аналогов инсулина. Однако многие пациенты не имеют возможности обратиться к специалистам, имеющим большой опыт в назначении базально-болюсной терапии. Для врачей же сети первичной медицинской службы (аналог нашей поликлинической службы. — Прим. пер.) быстрый переход с базальных (или комбинированных) режимов инсулинотерапии на более сложные представляется весьма сложной задачей. Поэтому мы считаем, что пошаговое добавление прандиального инсулина к базальному является более практичной альтернативой. Обзоры клинических подходов к терапии СД 2-го типа указывают на то, что многие практические врачи уже используют пошаговые методы для описанного выше перехода [3, 22]. В настоящем обзоре мы ставим цель описать специфический подход к использованию базального инсулина в сочетании с одной или несколькими инъекциями прандиального инсулина.

Добавление по крайней мере одной инъекции прандиального инсулина должно осуществляться у тех пациентов, у которых тощаковый уровень глюкозы находится практически на нормальном уровне за счет подбора подходящей дозы базального инсулина (например, 5–7 ммоль/л (90–126 мг/дл)), однако уровень HbA1c остается умеренно повышенным (7–8 %). У таких пациентов возможны существенные повышения уровня глюкозы после приемов пищи, который может не возвращаться полностью к исходному, до приема пищи, уровню перед следующим приемом. Эта ситуация проиллюстрирована данными исследования LANMET, в котором инициирование терапии инсулином гларгином или НПХ-инсулином (в условиях продолжения лечения метформином) приводило к снижению уровня HbA1c с 9,5 до 7,1 % [20]. Через 36 недель терапии тощаковый уровень глюкозы составлял 5,7 ммоль/л при приеме инсулина гларгина и 6,0 ммоль/л — НПХ-инсулина. Примерно у половины пациентов уровень HbA1c 7 % достигнут не был. Во время курса лечения уровни глюкозы были ниже перед обедом при назначении инсулина гларгина по сравнению с НПХ-инсулином (в среднем 8,6 против 10,1 ммоль/л соответственно), а после ужина для обоих инсулинов уровень глюкозы составил >10,0 ммоль/л. У тех пациентов, у которых уровень HbA1c был > 7 %, добавление одного или нескольких прандиальных инсулинов, по-видимому, существенно улучшило бы эту ситуацию.

Во многих случаях одной инъекции прандиального инсулина может быть вполне достаточно, чтобы достичь приемлемого гликемического контроля. Однако в очень небольшом количестве опубликованных источников уделено внимание распределению потребляемых калорий в течение дня у амбулаторных больных и других лиц. Клинический опыт свидетельствует о том, что у многих людей первый прием пищи является, как правило, более обильным, чем все последующие, хотя все это весьма вариабельно и зависит от индивидуальных особенностей человека и традиций страны. При подходе, который базируется на интенсификации инсулиновой терапии после подбора дозы базального инсулина, необходимо выявить тот прием пищи, который провоцирует наиболее высокий постпрандиальный уровень глюкозы в крови и назначить одну инъекцию прандиального инсулина именно перед этим приемом пищи. Доза прандиального инсулина должна быть оттитрована в соответствии с уровнем глюкозы крови, измеряемым самостоятельно либо через 2 ч после приема пищи, либо перед следующим приемом пищи, либо перед сном, если инъекция выполняется перед вечерним приемом пищи.

Гибкость описанной стратегии очевидна. Она позволяет учитывать такие индивидуальные особенности пациентов, как частота и обилие принимаемой пищи, образ жизни и т.д., что в конечном счете приводит к росту приверженности к терапии. Доза прандиального инсулина для предотвращения постпрандиальной гипергликемии может быть подобрана без существенного влияния на действие базального инсулина, хотя, возможно, дозу последнего необходимо будет корригировать в зависимости от уровня тощаковой глюкозы и наличия гипогликемии [29]. Использование описанного подхода облегчает переход к полноценному базально-болюсному режиму по мере того, как болезнь прогрессирует и требует дополнительных инъекций прандиального инсулина. Кроме того, поскольку эта стратегия довольно легка в реализации, она может быть показана особенно тем пациентам с СД 2-го типа, которые сопротивляются полному переходу на интенсивный курс замещающей инсулиновой терапии. Описанная схема является логичным пошаговым переходом от оптимизированной базальной терапии к интенсивному базально-болюсному режиму (рис. 3) с дополнительными дозами прандиального инсулина, вводимыми позднее по мере необходимости [3, 22].

Общепризнано, что интенсивный базально-болюсный режим является наиболее физиологичной стратегией замещения инсулина [29, 45]. Иногда пациентам с СД 2-го типа с очень выраженной гипергликемией (тощаковый уровень глюкозы > 14 ммоль/л (250 мг/дл)) становится легче сразу или через некоторое время после инициирования инсулинотерапии по этому режиму [3, 46]. Сам режим включает одну инъекцию базального инсулина и три (или более) инъекции прандиального инсулина, что является в некоторой степени сложным. Поэтому пациенты должны быть как осведомлены о самом диабете в достаточной мере, так и хорошо мотивированы, чтобы сохранять приверженность к терапии и мониторированию глюкозы [3, 29]. Пошаговая стратегия включает постепенное добавление прандиальных инъекций быстродействующего инсулина, начиная с наиболее проблематичных приемов пищи у каждого отдельного пациента, что в конечном итоге облегчает переход от базальной терапии к интенсивной базально-болюсной инсулиновой терапии. Возможно, многим пациентам так никогда и не потребуется этот переход, если надлежащий гликемический контроль будет достигнут с использованием одной инъекции прандиального инсулина в сочетании с базальной инсулиновой терапией.

Поскольку вышеописанный подход является относительно новым, некоторые вопросы все еще требуют уточнения:

1. Будут ли пациенты с СД 2-го типа неминуемо переходить на режим интенсивной базально-болюсной инсулинотерапии или же эффективный гликемический контроль может быть достигнут с использованием базального инсулина совместно с однократной дозой прандиального инсулина?

2. Нужно ли продолжить назначение пероральных средств; если да, то какие пероральные средства должны быть выбраны?

3. Как выявить тот прием пищи, который вызывает наиболее сильные постпрандиальные отклонения в уровне глюкозы?

4. Какое значение содержания глюкозы в крови (спустя 2 ч после приема пищи или непосредственно перед следующим приемом пищи) должно быть выбрано и какой уровень глюкозы должен быть достигнут в результате титрования?

5. Какая начальная доза прандиального инсулина должна быть использована: фиксированная стартовая доза, вычисленная с учетом уровня гликемии и массы тела, или же процент от общей базальной дозы? Диапазон возможных значений может варьировать от очень низких доз (например, 2 ЕД), применение которых предупредит развитие гипогликемии у пациентов, гиперчувствительных к инсулину, до более высоких доз (например, 6–8 ЕД), необходимых для резистентных к инсулину пациентов;

6. Нужно ли менять дозу базального инсулина (снижение на 10–20 %)?

7. Обеспечит ли такая стратегия преимущества в достижении улучшения  качества жизни, связанного со здоровьем?

8. У каких пациентов приемлемо использование подобной тактики лечения?

9. Будет ли применение ингаляционного инсулина более целесообразным у некоторых пациентов?

Поиск ответов на эти вопросы осуществляется в проводимых в настоящее время клинических исследованиях.

Выводы

Применение пошагового подхода в терапии СД 2-го типа с момента установления диагноза стало обычной практикой. Когда с помощью пероральных средств не удается более поддерживать уровень HbA1c < 7 %, возможно несколько вариантов: добавление или переключение на прием 2 раза в день комбинированного инсулина, добавление прандиального или базального инсулина. Самый простой из них — добавление базального инсулина — был выбран в качестве темы настоящей статьи, чтобы продемонстрировать, как он вписывается в общую схему пошаговой терапии. Показано, что добавление базального инсулина к пероральным гипогликемическим средствам и титрование его дозы в соответствии с тощаковым уровнем глюкозы крови является эффективным и безопасным методом инициирования инсулиновой терапии. Использование для этих целей длительно действующего аналога инсулина минимизирует риск развития гипогликемии. Однако может потребоваться назначение дополнительной терапии постпрандиальной гипергликемии, чтобы общий гликемический контроль был на уровне HbA1c <7 %. Хотя ряд новых препаратов находится в стадии разработки, применение прандиального инсулина остается стандартным подходом к решению этой клинической проблемы. В настоящее время существуют следующие варианты для введения прандиального инсулина: либо назначение инъекций комбинированного инсулина 2 раза в день, либо применение инъекций прандиального инсулина в зависимости от приема пищи для обеспечения базально-прандиальной инсулиновой терапии (базально-болюсной). Схемы с применением комбинированных инсулинов не обеспечивают адекватного физиологического замещения инсулина у всех пациентов, а традиционные базально-болюсные схемы, хотя и являются наиболее физиологичными, могут оказаться слишком сложными для некоторых пациентов, чтобы быть примененными немедленно.

Предложена альтернативная стратегия терапии, согласующаяся с общим пошаговым подходом в лечении СД 2-го типа. Она заключается в добавлении одной инъекции прандиального инсулина до приема пищи, который провоцирует наибольший постпрандиальный уровень глюкозы в крови, измеренный спустя 2 ч после употребления пищи. Может возникнуть необходимость в дополнительных инъекциях прандиального инсулина — они могут добавляться по нарастающей и постепенно переходить в интенсивный базально-болюсный режим инсулиновой терапии. Этот подход является логичным, легко понятным пациентам, гибким и может быть приспособлен к индивидуальным потребностям и образу жизни каждого конкретного пациента, а также способствует нормализации гликемического контроля. Проводятся исследования для проверки предположения, что сочетание базального и пошагово добавляемого прандиального инсулина является наиболее практичным и эффективным клиническим подходом по сравнению со всеми остальными известными в настоящее время схемами терапии.


Bibliography

1. UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease // Diabetes. — 1995. — 44. — 1249-1258.

2. Holman R.R. Assessing the potential for a-glucosidase inhibitors in prediabetic states // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1998. — 40 (Suppl.). — S21-S25.

3. Hirsch I.B., Bergenstal R.M., Parkin C.G. etal. A real-world approach to insulin therapy in primary care practice // Clin. Diabetes. — 2005. — 23. — 78-86.

4. Polonsky K.S., Given B.D., Hirsch L.J. et al. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 1988. — 318. — 1231-1239.

5. Riddle M.C. Evening insulin strategy // Diabetes Care. — 1990. — 13. — 676-686.

6. Raccah D. Insulin therapy in patients with type 2 diabetes: treatment to target fasting and postprandial blood glucose levels // Insulin. — 2006. — 1. — 158-165.

7. UK Prospective Diabetes Study 7: response of fasting plasma glucose to diet therapy in newly presenting type II diabetic patients, UKPDS Group // Metabolism. — 1990. — 39. — 905-912.

8. Petersen K.F., Dufour S., Befroy D. et al. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes // Diabetes. — 2005. — 54. — 603-608.

9. Bell DSH. Type 2 diabetes mellitus: what is the optimal treatment regimen? // Am. J. Med. — 2004. — 116 (Suppl. 5A). — 23S-29S.

10. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2005; Accessed 07 April 2006 // www.idf.org/ webdata/docs/IDF %20GGT2D.pdf

11. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2006 // Diabetes Care. — 2006. — 29 (Suppl. 1). — S4-S42.

12. American Association of Clinical Endocrinologists. Medical guidelines for the management of diabetes mellitus: the AACE system of intensive diabetes self-management — 2002 update // Endocr. Pract. — 2002. — 8 (Suppl. 1). — 40-82.

13. Wright A., Burden A.C.F., Paisey R.B. et al. Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57) // Diabetes Care. — 2002. — 25. — 330-336.

14. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro // Diabetes. — 2000. — 49. — 2142-2148.

15. Riddle M.C., Rosenstock J., Gerich J. The Treat-to-Target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients // Diabetes Care. — 2003. — 26. — 3080-3086.

16. Fritsche A., Schweitzer M.A., Haring H.U., 4001 Study Group. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. — 2003. — 138. — 952-959.

17. Davies M., Storms F., Shutler S. et al. Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes: comparison of two treatment algorithms using insulin glargine // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 1282-1288.

18. Rosenstock J., Dailey G., Massi-Benedetti M. et al. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 950-955.

19. Janka H.U., Plewe G., Riddle M.C. et al. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 254-259.

20. Yki-Jarvinen H., Kauppinen-Makelin R., Tiikkainen M. et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study // Diabetologia. — 2006. — 49. — 442-451.

21. Hermansen K., Davies M., Derezinski T. et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2006. — 29. — 1269-1274.

22. Monnier L., Colette C. Addition of rapid-acting insulin to basal insulin therapy in type 2 diabetes; indications and modalities // Diabetes Metab. — 2006. — 32 (1). — 7-13.

23. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetologia. — 2006. — 49. — 1711-1721.

24. Tominaga M., Eguchi H., Manaka H. et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose: the Funagata Diabetes Study // Diabetes Care. — 1999. — 22. — 920-924.

25. Meigs J.B., Nathan D.M., D’Agostino R.B. Sr. et al. Fasting and postchallenge glycemia and cardiovascular disease risk: the Framingham Offspring Study // Diabetes Care. — 2002. — 25. — 1845-1850.

26. The DECODE Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Is the current definition for diabetes relevant to mortality risk from all causes and cardiovascular and non-cardiovascular diseases? // Diabetes Care. — 2003. — 26. — 688-696.

27. Ceriello A., Hanefeld M., Leiter L. et al. Postprandial glucose regulation and diabetic complications // Arch. Intern. Med. — 2004. — 164. — 2090-2095.

28. Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? // Diabetes. — 2005. — 54. — 1-7.

29. Rosenstock J., Riddle M.C. Chapter 12: insulin therapy in type 2 diabetes // The CADRE Handbook of Diabetes Management / Ed. by W.T. Cefalu, J.E. Gerich, D. LeRoith. — New York: Medical Information Press, 2004. — 145-168.

30. Malone J.K., Kerr L.F., Campaigne B.N. et al. Combined therapy with insulin lispro Mix 75/25 plus metformin or insulin glargine plus metformin: a 16-week, randomized, open-label, crossover study in patients with type 2 diabetes beginning insulin therapy // Clin. Ther. — 2004. — 26. — 2034-2044.

31. Raskin P., Allen E., Hollander P. et al. Initiating insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 260-265.

32. Luzio S., Dunseath G., Peter R. et al. Comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of biphasic insulin aspart and insulin glargine in people with type 2 diabetes // Diabetologia. — 2006. — 49. — 1163-1168.

33. Brown A., Steel J.M., Duncan C. et al. An assessment of the adequacy of suspension of insulin in pen injectors // Diabet. Med. — 2004. — 21. — 604-608.

34. Barnett A.H., Capaldi B., Davies-Lyons M. et al. Expert opinion statement on the use of insulin therapy in patients with type 2 diabetes in primary care // Pract. Diabetes Int. — 2003. — 20. — 97-102.

35. Mouser J.F. New drugs for management of diabetes: insulin analogues, inhaled insulin, pramlintide, and novel peptides // Nutr, Clin. Pract. — 2004. — 19. — 172-180.

36. Riddle M.C., Drucker D.J. Emerging therapies mimicking the effects of amylin and glucagon-like peptide 1 // Diabetes Care. — 2006. — 29. — 435-449.

37. Buse J.B., Henry R.R., Han J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2004. — 27. — 2628-2635.

38. Kendall D.M., Riddle M.C., Rosenstock J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 1083-1091.

39. Ahren B., Gomis R., Standl E. et al. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2004. — 27. — 2874-2880.

40. Herman G., Hanefeld M., Wu M. et al. Effect of MK-0431, a dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, on glycemic control after 12 weeks in patients with type 2 diabetes // Diabetes. — 2005. — 54 (Suppl. 1). — A134 (Abstract 541-P).

41. DeFronzo R.A., Bergenstal R.M., Cefalu W.T. et al. Efficacy of inhaled insulin in patients with type 2 diabetes not controlled with diet and exercise: a 12-week, randomized, comparative trial // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 1922-1928.

42. Rosenstock J., Zinman B., Murphy L.J. et al. Inhaled insulin improves glycemic control when substituted for or added to oral combination therapy in type 2 diabetes: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. — 2005. — 143. — 549-558.

43. Hollander P.A., Blonde L., Rowe R. et al. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 2 diabetes: results of a 6-month, randomized, comparative trial // Diabetes Care. — 2004. — 27. — 2356-2362.

44. Exubera US Prescribing Information. Accessed 07 April 2006 // www.pfizer.com/pfizer/download/uspLexubera.pdf.

45. Rosenstock J. Insulin therapy: optimizing control in type 1 and type 2 diabetes // Clin. Cornerstone. — 2001. — 4. — 50-64.

46. Ahmann A., Riddle M.C. Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus // Insulin Therapy / Ed. by J.L. Leahy, W.T. Cefalu. — New York: Marcel Dekker, Inc., 2002. — 113-125.

Similar articles

Authors: В.В. Полторак, Н.С. Красова, ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины»; М.Ю. Горшунская, Харьковская медицинская академия последипломного образования
International journal of endocrinology 6(18) 2008
Date: 2009.03.26
Categories: Endocrinology
Insulin therapy of type 2 diabetes mellitus
Authors: Генделека Г.Ф.(1), Генделека А.Н.(2)
(1) — Одесский национальный медицинский университет, г. Одесса, Украина
(2) — Коммунальное некоммерческое предприятие «Центр первичной медико-санитарной помощи № 5» Одесского городского совета, г. Одесса, Украина

International journal of endocrinology Том 16, №1, 2020
Date: 2020.04.07
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Insulin Toujeo® — a Novel Basal Long-Acting Insulin Formulation Part 2. Clinical Efficacy and Safety
Authors: Poltorak V.V., Kravchun N.А. - State Institution «Institute of Problems of Endocrine Pathology named after V.Ya. Danylevskyi of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv; Gorshunska M.Yu. - Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine
International journal of endocrinology 8 (72) 2015
Date: 2016.02.11
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue