Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 1(19) 2009

Back to issue

Гіпотиреоз: концептуальні аспекти крізь призму часу

Authors: Макар Р.Д., Сандурська М.В., Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львівський обласний ендокринологічний диспансер

Categories: Endocrinology

print version

Гіпотиреоз належить до найпоширеніших видів ендокринної патології. Упродовж більш ніж столітнього періоду зазнали суттєвих змін уявлення про суть та значення цієї хвороби, підходи до її діагностики та лікування. Історія ця доволі цікава, повчальна, багата на відкриття, сповнена надій та розчарувань. Головною метою даної праці став аналіз ключових аспектів проблеми гіпотиреозу в історичному ракурсі.

Еволюція уявлень про гіпотиреоз

На відміну від багатьох ендокринних захворювань гіпотиреоз у дорослих був детально описаний лише наприкінці ХІХ століття. Класичною вважається робота, датована 1873 роком, у якій особистий лікар британського короля William Gull навів особливості клінічного перебігу тяжкого гіпотиреозу в 5 жінок похилого віку, відзначивши серед іншого зміни шкіри та психіки [43]. При цьому автор переконаний, що описана ним патологія являє собою родинну форму ендемічного кретинізму, яка чомусь проявилася не в дитячому віці, а пізніше. У 1878 році W. Ord запропонував термін «мікседема», що традиційно вживається для означення найбільш тяжких форм цієї недуги [52]. Він спостерігав 2 хворих, у яких на автопсії були виявлені атрофія щитоподібної залози (ЩЗ) і своєрідний драглистий (слизоподібний) набряк шкіри та підшкірної клітковини. Через рік J. Charcot назвав аналогічний симптомокомплекс cachexie pachydermique [цит. за 34].

Біологічна роль ЩЗ на той час була малозрозумілою. Для вивчення цього питання експериментатори вдалися до традиційного способу — видалення органа. Перші такі досліди на собаках здійснили Raynard (1834–1835) [34] та A. Cooper (1836) [32]. Особливо відзначився відомий фізіолог Moritz Schiff, який у 1854 році докладно описав тяжкі хворобливі прояви, що виникали після елімінації ЩЗ у різних тварин. Тоді його висновки залишились без належної уваги, проте через 30 років під впливом зростаючого інтересу до даної проблеми вчений відновив свої досліди, доповнивши їх важливим елементом — пересадкою залози [10]. Аналогічні результати про вплив тиреоїдектомії на організм були отримані в багатьох дослідженнях, зокрема на собаках (J. Sandstrom, 1880), мавпах (V. Horsley, 1884), козах та вівцях (von Eiselsberg, 1892) [22, 26, 34]. Слід зазначити, що до появи праць шведського анатома J. Sandstrom вчені-експериментатори не диференціювали паращитоподібних залоз, пов’язуючи всі зміни, що виникали після тиреоїдектомії, з відсутністю ЩЗ. Наприкінці ХІХ — початку ХХ століть свій внесок у вивчення ролі ЩЗ зробили й вітчизняні вчені Я.Я. Постоєв, Н.О. Рогович, О.В. Рєпрєв та інші [4, 22].

Остаточному розумінню зв’язку клінічної картини мікседеми з функціональною недостатністю ЩЗ посприяли спостереження відомих швейцарських хірургів за пацієнтами, які перенесли тиреоїдектомію, унаслідок чого з’явились терміни myxoedeme operatoire (J.L. Reverdin, 1882) і Сachexia strumipriva (T. Kocher, 1883). Відома праця одного з піонерів тиреоїдної хірургії Еміля Теодора Кохера й сьогодні читається з інтересом, вражаючи кількістю та глибиною оригінальних думок. Зокрема, він писав: «Як правило, хворі скаржаться на втомлюваність, слабість та сонливість, сповільнення мислення та мови, рухову загальмованість, набряки обличчя, рук і ніг… Якщо ми хочемо якось означити цей стан, маємо визнати його очевидний зв’язок з ідіотизмом та кретинізмом» [48]. Згодом він встановив, що гіпотиреоз не виникає, якщо частину залози залишити. У 1909 році Т. Кохер був удостоєний Нобелівської премії з фізіології та медицини «за роботи в галузі фізіології, патології та хірургії ЩЗ» [16]. Отже, обидва дослідники фактично започаткували клінічне вивчення актуальної донині проблеми — післяопераційного гіпотиреозу. Комісія з вивчення мікседеми Лондонського клінічного товариства у своєму повідомленні (1888) підтвердила, що мікседема, кретинізм і Сachexia strumipriva є наслідками гіпофункції ЩЗ, у тому числі за відсутності зоба [50].

Значним проривом у розумінні значення ЩЗ для організму стали дослідження німецького біохіміка E. Baumann (1895), який продемонстрував здатність її тканини специфічно концентрувати йод. На межі століть була доведена наявність у плазмі крові органічних сполук йоду, зв’язаних з білками сироватки (E. Gley, Bourcet, 1900). У 1914–1915 роках американський біохімік E. Kendall ізолював із тиреоїдної тканини йодовмісну речовину в кристалічній формі, назвавши її тироксином [47]. Задля цього йому довелось переробити близько 3 тонн свіжих залоз, переважно свинячих. У 1926 році C. Harington пролив світло на хімічну структуру тироксину. У 1927 році він у співавт. з G. Barger здійснили його синтез [44]. Невдовзі був відкритий (M. Aron, L. Loeb, 1929) та ізольований (Junkmann, Scho-eller, 1932) тиреотропний гормон (ТТГ) [50]. У 1952 році двом незалежним групам дослідників (J. Gross і R. Pitt-Rivers, а також J. Roche зі співавт.) вдалося ідентифікувати в залозі та плазмі людини трийодтиронін. Цікаво, що J. Gross і R. Pitt-Rivers вважали тироксин єдиним гормоном, що секретується залозою, однак дію на тканинному рівні приписували трийодтироніну [42]. Натомість J. Roche був переконаний, що дейодування відбувається в самій ЩЗ, отже, трийодтиронін виділяється безпосередньо в кров [54]. Головним досягненням 60-х років стало вивчення і в підсумку синтез тиреоліберину (дослідницькі групи під керівництвом R. Guillemin, E. Schalley та Gillessen) [5, 36, 50]. Завдяки старанням відомих у тиреоїдології постатей — Lewis Braverman та Sidney Ingbar — у 1970 році був відкритий феномен периферичної конверсії Т4 у Т3, який пояснює, чому левова частка циркулюючого Т3 за фізіологічних умов не має тиреогенного походження [35]. Дослідження 70–80-х років ХХ століття дали змогу виявити родину селеновмісних ферментів (йодтироніндейодинази 1, 2 і 3-го типів), відповідальних за процеси конверсії в різних тканинах [1, 37].

Стосовно причин гіпотиреозу існували різні думки, частина з яких актуальна дотепер. Ось як їх узагальнив М. Шерешевський (автор відповідного розділу у відомому керівництві [29]): «Як етіологічні моменти відзначали: душевні потрясіння, переляк, травми і т.ін. Вплив інфекцій (сифіліс, бешиха, ангіна тощо) та інтоксикацій нам видається більш вірогідним… Значна кількість випадків мікседеми розвинулась після Базедової хвороби, як пролікованої рентгенівськими променями, так і без застосування цього методу… Часті пологи і вагітності також брали до уваги для пояснення захворювання на мікседему. Проте все ж залишається цілий ряд випадків, де безпосередньої причини встановити не вдалося, і саме ці форми названі ідіопатичною, або спонтанною мікседемою». Гіпотиреоз у похилому віці відомий вчений трактував як прояв старечої атрофії ЩЗ, яка чомусь «виходить за межі звичної рівномірної атрофії всіх органів і тканин» [29]. Варто нагадати, що в 1912 році H. Hashimoto вперше описав «лімфоматозний зоб» — одну з форм автоімунного тиреоїдиту [45]. Це захворювання, що тривалий час вважалось рідкісним, сьогодні належить до найвагоміших причин набутого гіпотиреозу. Згодом М. Шерешевський доповнив наведений перелік факторами, що порушують секрецію ТТГ, підкресливши важливе, на його думку, значення центрального (гіпофізарного) гіпотиреозу [30]. У цей самий час у 2-му виданні найвідомішого керівництва з фундаментальної та клінічної тиреоїдології [31] узагальнені причини гіпотиреозу (табл. 1). Детальне вивчення з 1961 року тиреоліберину уможливило появу нового поняття — третинного (гіпоталамічного) гіпотиреозу. Завдяки науковим здобуткам S. Refetoff та співавт. [53] стало відомо про синдром резистентності до тиреоїдних гормонів, що дало змогу розширити рамки етіологічної класифікації гіпотиреозу до сучасних (категорія периферичного гіпотиреозу).

На окрему увагу заслуговує уроджена гіпофункція ЩЗ, оприлюднена в 1871 році C. Fagge під назвою «спорадичний кретинізм» [39]. У російській літературі мікседему в дитини вперше описав А. Кисель (1895) [4]. Слід зауважити, що впродовж певного часу ця проблема дійсно розглядалася в рамках ендемічного кретинізму, описаного ще Парацельсом, хоча не всі з цим погоджувалися. Наприклад, H. Zondek виступав проти терміну «спорадичний кретинізм», оскільки далеко не всі діти з дефектом ЩЗ стають кретинами. Справді, подальші клінічні спостереження засвідчили низку важливих фактів. Стан кретинів не змінюється або лише незначно поліпшується під впливом терапії препаратами ЩЗ (на противагу пацієнтам із уродженою мікседемою), водночас за відсутності лікування тривалість життя осіб з уродженим гіпотиреозом набагато коротша. Ця патологія рідко супроводжується зобом, а при кретинізмі він є однією з ключових ознак. Важливий крок до розмежування двох діагностичних категорій був зроблений в 1908 році, коли R. McCarrison виділив особливу форму ендемічного кретинізму — неврологічну, при якій ознаки гіпотиреозу відсутні [32]. До середини ХХ століття стало зрозумілим: попри подібність симптоматики, ендемічний кретинізм і уроджений гіпотиреоз не слід ототожнювати; вони являють собою різні захворювання, що відрізняються за етіологією, патогенезом, особливостями клінічного перебігу та прогнозом [22, 23, 33, 50]. Проте й надалі окремі автори не вважали за потрібне чітко розмежовувати ці патологічні стани [10, 24, 37].

Добре відомо, що внаслідок дефіциту тиреоїдних гормонів в організмі виникають і прогресують характерні морфофункціональні зміни всіх органів і систем. Згадаємо пов’язані з цим окремі історичні віхи. Наприкінці ХІХ — початку ХХ століть А. Magnus-Levy, A. Hirschl та багато інших дослідників вказували на значні порушення різних видів метаболізму, зокрема зниження основного обміну [26, 29, 31]. Особливу увагу звертали на збільшення в крові концентрації холестерину (L.M. Hurxthal, 1934–1941; E.M. Boyd, W.F. Con-nel, 1937) та зменшення йоду, зв’язаного з білком (W.H. Veil, A. Sturm, 1925; B. Eisler, A. Schittenhelm, 1929 та багато інших) [33]. Перший клінічний опис «мікседематозного серця» навів H. Zondek (1918), виділивши основні його ознаки — брадикардію та кардіомегалію, згодом (1938) він описав характерні зміни ЕКГ — згладжені зубці Р і Т [9, 50]. Наявність гідроперикарду у хворих на мікседему відзначали J. Lerman et al. (1933), E. Freeman (1934), асциту — H. Marsh (1926), R. Escamilla et al. (1935) [33]. Ще в 1872 році T. Kocher зауважив у дітей з ендемічним кретинізмом гіпертрофію м’язів кінцівок. Незважаючи на гіпертрофію, тонус і сила м’язів були знижені. Пізніше R. Debre et G. Semiligne (1935) спостерігали 2 дітей із уродженим гіпотиреозом, які мали подібні розлади, причому у дворічної дівчинки на фоні замісної терапії об’єм м’язів нормалізувався [8]. Поєднання ознак гіпотиреозу, олігофренії, м’язової гіпертрофії та слабості було назване синдромом Кохера — Дебре — Семілайна [15]. У дорослих пацієнтів G. Hoffman (1897) виявив «гіпотиреоїдну псевдоміопатію», якій притаманні зниження сили м’язів та збільшення їх об’єму; описаний ним хворий тяжко відкривав і закривав рот під час приймання їжі. Послаблення моторної активності шлунково-кишкового каналу дослідники пояснювали тим, що внаслідок випадіння тонізуючого впливу тиреоїдного гормону настає колосальне розширення сегментів товстої кишки (мегадоліхоколон) та хронічна запальна інфільтрація підслизового шару (W. Ceelen, 1921; J. Fridenwald, S. Morrison, 1933; P. Bastenie, 1946) [31]. Повідомляли про рефрактерні запори у хворих на гіпотиреоз, які виліковувалися при застосуванні екстракту щитоподібної залози (J. Fridenwald, S. Morrison, 1933). Ряд авторів указували на часті зміни картини крові, передусім різні види анемії (J. Charcot, 1881; J. Bence, K. Engel, 1908; T. Kocher, 1912; A. Mendershausen, 1925) [31, 33]. На наш погляд, детальний клініко-патогенетичний аналіз анемічного синдрому при мікседемі одним із перших провів Т. Koхер у своїй знаковій праці [48].

Знаний дослідник проблеми йодного дефіциту David Marine в 1922 році вказав на порушення функції ЩЗ як причину безплідності, а через 7 років J. Litzenberg та J. Carey повідомили, що знижений обмін речовин пов’язаний із розладами менструального циклу, безплідністю та викиднями [13]. У 1960 році J. Van Wyk та M. Grambach спостерігали 3 дівчаток, у яких первинний гіпотиреоз поєднувався з макромастією, галактореєю та статевою дисфункцією [55]. На фоні замісної терапії поліпшився їх загальний стан, регресува-ли ознаки передчасного статевого дозрівання та нормалізувалися розміри турецького сідла. При цьому автори вказали на вторинний механізм розвитку аденоми гіпофіза при тривалому перебігу мікседеми за відсутності лікування. Інші дослідники (A. Hennes et al., 1960; F. Ross, M. Nusinowitz, 1968) відзначили в пацієнток із первинним гіпотиреозом післяпологову галакторею в поєднанні з аменореєю або метрорагією, проте без збільшення турецького сідла [17]. Була описана низка симптомів, що стосуються шкіри та її похідних: випадіння зовнішніх частин брів (E.L. Hertoghe, 1899; Rothschild), «симптом брудних колін» (Ber), жовтуватий відтінок шкіри в результаті каротинемії (R. Escamilla, 1942), вузлова форма мікседеми шкіри (Д. Левченков, 1910; W. Doessecker, 1916) [4, 15]. Деякі дослідники (D. Ross, R. Schwab, 1939; H. Mai, G. Schaper, 1953) звернули увагу на патологічні відхилення ЕЕГ — відсутність або рідкість появи альфа-хвиль, що, на їх думку, свідчить про морфологічні зміни головного мозку [33]. Зміни психіки у хворих на мікседему фактично відомі з моменту її першого опису. Вже до 1880 року накопичилось багато спостережень, що свідчили про дефекти пам’яті, емоційну нестабільність, тривожні стани та галюцинації (D. Duckworth, T. Inglis, G.H. Savage та ін.) [31]. Чудове узагальнення з цього питання міститься у вже згаданому повідомленні Лондонського клінічного товариства (1888). На можливість виникнення при мікседемі психозів — із переважанням або афективної симптоматики, або галюцинаторно-параноїдної — вказував G. Ewald (1928) [4]. Докладний опис характерних для гіпотиреозу змін психічного статусу можна знайти в роботах багатьох відомих психіатрів, зокрема E. Kraepelin et J. Lange (1938). M. Bleuler (1954) вважав, що недоумство при мікседемі нічим не відрізняється від олігофренії іншого походження, натомість при легких або початкових формах гіпофункції ЩЗ зміни психіки обмежуються ознаками «неспецифічного ендокринного психосиндрому» [цит. за 4].

Стосовно природного перебігу гіпотиреозу деякі автори вказували, що хвороба може тривати 10 років і більше від появи симптомів до летального кінця. За відсутності лікування смерть може настати через функціональну недостатність деяких органів, від випадкової інфекції чи внаслідок кахексії [31]. Перші клінічні спостереження мікседематозної коми належать W. Ord (1879–1880) [50]. На думку Т. Кохера, без ЩЗ людина може прожити близько 7 років. Цікавими видаються уявлення тогочасних дослідників про причинний зв’язок між старінням організму і змінами ЩЗ (атрофія, гіпофункція) на підставі схожості клінічних ознак. Прихильники такої концепції V. Horsley, і особливо Vermehren, вважали, що старіння принаймні частково залежить від вікового переродження ЩЗ і, навпаки, мікседему можна розглядати як передчасне старіння [34].

Характерно, що вже в першій половині ХХ сторіччя автори часто згадували про неповні, малосимптомні варіанти гіпотиреозу, вперше описані в 1899 році E.L. Hertoghe [44], а згодом — L. Levi et H. De Rotschild (1906) [33]. Із цього приводу М. Шерешевський у вже цитованому керівництві [29] (після докладного опису типової клінічної картини мікседеми) вказує, що «такі випадки тепер трапляються рідко завдяки знайомству лікарів із різко вираженими формами та своєчасно розпочатому лікуванню. Набагато частіше нам доводиться стикатися з нерізко вираженими випадками, так званими formes frustes, як їх назвав Charcot, а за сучасною термінологією Hertoghe — hypothyreoidie benigne chronique. Тут усі симптоми хвороби лише намічені… скарги таких хворих надто невизначені. Їх доводиться не стільки вислуховувати, скільки збирати, наводячи на них своїми розпитуваннями. Всі ці дрібні симптоми у підсумку все ж дають привід досвідченому лікарю діагностувати ці невиражені форми». В усіх сумнівних випадках він (як і інші тогочасні автори) рекомендував ex juvantibus обережне застосування тиреоїдних препаратів, котрі в разі гіпотиреозу дають чіткий ефект упродовж 1–2 тижнів. Водночас М. Шерешевський застерігав від гіпердіагностики тиреоїдної недостатності при різноманітних захворюваннях, якщо спостерігаються подібні симптоми. Як тут не провести паралелі із сьогоденням, адже ендокринологи у своїй практиці постійно стикаються з малосимптомними та атиповими варіантами гіпотиреозу! У сучасній літературі не бракує інформації з цього питання [3, 11, 28, 37].

На сьогодні доведена причетність до різноманітних патологічних відхилень не лише маніфестного, а й латентного (субклінічного) гіпотиреозу, концепцію якого в 1973 році запропонував D. Evered зі співавт. [38]. У наступні десятиліття кількість праць, присвячених субклінічній тиреоїдній дисфункції, зокрема гіпотиреозу, стрімко зростала. Великі популяційні дослідження засвідчили: діти й підлітки з прихованою гіпофункцією ЩЗ відстають в інтелектуальному, фізичному та статевому розвитку. У дорослих субклінічний гіпотиреоз асоціюється з підвищеною частотою дисліпідемії, розладів серцевої діяльності, безпліддя, гіпохромної анемії, депресивних станів та порушень когнітивних функцій [1, 18, 23, 28], причому більшість указаних патологічних відхилень проявляють тенденцію до нормалізації на фоні замісної терапії левотироксином.

Поступ стратегії діагностики гіпотиреозу

Упродовж тривалого часу клінічний метод був основою діагностики гіпотиреозу, що відображено в багатьох джерелах літератури. Характерний симптомокомплекс давав змогу лікарям у більшості випадків розпізнати мікседему, водночас менш тяжкі випадки тиреоїдної недостатності порівняно часто не вдавалось діагностувати. Не було єдиної думки з приводу того, які симптоми гіпофункції ЩЗ вважати ранніми. Скажімо, багато авторів звертали увагу на ущільнення підшкірної клітковини нижніх кінцівок, натомість М. Шерешевський зараховував цю ознаку до пізніх і до того ж непостійних; на його переконання, найбільш раннім симптомом виступає психічна в’ялість [29]. Навіть при мікседемі траплялися труднощі диференціації з іншими хворобами, зокрема нирковими набряками, серцевою декомпенсацією, перніціозною анемією, психічними розладами. Узагальнений перелік «масок» гіпотиреозу наводить A.T. Cameron [14]: артрит, міозит, неврит або спондиліт; порушення травлення, запори, анорексія; гінекологічні хвороби (скарги на менорагію, метрорагію, аменорею, стерильність чи фригідність без інших ознак тиреоїдної недостатності); порушення кровообігу у вигляді гіпертонії або грудної жаби; нервові та психічні феномени (шизоїдні стани, напади страху); фізична та розумова втома; «парадоксальний гіпотиреоз», коли хворий виснажений, збуджений, скаржиться на швидку втому, безсоння, тремор. Вже тоді провідні фахівці вказували на неспецифічність багатьох важливих ознак гіпотиреозу, як швидкої втоми, загальмованості, сонливості, м’язових болів, порушень травлення, запорів, легкої анемії, розладів менструацій, безплідності, повторних викиднів, повноти тощо. Їх наявність сама по собі не вважалась достатньою для діагнозу, що мав бути підтверджений даними фізикального та лабораторного обстеження, а в сумнівних випадках — терапією ex juvantibus [6, 30].

Аж до 60-х років ХХ століття можливості параклінічних досліджень у тиреоїдології були доволі обмеженими. Підтвердженням гіпофункції ЩЗ здебільшого слугували зниження основного обміну, сповільнене захоплення радіоактивного йоду залозою, гіперхолестеринемія, плоска глікемічна крива; проте найбільш інформативним вважалося зменшення вмісту в сироватці крові двох фракцій йоду — зв’язаного з білком та екстрагованого бутанолом [4, 30–33]. Ніхто не приховував, що вказані методи є недостатньо чутливими та специфічними; на результати кожного з них можуть мати вплив різноманітні фактори, не пов’язані з діяльністю ЩЗ. Для визначення вмісту ТТГ у крові та сечі були доступні лише методи біологічного тестування (як-от збільшення маси та зміна гістологічної картини ЩЗ піддослідних тварин, зменшення інтратиреоїдної концентрації йоду тощо) — надто громіздкі й неточні [31]. А отже, як підсумовує А. Grollman [6], «для досвідченого та спостережливого лікаря анамнез і об’єктивне обстеження хворого залишаються найважливішими засобами діагностики захворювань ЩЗ. Лабораторні дослідження вимагають ретельності та обережності не лише в їх здійсненні, а й у трактуванні результатів; тут можливі як технічні, так і смислові помилки». Цікаво, що і А. Grollman, і багато інших авторів як останній аргумент у вирішенні діагностичних сумнівів активно рекомендували пробне лікування тиреоїдними препаратами, вважаючи такий «терапевтичний експеримент» простішим, дешевшим і надійнішим, ніж лабораторні дослідження. Щоправда, визнавали: оцінюючи суб’єктивну реакцію на таку терапію, слід завжди враховувати плацебо-ефект будь-яких ліків.

Що ж змінилося до наших днів? Досвід останніх десятиліть довів, що клінічна діагностика гіпотиреозу далеко не завжди надійна. Адже його симптоматика достатньо варіабельна залежно від ступеня та тривалості тиреоїдної недостатності, а також віку пацієнта і наявності супутньої патології. З одного боку, як свідчить практика, розгорнута клінічна картина тяжкого гіпотиреозу нині трапляється рідко. З іншого боку, більшість симптомів має низьку діагностичну чутливість і жоден із них не є патогномонічним [1, 13, 28]. До того ж слід враховувати значну поширеність атипових форм гіпотиреозу, які «маскуються» під різноманітні захворювання, спричинюючи диференціально-діагностичні проблеми [11]. Тому не дивно, що в частини пацієнтів, особливо старшого віку, прояви хвороби залишаються нерозпізнаними, оскільки розвиваються впродовж тривалого часу, їх буває тяжко відрізнити від звичайних ознак старіння [37]. Іноді, навпаки, навіть досвідчені лікарі схильні «надягати маску» гіпотиреозу на пацієнтів з інтактною ЩЗ. При цьому здебільшого йдеться про гіперболізацію неспецифічних клінічних ознак, що можуть бути спричинені не лише гіпотиреозом [28]. Отож, стає зрозумілим, чому за останнє сторіччя принципово змінився сам підхід до діагностики гіпотиреозу: суто клінічне розпізнавання практично поступилося місцем сучасним чутливим методам гормонального аналізу.

Підходи до визначення вмісту гормонів та інших біологічно активних речовин у рідинах організму постійно вдосконалювались. На зміну класичним біологічним та біохімічним методам прийшов радіоімунологічний аналіз, який спільно розробили американські дослідники — клініцист Solomon Berson та біофізик Rosalyn Yalow (1959) [56]. Після передчасної смерті Берсона (1972) Р. Yalow успішно продовжувала і розвивала ці дослідження; не випадково Нобелівська премія 1977 року була присуджена їй (спільно з R. Guillemin та E. Schalley) «за розвиток радіоімунологічних методів визначення пептидних гормонів» [16]. Принципи, обгрунтовані S. Berson та R. Yalow, були використані R.D. Utiger (1965), W.D. Odell зі співавт. (1965) для розробки методу дослідження ТТГ [25]. У тому ж році T. Lemarchand-Beraud зі співавт. описали спосіб радіоімунологічного визначення ТТГ, що грунтується на перехресних реакціях між гормоном людини та антисироваткою до бичачого ТТГ. Без сумніву, радіоімунологічний аналіз став одним із видатних досягнень науки другої половини ХХ століття, розпочавши відлік сучасного етапу функціональної діагностики в ендокринології. Однак еволюція методів лабораторного обстеження тривала. З’явились нові покоління значно чутливіших видів аналізу, здатних виявляти мінімальні функціональні порушення та, відповідно, діагностувати ендокринні захворювання на ранніх стадіях.

Одним із базових критеріїв оцінки будь-якого лабораторного методу вважається його чутливість, що вказує на можливість виявлення найменших концентрацій речовини. Класичною ілюстрацією прогресу в цьому питанні є порівняння діагностичної вартості визначення ТТГ методами різних поколінь. Класичний радіоімунологічний аналіз давав змогу диференціювати нормальні та високі рівні ТТГ; натомість розпізнати низькі рівні гормону з його допомогою було неможливо. Сучасні методи, що належать до другої (імунорадіометричний, імуноферментний) та третьої (імунохемілюмінесцентний) генерацій, позбавлені цих недоліків і здатні виявляти коливання вмісту ТТГ у будь-якому діапазоні [1, 19, 37]. Це зробило діагностику гіпотиреозу простою, зручною й зрозумілою для лікаря будь-якого фаху. Нині вирішальним для діагностичної орієнтації параметром — тестом І порядку — визнаний рівень ТТГ, який при первинній гіпофункції ЩЗ завжди підвищений. Визначення концентрації вільного T4 не є обов’язковим у всіх випадках (головне його призначення — розмежування субклінічного та маніфестного гіпотиреозу), а дослідження рівня Т3 взагалі позбавлене сенсу [3, 19, 28]. Завдяки суттєвому зростанню чутливості тест-систем практично втратили значення рекомендовані раніше функціональні проби з тиреотропіном (розмежування первинної та вторинної гіпофункції ЩЗ) та тиреоліберином (виявлення ранніх стадій тиреоїдної дисфункції при пограничних значеннях ТТГ). Застосування інших методів лабораторного та інструментального обстеження, прийнятих у тиреоїдології, може бути корисним для встановлення причини гіпотиреозу та/або диференціальної діагностики.

Широкі можливості та доступність сучасної лабораторної діагностики поставили на порядок денний питання про скринінг гіпофункції ЩЗ. Найперше це стосується уродженого гіпотиреозу, враховуючи його особливе медико-соціальне значення; переломними у вирішенні даної проблеми стали 70-ті роки ХХ століття. Ідея адаптації існуючих на той час радіоімунологічних методик дослідження загального T4 і ТТГ до потреб скринінгу належить канадському лікареві Jean Dussault [3]. Вперше у 1973 році в провінції Квебек (Канада) було здійснене скринінгове обстеження новонароджених, хворих на гіпотиреоз шляхом визначення вмісту T4 на фільтрувальному папері [7]. Подальше вдосконалення методичних і організаційних аспектів масових обстежень посприяло масштабному втіленню цього задуму. З 1978 року в США та Великобританії, з 1979 року у Франції та Німеччині, а на сьогодні в багатьох країнах діють державні програми неонатального скринінгу; за цей час їх ефективність доведена беззаперечно, а скринінг-тестом, як правило, служить ТТГ.

Щоразу активніше впроваджується запропоноване в 1998 році скринінгове обстеження (вміст ТТГ, а також автоантитіл до ТПО) вагітних, оскільки навіть латентний гіпотиреоз являє собою певну загрозу для нормального розвитку плода [41]. Крім цього, беручи до уваги високу поширеність гіпофункції ЩЗ в похилому віці, нечіткість і неспецифічність симптоматики, багато фахівців висловлюються на користь доцільності скринінгу гіпотиреозу серед осіб віком понад 60 років [3] або, за іншими рекомендаціями, жінок після 35–50 років [23, 28]. Водночас варто пам’ятати, що саме при масових обстеженнях із використанням високочутливих тестів частка хибно-позитивних результатів є найвищою.

Історія розвитку замісної терапії гіпотиреозу

Гіпотиреоз став першим ендокринним захворюванням, при якому була успішно застосована замісна терапія. Початковий етап вирішення цієї проблеми (кінець ХІХ століття) пов’язаний із численними більш або менш успішними спробами пересадки тканини ЩЗ в експерименті; при цьому застосовувались методики авто-, ало- та ксенотрансплантації [34]. У 1890 році R. Bettencourt і S. Serrano домоглися поліпшення стану пацієнтки з мікседемою шляхом підсадження їй під шкіру частки ЩЗ вівці [10]. Це повідомлення надихнуло на сміливий крок доктора G.R. Murray (1891), який почав лікувати 46-річну хвору з мікседемою підшкірними ін’єкціями гліцеринового екстракту овечих ЩЗ [51]. Результат виявився блискучим, пацієнтка дожила до 79 років на фоні підтримуючої терапії, забувши про хворобу та переживши свого зцілителя. Наступного року H. Mackenzie [49] та E. Fox [40] в одному й тому ж номері журналу опублікували результати перорального застосування нативного тиреоїдного екстракту, а надалі стали застосовувати висушену ЩЗ. Успіхи пероральної замісної терапії, однак, не завадили прихильникам трансплантації тиреоїдної тканини продовжувати свої дослідження й упродовж наступного століття, модифікуючи методики (докладний аналіз цього напрямку лікування та профілактики гіпотиреозу не є нашим завданням). Хоча свого часу авторитетні вчені A. Biedl [34], М. Шерешевський [29, 30] та інші пророкували обмежене значення пересадки ЩЗ, справедливо вважаючи пероральне використання гормональних препаратів достатньо ефективним, простим і раціональним способом лікування мікседеми. Можливості пероральної замісної терапії влучно узагальнив А. Grollman [6]: «Ефект призначення хворим із мікседемою висушеної ЩЗ разючий. Особи, які дійшли до стану повної безпорадності та страждають недоумством, можуть ставати цілком здоровими та зберігати добрий фізичний і психічний стан. Позитивний ефект тиреоїдної терапії виражено проявляється через 5–6 днів після початку лікування. Хворі більше не мерзнуть, не відчувають сонливості, стають енергійними, їх мова покращується, основний обмін підвищується, а рівень холестерину в крові знижується до норми. Проте зміни ектодермальних структур (волосся та шкіри), звичайно, зникають через більш тривалий час… Резистентність до гормону не розвивається навіть при багаторічному лікуванні». Водночас він зазначає, що «одному й тому ж хворому для збереження нормальних величин основного обміну в різний час необхідні різні кількості висушеної ЩЗ».

Отже, до середини ХХ століття лікування гіпотиреозу здійснювалося переважно за допомогою екстрактів ЩЗ тварин. Уміст гормонів (Т4 і Т3) у препаратах такого типу неможливо точно дозувати, до того ж вони мали багато домішок; тому не дивно, що їх призначення породжувало певні труднощі. З метою попередження передозування та підвищення ефективності терапії набули поширення різноманітні переривчасті схеми введення цих засобів (наприклад, 2–5 разів на тиждень на підтримуючому етапі, подвійної дози через день тощо), проте це кардинально не змінило ситуацію [2, 21]. Поступово препарати висушених ЩЗ були виключені з фармакопей більшості країн через ненадійну стандартизацію, надто високий уміст йоду, прискорений перехід Т4 у Т3 при тривалому зберіганні, а також можливе утворення антитіл до тваринного білка [5].

Появу точно дозованих синтетичних препаратів тиреоїдних гормонів клініцисти, на відміну від експериментаторів, певний час сприймали без ентузіазму. A.T. Cameron [14] прямо пише: «Тироксин, що вводиться per os, не має жодних переваг перед висушеною ЩЗ. Його слід вводити внутрішньовенно лише у виняткових випадках». Це могло бути пов’язане з тим, що препарати, які тоді застосовувались, здебільшого являли собою суміш ліво- та правообертаючих ізомерів (D-, L-тироксин), тобто були вдвічі менш активними порівняно з чистим L-тироксином [21], а також із більшою доступністю висушених тиреоїдних екстрактів. Спроби імплантації таблеток тироксину були визнані малоефективними [14]. У ІІ половині 50-х років почалося широке впровадження в практику лікування захворювань ЩЗ високоактивних лівообертаючих ізомерів — натрієвої солі левотироксину (L-Т4) та ліотироніну (L-Т3). Однак виходячи з тодішніх уявлень про фізіологію ЩЗ надавали перевагу застосуванню різних комбінацій L-Т4 і L-Т3 [20]. Більше того, гортаючи літературу цього періоду, нерідко можна відчути певні преференції на користь трийодтироніну. Скажімо, один із корифеїв румунської ендокринологічної школи Штефан Мілку навіть у випадках мікседеми з вираженими кардіальними проявами, включаючи стенокардію та серцеву недостатність (!), використовував винятково L-Т3 по 5 мкг двічі на добу, причому з відмінними результатами [21]. Переосмислення даного підходу відбулося в 70-х роках ХХ ст. — після відкриття феномена периферичної конверсії та встановлення суттєвих відмінностей фармакокінетики обох гормональних препаратів. Ці факти стали визначальними у формуванні сучасної концепції замісної терапії гіпотиреозу, яка передбачає монотерапію левотироксином. Тим паче що сучасні синтетичні препарати левотироксину провідних виробників цілком ідентичні природному гормону і є високоочищеними. Незважаючи на це, у деяких працях останніх десятиліть можна натрапити на рекомендації стосовно доцільності застосування тиреоїдину або його поєднання з трийодтироніном, включаючи переривчасті схеми введення [9, 13, 17].

Сьогодні саме лікування левотироксином прийнято вважати золотим стандартом замісної гормонотерапії, що пояснюють такими факторами [28, 37]:

— простота діагностики гіпотиреозу в більшості випадків;

— незначно виражені добові ритми секреції тиреоїдних гормонів (варіабельність < 15 %);

— стабільність потреби організму в тиреоїдних гормонах;

— висока біодоступність L-Т4 при пероральному застосуванні;

— тривалий період напівжиття L-Т4 у плазмі (≈ 7 діб);

— наявність точного критерію (рівень TТГ) компенсації гіпотиреозу впродовж тривалого часу (≈ 2 місяці);

— економічна доступність препаратів L-Т4;

— належна якість життя абсолютної більшості пацієнтів, які постійно отримують L-Т4.

При цьому йдеться про замісну терапію не лише первинної гіпофункції ЩЗ. Адже свого часу обговорювалась доцільність лікування центральних форм гіпотиреозу препаратами тиреотропіну та тиреоліберину [9, 13, 17, 21]. Однак поява простих у застосуванні, ефективних та дешевих препаратів тиреоїдних гормонів поховала цей міф, мабуть, назавжди.

Шлях до формування оптимальної схеми дозування препаратів левотироксину також був тривалим; підхід до цього питання безпосередньо залежав від чутливості існуючих методик аналізу вмісту ТТГ. На момент впровадження радіоімунологічного аналізу рекомендована доза L-Т4 при гіпотиреозі складала 200–400 мкг/добу [5]. У 70-х роках декілька досліджень продемонстрували ефективність замісної терапії в діапазоні доз 100–150 мкг/добу [20]. Ситуація змінилася щойно у 80-х роках ХХ ст. разом із появою високочутливих тест-систем для визначення ТТГ, завдяки чому стало зрозумілим, що тривале надмірне пригнічення ТТГ (навіть без підвищення рівнів Т4 і Т3) все ж не бажане. Нинішня стандартна тактика лікування гіпотиреозу передбачає поступове нарощування дози левотироксину орієнтовно до 1,5–1,6 (у пацієнтів похилого віку 0,9–1,0) мкг/кг/добу під періодичним контролем рівня ТТГ. Докладніше базові та деякі модифіковані принципи замісної терапії наведені в численній літературі, зокрема в роботах знаних українських авторів [2, 11, 23, 24, 27]. За умови дотримання відповідних правил, побічні ефекти замісної терапії проявляються рідко, проте їх ризик зростає в разі передозування препарату, оскільки навіть стан субклінічного тиреотоксикозу має негативний вплив на серцево-судинну систему та кісткову тканину [1]. Випадки алергії на чистий левотироксин не описані, однак існує деяка ймовірність таких реакцій на допоміжні складники препарату [37].

Слід зазначити, що останнім часом спостерігається певне відродження інтересу до питання комбінованої гормонотерапії (L-Т4 + L-Т3), що базується на результатах деяких експериментальних і клінічних досліджень. В окремих працях, виконаних на сучасному методичному рівні, продемонстровані кращі показники якості життя в пацієнтів, які отримували препарати обох тиреоїдних гормонів, порівняно з монотерапією левотироксином [20]. Як узагальнюють автори, наразі робити грунтовні висновки про переваги та недоліки комбінованої терапії передчасно, оскільки відсутні об’єктивні критерії, які б давали змогу диференційовано призначати той чи інший варіант. Ми підтримуємо рекомендацію, яку містить провідне російське керівництво з тиреоїдології [1], щодо доцільності застосування комбінованих препаратів у певних ситуаціях.

Відповідно до зростаючих потреб світовий фармацевтичний ринок пропонує понад 70 торгових назв препаратів левотироксину — як широко відомих брендів, так і численних генериків, що закономірно породжує проблему вибору оптимальних для клінічного використання засобів. При цьому левова частка продажу світового ринку припадає на 3 найпоширеніші бренди — Еутирокс® (Merck KGaA, Німеччина), Синтроїд® (Abbott Lab., США) та Левотроїд® (Roche, Швейцарія), кожен із яких присутній не менш ніж у 50 країнах [12]. Взагалі проблема використання оригінальних та генеричних лікарських засобів у клінічній практиці є настільки складною і багатогранною, що виходить далеко за рамки даної статті. З-поміж питань, які найчастіше обговорюються, слід виділити точність дозування мізерної кількості (у мікрограмах) левотироксину в таблетках та біоеквівалентність існуючих препаратів. Разючими виявились результати кількох досліджень, що продемонстрували варіабельність вмісту діючої речовини в препаратах різних виробників у діапазоні від 34 % (!) до 127 % (!) від заявленого [12]. Як мовиться, неймовірно, але факт…

Довгоочікуваною подією стала поява на фармацевтичному ринку України оригінального препарату Еутирокс®, промоцією якого займається міжнародна компанія Nycomed. Завдяки найвищій якості та на-дійності препарат упродовж кількох десятиліть став еталонним препаратом левотироксину і здобув заслужене визнання у понад 70 країнах. Доступність широкого спектра дозувань забезпечує підбір оптимальної «готової» дози кожному хворому на будь-якому етапі терапії, отже, покращує їх прихильність до лікування [28]. Є підстави вважати, що Еутирокс® відіграв не останню роль у переосмисленні значення гіпотиреозу, надавши можливість трактувати його не стільки як хворобу, скільки як «спосіб життя», який не передбачає суттєвих обмежень для пацієнта. Саме такий підхід до оцінки проблеми гіпофункції ЩЗ відповідає вимогам часу й потребує ознайомлення з ним широкого кола лікарів (ендокринологів і суміжних спеціалістів), а також пацієнтів, кількість яких постійно зростає. Як випливає з наведених у статті матеріалів, шлях до нинішнього розуміння був доволі тривалим і тернистим, однак завдяки цьому вдалося досягти незаперечних успіхів у діагностиці та лікуванні гіпотиреозу.


Bibliography

*Враховуючи специфіку даної статті, бібліографічні описи окремих джерел містять неповну інформацію, а в тексті трапляються відступи від прийнятих сьогодні правил посилань


1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Фундаментальная и клиническая тироидология: Руководство. — М.: Медицина, 2007. — 816 с.

2. Белецкая О.М. Лечение гипотиреоза с учетом фармакокинетики тиреоидных гормонов // Пробл. ендокр. патол. — 2006. — № 1. — С. 93-99.

3. Болезни щитовидной железы: Пер. с англ. / Под ред. Л.И. Бравермана. — М.: Медицина, 2000. — 418 с.

4. Большая медицинская энциклопедия: В 36 томах. — Изд. 2-е / Гл. ред. А.Н. Бакулев. — М.: Советская энциклопедия, 1956–1965.

5. Гормонотерапия: Пер. с нем. / Под ред. Х. Шамбаха, Г. Кнаппе, В. Кароля. — М.: Медицина, 1988. — 416 с.

6. Гроллман А. Клиническая эндокринология и ее физиологические основы: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1969. — 512 с.

7. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии. — М.: Универсум Паблишинг, 2006. — 600 с.

8. Дривотинов Б.В., Клебанов М.З. Поражения нервной системы при эндокринных болезнях. — Минск: Беларусь, 1989. — 208 с.

9. Жуковский М.А. Детская эндокринология: Руководство для врачей. — 3-е изд. — М.: Медицина, 1995. — 656 с.

10. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения). — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007. — 768 с.

11. Зелинский Б.А., Зелинская Н.Б. Гипотиреоз. — Винница: Континент-ПРИМ, 1998. — 116 с.

12. Зинчук С.Ф., Кузнецов П.В. Проблемы и перспективы применения фармпрепаратов левотироксина и пути оптимизации их применения // Міжнар. ендокринол. журн. — 2005. — № 2. — С. 39-42.

13. Калинин А.П., Измайлов Г.И. Гипотиреоз: Учебное пособие. — Симферополь, 1987. — 84 с.

14. Камерон А.Т. Достижения современной эндокринологии: Пер. с англ. — М.: Гос. изд-во иностр. лит-ры, 1948. — 640 с.

15. Караченцев Ю.И., Микитюк М.Р. Симптомы и синдромы в эндокринологии. — Х.: С.А.М., 2006. — 224 с.

16. Кімакович В.Й., Герич І.Д., Кущ О.О. Лауреати Нобелівської премії з фізіології та медицини: Біографічні нариси. — Ужгород: Закарпаття, 2003. — 420 с.

17. Клиническая эндокринология: Руководство / Под ред. Н.Т. Старковой. — М.: Медицина, 1991. — 512 с.

18. Макар Р.Д. Субклінічний гіпотиреоз: сучасна оцінка і підходи до лікування // Експерим. та клін. фізіол. і біох. — 2003. — № 3. — С. 79-86.

19. Макар Р.Д., Сафонова О.В., Чернова Н.В. Функціональна діагностика в клінічній тиреоїдології: Посібник для лікарів. — Львів, 2006. — 64 с.

20. Моргунова Т.Б., Фадеев В.В. Заместительная терапия гипотиреоза препаратами тиреоидных гормонов — один гормон или два? // Пробл. эндокринол. — 2005. — Т. 51, № 1. — С. 53-56.

21. Милку Ш. Терапия эндокринных заболеваний. — Бухарест: Меридианы, 1962. — Т. 1. — 352 с.

22. Павлов М.М. Физиология и патология эндокринных желез. — Л.: Медгиз, 1958. — 260 с.

23. Паньків В.І. Захворювання щитоподібної залози: Навчальний посібник. — Чернівці: БДМА, 2003. — 258 с.

24. Руководство по эндокринологии / Под ред. Б.В. Алешина, С.Г. Генеса, В.Г. Вогралика. — М.: Медицина, 1973. — 512 с.

25. Славнов В.Н. Радиоиммунологический анализ в клинической эндокринологии. — К.: Здоров’я, 1988. — 200 с.

26. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Пер. с англ. — М.: Мир, 1989. — 656 с.

27. Тронько Н.Д., Олейник В.А., Корпачев В.В. и др. Заместительная и супрессивная терапия тиреоидными гормонами при заболеваниях щитовидной железы // Ендокринологія. — 2001. — Т. 6, № 2. — С. 235-244.

28. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз: Руководство для врачей. — М.: РКИ Соверо пресс, 2002. — 216 с.

29. Шервинский В.Д., Сахаров Г.П. Основы эндокринологии. — Л.: Практическая медицина, 1929. — 628 с.

30. Шерешевский Н.А. Клиническая эндокринология. — М.: Медгиз, 1957. — 308 с.

31. Щитовидная железа: Физиология и клиника: Пер. с англ. / Под ред. С. Вернера. — Л.: Медгиз, 1963. — 452 с.

32. Эндемический зоб: Пер. с англ. / Ф.У. Клементс, Ж. Де Мэрлоз, М.П. Де Смэ и др. — Женева: ВОЗ, 1963. — 452 с.

33. Юлес М., Холло И. Диагностика и патофизиологические основы невроэндокринных заболеваний. — Будапешт: Изд-во АН Венгрии, 1967. — 883 с.

34. Biedl A. Внутренняя секреція, ея физіологическія основы и значеніе для патологіи: Пер. с нем. / Под ред. А.В. Ре-прева. — Петроградъ: Изд-во «Практическая медицина», 1914. — Т. 1. — 482 с.

35. Braverman L.E., Ingbar S.H., Sterling K. Conversion of thyroxine (T4) to triiodothyronine (T3) in athyreotic human subjects // J. Clin. Invest. — 1970. — Vol. 49. — P. 855–864.

36. Burgus R., Guillemin R. Structure moleculaire du facteur hypothalamique hypophysiotrope TRF d’origine ovine // Comptes Rendus Hebdomadaires des Seances de L’Academie des Sciences (Paris). — 1969. — Vol. 269. — P. 1870-1873.

37. Endokrynologia ogolna i kliniczna / Pod. red. F.S. Green-spana, D.G. Gardnera. — Lublin: CZELEJ, 2004. — 956 s.

38. Evered D.C., Ormston B.J., Smith P.A. et al. Grades of hypothyroidism // BMJ. — 1973. — Vol. 1. — P. 657-662.

39. Fagge C.H. On sporadic cretinism, occurring in England // Med. Chir. Trans. — 1871. — Vol. 54. — P. 155.

40. Fox E.L. A case of myxoedema treated by taking extract of thyroid by the mouth // BMJ. — 1892. — Vol. 2. — P. 941.

41. Glinoer D. The systematic screening and management of hypothyroidism and hyperthyroidism during pregnancy // Trends. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 9, № 10. — P. 403-411.

42. Gross J., Pitt-Rivers R. Triiodothyronine in relation to thyroid physiology // Recent Progress in Hormon Research. — 1954. — Vol. 10. — P. 109-115.

43. Gull W.W. On a cretinoid state supervening in adult life in women // Trans. Clin. Soc. (London). — 1874. — Vol. 7. — P. 180.

44. Harington Ch.R., Barger G. Chemistry of thyroxine; constitution and synthesis of thyroxine // J. Med. Chem. — 1927. — Vol. 19. — P. 169-181.

45. Hashimoto H. Zur Kenntnis der lymphomatoesen Veraenderung der Schilddruese (Struma lymphomatosa) // Arch. Klin. Chir. — 1912. — Band 97. — S. 219-248.

46. Hertoghe E. De hypothyroїdie benigne chronique, ou myxoedeme fruste // Bull. Acad. Roy. Med. Belgique. — 1899. — Vol. 13. — P. 231.

47. Kendall E.C. The isolation in crystalline form of the compound containing iodine which occurs in the thyroid: its chemical nature and physiological activity // Transactions of the Association of American Physicians (Philadelphia). — 1915. — Vol. 30. — P. 420-448.

48. Kocher T. Ueber Kropfextirpation und ihre Folgen // Arch. Klin. Chir. — 1883. — Band 29. — S. 254-335.

49. Mackenzie H.W.G. A case of myxoedema treated with great benefit by feeding with fresh thyroid glands // BMJ. — 1892. — Vol. 2. — P. 940-941.

50. Meng W. Schilddruesenerkrankungen: Pathophysiologie-Diagnostik-Therapie. — Jena, Stuttgart: Gustav Fischer, 1992. — 348 S.

51. Murray G.R. Note on the treatment of myxoedema by hypodermic injections of an extract of the thyroid gland of a sheep // BMJ. — 1891. — Vol. 2. — P. 796.

52. Ord W.M. On «myxoedema», a term proposed to be applied to an essential condition in the cretinoid affection occasionally observed in middle-aged women // Medico-Chir. Transact. — 1878. — Vol. 61. — P. 67.

53. Refetoff S., DeWind L.T., DeGroot L.J. Familial syndrome combining deafmutism, stipped epiphyses, goiter and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone // J. Clin. Endocrinol. — 1967. — Vol. 27. — P. 279-294.

54. Roche J. et al. // Biochim. Biophys. Acta. — 1952. — Vol. 9. — P. 161.

55. Van Wyk J.J., Grambach M.M. Syndrome of precocious menstruation, galactorrhea in juvenile hypothyroidism: an example of hormonal overlap in pituitary feedback // J. Pediatr. — 1960. — Vol. 57, № 3. — P. 416-435.

56. Yalow R.S., Berson S.A. Assay of plasma insulin in human subjects by immunological methods // Nature. — 1959. — Vol. 184. — P. 1648-1649.


Back to issue