Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Неврология и психиатрия (277) 2009 (тематический номер)

Back to issue

Центральная невропатическая боль

Authors: Robert J. Schwartzman, MD; John Grothusen, PhD, Department of Neurology, Medical College of Pennsylvania, Hahnemann University, Philadelphia, USA; Thomas R. Kiefer, MD, Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University of Tubingen, Germany; Peter Rohr, MD, Department of Anesthesiology and Intensive Care and Pain Medicine, University of Saarbrucken, Teaching Hospital of the University of Saarland, Saarbrucken, Germany

print version

Термин «ноцицептивная центральная боль» был введен сравнительно недавно [1]. Известно, что повреждение головного или спинного мозга сопровождается болью. Но далеко не так хорошо известно то, что повреждение периферических ноцицептивных нервных окончаний в мягких тканях, сплетениях, нервах также может вызывать ноцицептивную центральную боль. А ведь такие воспалительные процессы, как артриты, инфекции, химическое раздражение периферических тканей, также имеют много сходных симптомов, возникающих вследствие повреждения периферической нервной системы. Важнейшим дифференциально-диагностическим признаком вос­па­ли­тельной боли с тканевой гиперчувствительностью и невропатической боли является то, что в первом случае боль проходит, когда воспаление купировано, а во втором боль остается даже при излечении первичного (пускового) процесса.

Возникновение центральной боли в результате инсульта, поражения спинного или головного мозга, рассеянного склероза, травмы ЦНС гораздо более объяснимо и понятно, чем после повреждения периферической ноцицептивной системы [4].

Примерно 1–8 % пациентов с инсультом испытывают центральную боль, в то время как у 10–30 % пациентов с повреждением спинного мозга боль развивается в период заболевания [5]. Однако широкая распространенность заболеваний, обусловливающих развитие данного синдрома, указывает на то, что большое количество пациентов страдают от него.

Основными клиническими проявлениями ноцицептивной центральной боли являются следующие:
1) гиперчувствительность в месте повреждения;
2) механоаллодиния;
3) тепловая гипералгезия [6];
4) гиперпатия [7];
5) распространение боли за пределы зоны иннервации пораженного нерва — составляющий симптом комплексного болевого синдрома (рефлекторной симпатической дистрофии) [8];
6) ассоциированные нейрогенные воспаления, автономная дисрегуляция и двигательные расстройства (часто обнаруживаются при комплексном региональном болевом синдроме — рефлекторной симпатической дистрофии) [9].

Центральная сенситизация — ключевое физиологическое явление, лежащее в основе развития клинической симптоматики нейропатической центральной боли вследствие повреждения периферической нервной системы [10]. Центральная сенситизация вначале индуцируется импульсной активностью немиелинизированных ноцицептивных С-волокон, которые проецируются в поверхностные слои задних рогов (ЗР) [11]. Эти волокна продуцируют медленные возбуждающие постсинаптические потенциалы длительностью до 20 с. Краткий повторяющийся афферентный ноцицептивный вход приводит к височной суммации этих медленных потенциалов, что, в свою очередь, приводит к развитию феномена взвинчивания (wind-up) в центральных проецирующих боль нейронах (CPPNs). Этот нейрональный ответ контролируется NMDA-рецептором [11].

Основными механизмами, обусловливающими ноцицептивную центральную боль, являются:
1) аутосенситизация ноцицепторных рецепторов;
2) эктопическая импульсная активность нейронов ядер задних рогов спинного мозга (ЯЗР);
3) кальций-индуцируемые молекулярные каскады как результат избытка ноцицепторного глутамата;
4) фенотипические изменения афферентных А-волокон и клеток ЯЗР спинного мозга, связанные с болью;
5) изменения в генной экспрессии натриевых каналов и нейропептидов как в ноцицептивных нервных окончаниях, так и в клетках ЯЗР спинного мозга;
6) анатомические изменения поверхностных слоев ЗР спинного мозга.

Несмотря на то, что процесс прогрессирующий, он также и пластичный, что означает обратимость на ранних стадиях и требует ноцицептовного входа для его поддержания.

Невозможно дифференцировать боль воспалительного генеза от первичной невропатической боли в месте повреждения. Воспалительный процесс приводит к повреждению полимодальных С-волокон ноцицепторов, а при повреждении мягких тканей происходит высвобождение «болевых» молекул и индуцируются цитокины, что приводит к повреждению тех же самых ноцицепторов, что и при воспалении. Любое повреждение тканей повышает местную продукцию и ретроградный транспорт фактора роста нервов и других маленьких молекул, которые тоже могут повлиять на клетки ЯЗР и ЗР спинного мозга [13]. Белки-преобразователи и ионные каналы ноцицепторных рецепторов генерируют деполяризующие токи в ответ на специфическую внешнюю стимуляцию в месте повреждения. Раздражающие химические вещества и низкий рН стимулируют ваниллоидные, кислоточувствительные и пуриновые белки-преобразователи. Повышенное тепло стимулирует ваниллоидные и ваниллоидоподобные рецепторы [14].

Сенситизация ноцицептивных нервных окончаний развивается в ответ на многократную стимуляцию, что вызывает понижение порога активации, усиленный ответ на подаваемые стимулы и спонтанную деполяризацию. Описанные изменения развиваются вскоре после повреждения и являются вторичными по отношению к конформационным изменениям белков-преобразователей или увеличенному поступлению кальция в ноцицептивные окончания, что, в свою очередь, активизирует систему вторичного мессенджера. Подобная сенсибилизация индуцируется нейротрофическими факторами, «болевыми» молекулами, лейкотриенами и цитокинами, высвобождающимися в месте повреждения [15]. Сенситизация ноцицептивных нервных окончаний обусловливает развитие первичной гипералгезии поврежденной ткани, а все остальные компоненты развиваются в результате гипервозбудимости CPPNs ЗР спинного мозга [16].

Молекулярные механизмы, лежащие в основе сенситизации ноцицептивных нервных окончаний, — активация внутриклеточной киназы мембраносвязывающих рецепторов [17] и фосфорилирование тетродотоксинустойчивых чувствительных нейронспецифических натриевых ионных каналов [18]. В первичных афферентных ноцицептивных волокнах после травмы наблюдаются функциональные изменения спектра пептидов, что также является важным компонентом изучаемого процесса [19].

Имеющиеся данные указывают на ключевую роль NMDA-рецепторов ЗР спинного мозга в индукции и поддержании центральной сенситизации, наблюдаемой при хронической боли [20]. При условии поддержания ноцицептивного входа с С-волокон усиливается магниевая блокада NMDA-рецепторов в CPPNs за счет кумулятивной деполяризации путем суммации ноцицептор-индуцированных медленных синап­тических потенциалов. В результате увеличивается поступление кальция в клетку. На этот процесс влияет несколько сигнальных каскадов:

1. G-протеинсвязанные нейрокининовые рецепторы и рецепторы тирозинкиназы.

2. Фосфокиназы [21].

3. Пресинаптические NMDA-рецепторы [22].

Один из ключевых компонентов — кальцийзависимый вторичный мессенджер — инициируется длительным повреждением и генерирует ноцицептивный вход, что поддерживает пластичность CPPNs. В дальнейшем пластичность нейронов поддерживается активацией AS-первичных афферентных волокон, что приводит к продукции ингибирующей гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в глицинергических вставочных нейронах пластинки задних рогов спинного мозга. Таким образом, инициируется длительная депрессия тормозящих структур в задних рогах спинного мозга [23].

Структурные изменения в системе восприятия боли развиваются при травматическом повреждении нервных окончаний. На этот процесс влияет локальное увеличение факторов роста, продуцируемых фибробластами, макрофагами, лимфоцитами, которые ретроградно возвращаются в ядра задних корешков спинного мозга и желатинозной субстанции.

Их влияние проявляется изменением роста, связанным со структурными протеинами, G-про­теин-связанными рецепторами, транс­мит­терами и синаптическими модуляторами. Недавно было доказано, что электрические потенциалы поврежденного в результате травмы нерва способны изменять транскрипцию в чувствительных нейронах, что приводит к изменению нейрофизиологических характеристик [24].

Повреждение периферических нервов и их ветвей в мягких тканях сопровождается болью, которая поддерживается симпатической нервной системой. После экспериментального повреждения периферического нерва наблюдаются пролиферация клеток-спутников в ядрах задних корешков спинного мозгами и изменения в экспрессии генов, проявляющиеся активацией р75-рецепторов и нейротрофинов. Нейроактивный цитокин (фактор, ингибирующий лейкемию), который индуцируется в месте повреждения и ретроградно переносится в ядра задних корешков спинного мозга, может инициировать нейрогенез [26], преимущественно вокруг крупных нервных стволов, проводящих тактильные ощущения. Именно этот факт может служить причиной механоаллодинии [27]. Повреждение нервов и воспалительные заболевания также активируют экспрессированные гены и индуцируют новые [28]. Поддерживающийся ноцицептивный вход индуцирует транскрипционные изменения в CPPNs, которые частично осуществляются за счет циклического аденозинмонофосфат-зависимого протеинсвязывающего каскада. Этот каскад приводит к изменениям в рецепторах ЗР спинного мозга, нейропептидов и трансмиттеров, еще больше изменяя нейрофизиологию задних рогов.

Эктопическая импульсация ноцицептивных нейронов в ядрах задних корешков спинного мозга, проводимая в условиях экспериментального повреждения нерва, является важным механизмом постоянного ноцицептивного афферентного барьера, необходимого для поддержания центральной сенсибилизации. Индукция и коэкспрессия патологических комбинаций нескольких типов натриевых каналов в мембранах ноцицептивных клеток задних корешков спинного мозга после повреждения могут позволить колебаниям подпороговых мембранных потенциалов инициировать эктопическую импульсацию. В условиях хронической боли блокада нервов (проводниковая анестезия) может оказаться неэффективной, так как ноцицептивный барьер формируется далеко от пораженной стороны. Первоначально распространенность и сила боли ограничиваются сегментарной спускающейся активацией ГАМК и ингибирующими глицинергическими вставочными нейронами. Основной путь центральной боли начинается в околоводопроводном сером веществе среднего мозга, где содержится большое количество опиатных рецепторов и пептидов. В исследованиях на животных показано, что электростимуляция или местные аппликации нейроактивных веществ в эту область вызывают аналгезию [32]. Большая часть выходящих импульсов из околоводопроводного серого вещества проектируются на ростральный вентромедиальный отдел мозга, оттуда — на задние рога спинного мозга. Химическая или электрическая стимуляция рострального вентромедиального отдела мозга приводит к тем же эффектам, что и стимуляция околоводопроводного серого вещества. Следующее за этим торможение нейронов в ноцицептивных афферентных спиноталамических путях вовлекает нисходящие холинергические и моноаминергические системы; также происходит активация глицинергических и ГАМК ергических тормозящих структур в задних рогах спинного мозга [33].

Околоводопроводное серое вещество является основным местом интеграции ноцицептивных импульсов. Сюда поступают афферентные волокна из префронтальной и островковой областей коры головного мозга, гипоталамуса, миндалевидного тела, клиновидных ядер, ретикулярной формации и голубого пятна. Ростральный вентромедиальный отдел мозга — основная релейная структура между околоводопроводным серым веществом и спинным мозгом. В ней находится два типа клеток: off-клетки и on-клетки, которые модулируют ноцицептивный вход с нейронов спинного мозга. Оба типа клеток проецируются на пластинку I, II и V задних рогов спинного мозга и активируются при стимуляции околоводопроводного серого вещества. Морфин активирует off-клетки и ингибирует on-клетки [33]. Off-клетки — составная часть нисходящего тормозящего пути, который проходит через заднебоковой канатик, а on-клетки — составная часть нисходящего ноцицептивного возбуждающего пути, который проходит через переднебоковой канатик в задних рогах спинного мозга. Значение нисходящих возбуждающих путей состоит в поддержании баланса, а нисходящие тормозящие пути поддерживают определенную степень ответа на боль.

В условиях хронической боли происходят анатомические изменения в периферических отделах нервной системы, ядрах задних рогов спинного мозга и в собственно задних рогах [1]. По-видимому, при повреждении периферических нервов С-волокна ноцицептивных нейронов поражаются в значительно большей степени, чем А-волокна нейронов. В экспериментальных моделях боли было показано, что в области пластинки II в задних рогах место денервированных С-волокон было занято тактильными афферентными волокнами из пластинки III и IV [34]. Как было сказано раньше, продукты уоллеровской дегенерации (Wallerian degeneration) — цитокины и нейротрофический фактор — активируют симпатический нейрогенез в ядрах задних рогов спинного мозга с последующим характерным формированием образований по типу «корзины» вокруг крупных тактильных нейронов. Эти тактильные нейроны, возможно, подверглись фенотипическому переходу в болевые нейроны. Таким образом, симпатическое раздражение воспринимается как болевое. Особенно важен тот факт, что сильная хроническая боль в условиях эксперимента приводит к гибели тормозящих вставочных нейронов (маленькие темные нейроны) в пластинке II задних рогов спинного мозга, что еще больше усиливает проведение болевой импульсации.

Лечение центральной ноцицептивной боли трудное, часто не дает желаемого результата. Основными принципами лечения являются следующие:

1. Выявление и устранение патологических факторов, обусловливающих и поддерживающих центральную сенситизацию. Они довольно разнообразны: например, плохо вылеченные переломы, нейромы, повреждения брахиальных сплетений, недиагностированные невропатии, радикулопатии.

2. Назначение нестероидных противовоспалительных средств с целью уменьшения периферической сенситизации и модулирования активности ноцицепторов.

3. Назначение трициклических антидепрессантов с целью уменьшения болевых ощущений.

4. Назначение габапентина, ламотриджина и топирамата.

5. Внутривенные инфузии лидокаина для купирования гипералгезии, аллодинии и гиперпатии.

6. Проведение симпатической блокады для купирования комплексного регионарного болевого синдрома (рефлекторной симпатической дистрофии), если у пациента достаточный уровень симпатической нервной регуляции.

7. Стимуляция заднего столба, особенно проецирующаяся на те области, в которых может наблюдаться парестезия.

8. Интратекальное введение морфина, клонидина и ГАМК(b)-агонистов, если все остальные терапевтические тактики лечения не дали желаемого эффекта [36].

Последние исследования показали, что нейротрофический фактор, продуцируемый глиальными клетками, предотвращает патологический процесс и способствует его реверсии при нарушении чувствительности на болевой модели с применением крыс с частично перевязанным седалищным нервом. Было доказано, что этот нейротрофический фактор реверсирует индуцированную травмой пластичность некоторых субъ­единиц натриевых каналов. А самым удивительным результатом этого исследования стала демонстрация способности этого нейротрофического фактора несколько реверсировать процесс центральной сенситизации [37]. Эти новые разработки дают надежду многим пациентам.

Материал предоставлен
компанией «Richter Gedeon»


Bibliography

1. Woolf C.J., Salter M.W. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain // Science. 2000; 288: 1765-1769.

2. Schwartzman R.J., Maleki J. Postinjury neuropathic pain syndromes // Med. Clin. North Am. 1999; 83: 597-626.

3. Levine J.D., Reichling D.B. Peripheral mechanisms of inflammatory pain // Wall P.D., Melzack R., Bonica J.J., eds. Textbook of Pain. — New York, NY: Churchill Livingston, 1999. — 59-84.

4. Bonica J.J. Introduction: semantic, epidemiologic, and educational issues // Casey K.L., ed. Pain and Central Nervous System Disease. — New York, NY: Raven Press, 1999. — 13-29.

5. Gildenberg P.L. Stereotactic treatment of head and neck pain // Res. Clin. Stud. Headache. 1978; 5: 102-121.

6. Hua X.Y., Chen P., Marsala M., Yaksh T.L. Intrathecal substance p-induced thermal hyperalgesia and spinal release of prostaglandin E2 and amino acids // Neuroscience. 1999; 89: 525-534.

7. Campbell J.N., Raja S.N., Mey­er R.A. Painful sequellae of nerve injury // Dubner R., Gebhart G.F., Bond M.R., eds. Pain Research and Clinical Management. — Amsterdam: Elsevier, 1998.

8. Tal M., Bennett G.J. Extra-territorial pain in rats with a peripheral mononeuropathy: mechano-hyperalgesia and mechano-allodynia in the territory of an uninjured nerve // Pain. 1994; 57: 375-382.

9. Schwartzman R.J. Explaining reflex sympathetic dystrophy // Arch. Neurol. 1999; 56: 521-522.

10. Woolf C.J. A new strategy for the treatment of inflammatory pain: prevention or elimination of central sensitization // Drugs. 1994; 47 (suppl. 5): 1-9.

11. Thompson S.W.N., King A.E., Woolf C.J. Activity dependent changes in rat ventral horn neurones in vitro: summation of prolonged afferent evoked post synaptic depolarization produce a D-APV sensitive wind // Eur. J. Neurosci. 1990; 2: 638-649.

12. Sivilotti L.G., Thompson S.W., Woolf C.J. Rate of rise of the cumulative depolarization evoked by repetitive stimulation of small-caliber afferents is a predictor of action potential windup in rat spinal neurons in vitro // J. Neurophysiol. 1993; 69: 1621-1631.

13. Woolf C.J., Costigan M. Transcriptional and posttranslational plasticity and the generation of inflammatory pain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96: 7723-7730.

14. McCleskey E.W., Gold M.S. Ion channels of nociception // Ann. Rev. Physiol. 1999; 61: 835-856.

15. Dray A. Kinins and their receptors in hyperalgesia // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1997; 75: 704-712.

16. Reeh P.W. Cellular mechanisms of sensory processing // Urban L. Nato ASI Series H: Cell Biology. — Vol. 79. — Berlin: Springer-Verlag, 1994. — 119-131.

17. Aley A.D., Levine J.D. Chronic hypersensitivity for inflammatory nociceptor sensitization mediated by the E isozyme of protein kinase C // J. Neurosci. 1999; 19: 122-181.

18. Cesare P., Dekker L.V., Sardini A., Parker P.J., McNaughton P.A. Specific involvement of PKC-epsilon in sensitization of the neuronal response to painful heat // Neuron. 1999; 23: 617-624.

19. Hokfeldt T., Zhang X., Weisenfeld Hallin Z. Messenger plasticity in primary sensory neurons following axotomy and its functional implications // Trends Neurosci. 1994; 17: 22-30.

20. Woolf C.J., Shortland P., Sivi­lotti L.G. Sensitization of high mechanothreshold superficial dorsal horn and flexor motor neurones following chemosensitive primary afferent activation [comments] // Pain. 1994; 58: 141-155.

21. Lu W.Y., Xiong Z.G., Lei S. et al. G-protein-coupled receptors act via protein kinase C and Src to regulate NMDA receptors // Nat. Neurosci. 1999; 2: 331-338.

22. Gu J.G., Albuquerque C., Lee C.J., MacDermott A.B. Synaptic strengthening through activation of Ca2+-permeable AMPA receptors // Nature. 1996; 381: 793-796.

23. Sandkuhler J., Chen J.G., Cheng G., Randic M. Low-frequency stimulation of afferent Adelta fibers induces long-term depression at primary afferent synapses with substansia gelatinosa neurons in the rat // J. Neurosci. 1997; 17: 6483-6491.

24. Mannion R.J., Costigan M., Decosterd I. et al. Neurotrophins: peripherally and centrally acting modulators of tactile stimulus-induced inflammatory pain hyper-sensitivity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1999; 96: 9385-9390.

25. Janig W., Levine J.D., Michaelis M. Interactions of sympathetic and primary afferent neurons following nerve injury and tissue trauma // Prog. Brain Res. 1996; 113: 161-84.

26. Kurek J.B., Austin L., Cheema S.S., Bartlett P.F., Murphy M. Up-regulation of leukaemia inhibitory factor and interleukin-6 in transected sciatic nerve and muscle following denervation // Neuromuscul Disord. 1996; 6: 105-114.

27. Chung K., Lee B.H., Yoon Y.W., Chung J.M. Sympathetic sprouting in the dorsal root ganglia of the injured peripheral nerve in a rat neuropathic pain model // J. Comp. Neurol. 1996; 376: 241-252.

28. Noguchi K., Kawai Y., Fukuoka T., Senba E., Miki K. Substance P induced by peripheral nerve injury in primary afferent sensory neurons and its effect on dorsal column nucleus neurons // J. Neurosci. 1995; 15: 7633-7643.

29. McCarson K.E., Krause J.E. NK-1 and NK-3 type tachykinin receptor MRNA expression in the rat spinal cord dorsal horn is increased during adjuvant or formalin-induced nociception // J. Neurosci. 1994; 14: 712-720.

30. Waxman S.G. The molecular pathophysiology of pain: abnormal expression of sodium channel genes and its contribution to hyper excitability of primary sensory neurons // Pain. 1999; 6 (suppl. 1): S133-S140.

31. Chery N., de Koninck Y. Junctional versus extrajunctional glycine and GABA(A) receptor-mediated IPSCs in identified lamina I neuronsof the adult rat spinal cord // J. Neurosci. 1999; 19: 7342-7355.

32. Urban M.O., Gebhart G.F. Central mechanisms in pain // Med. Clin. North Am. 1999; 83: 585-596.

33. Lin Q., Peng Y., Willis W.D. Glycine and GABAA antagonists reduce the inhibition of primate spinothalamic tract neurons produced by stimulation in periaqueductal gray // Brain Res. 1994; 654: 286-302.

34. Kohama I., Ishikawa K., Kocsis J.D. Synaptic reorganization in the substantia gelatinosa after peripheral nerve neuroma formation: aberrant innervation of lamina II neurons by Abeta afferents // J. Neurosci. 2000; 20: 1538-1549.

35. Sugimoto T., Bennett G.J., Kajander K.C. Transsynaptic degeneration in the superficial dorsal horn after sciatic nerve injury: effects of a chronic constriction injury, transection, and strychnine // Pain. 1990; 42: 205-213.

36. Schwartzman R.J. New treatments for reflex sympathetic dystrophy // N. Engl. J. Med. 2000; 343: 654-656.

37. Boucher T.J., Okuse K., Bennett D.L., Munson J.B., Wood J.N., McMahon S.B. Potent analgesic effects of GDNF in neuropathic pain states // Science. 2000; 290: 124-127.

38. Wang Y.X., Pettus M., Gao D., Phillips C. Scott, Bowersox S. Effects of intrathecal administration of ziconotide, a selective neuronal N-type calcium channel blocker, on mechanical allodynia and heat hyperalgesia in a rat model of postoperative pain // Pain. 2000; 84: 151-158.  

Similar articles

Pathogenesis and the modern comprehensive approach to the treatment of pain syndromes in neurology
Authors: Слободин Т.Н., Маслова И.Г.
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Медсанчасть завода «Мотор Сич», г. Запорожье, Украина

International neurological journal №6 (100), 2018
Date: 2018.11.22
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: А.М. Овечкин, А.Д. Гнездилов, Д.В. Морозов, Центральный НИИ протезирования РФ, г. Москва
"Emergency medicine" 6(13) 2007
Date: 2008.07.28
Categories: Medicine of emergency, Surgery
Sections: Specialist manual
Authors: Кукушкин М.Л., Учреждение Российской академии медицинских наук НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, г. Москва, Россия
"Pain. Joints. Spine." 2 (02) 2011
Date: 2011.08.05
Categories: Family medicine/Therapy, Rheumatology, Traumatology and orthopedics, Neurology
Лечение невропатических болевых синдромов: акцент на роли карбамазепина
Authors: Кремец К. - ГУ «Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины», г. Киев
International neurological journal 6 (52) 2012
Date: 2013.02.27
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual

Back to issue