Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Неврология и психиатрия (277) 2009 (тематический номер)

Back to issue

Обзоры мировых клинических исследований

Тромболизис при ишемическом инсульте можно проводить и по истечении 3 часов после начала заболевания

После перенесенного инсульта профилактическая эффективность двух антитромбоцитарных режимов оказалась сопоставимой

Нужно ли выслушивать сонные артерии у пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний?

Дополнительная терапия телмисартаном после перенесенного инсульта оказалась не лучше плацебо. Данные исследования PRoFESS

Долгосрочные результаты стентирования сонных артерий оказались не хуже результатов каротидной эндартерэктомии


Тромболизис при ишемическом инсульте можно проводить и по истечении 3 часов после начала заболевания

Многочисленными клиническими исследованиями уже доказано, что в ряде случаев внутривенное введение альтеплазы при остром ишемическом инсульте помогает спасти больных или избежать их тяжелой инвалидизации. Однако серьезным ограничением в использовании этого относительно безопасного и эффективного препарата стали временные рамки его применения — от 0 до 3 часов после начала первых проявлений инсульта. К сожалению, в большинстве случаев медики за это время не успевают не только начать лечение, но даже доставить больного в стационар или провести необходимые диагностические мероприятия. Авторы исследования ECOSS III решили выяснить, насколько возможно продлить срок эффективного применения альтеплазы при ишемическом инсульте.

Методы и ход исследования

ECOSS III было запланировано как двойное слепое исследование с параллельными группами, в которое включались пациенты множества медицинских центров по всей Европе. В исследование включали больных 18–80 лет с острым ишемическим инсультом, у которых симптоматика сохранялась в течение ≥ 30 минут после начала заболевания. Критериями исключения были геморрагический инсульт или обширный ишемический инсульт, подтвержденные с помощью КТ (иногда МРТ) головного мозга; быстрое исчезновение симптомов или незначительные остаточные явления перед началом лечения; неизвестные дата и время начала заболевания; эпилептический припадок при первых признаках инсульта, инсульт или черепно-мозговая травма в анамнезе; наличие у больного сахарного диабета и ряд других. Больных рандомизировали в соотношении 1 : 1 на две группы: в первой группе внутривенно вводилась альтеплаза в дозе 0,9 мг/кг массы тела, а во второй — плацебо. Препарат вводили в срок от 0 до 4 часов после развития симптомов инсульта. После мая 2005 года, когда в исследование уже были включены 228 больных, была внесена поправка, согласно которой период для проведения тромболизиса увеличили еще на 30 минут. За конечную первичную точку приняли степень инвалидизации к 90-му дню после инсульта, в соответствии с которой исход заболевания определялся как благоприятный (0 или 1 балл по модифицированной Rankin scale) или неблагоприятный (от 2 до 6 баллов по модифицированной Rankin scale). Вторичной конечной точкой считали оценку общего состояния и неврологического статуса больного по четырем шкалам: Rankin scale, Barthel Index, NIHSS и Glasgow Outcome Scale.

Конечными точками безопасности были смерть, симптоматическое интракраниальное кровотечение и другие серьезные побочные эффекты. Оценка состояния больного проводилась в день включения в исследование, через 1, 2 и 24 часа, а также на 7, 30 и 90-й день после введения препаратов.

Результаты

С 29 июля 2003 года по 13 ноября 2007 года в исследование был включен 821 больной из 130 медицинских центров 19 стран Европы. 418 больных были рандомизированы в группу альтеплазы, а 403 больных — в группу плацебо. 10,0 % больных получили лечение в интервале между 3 и 3,5 ч, 46,8 %  — между 3,5 и 4 ч и 39,2 % больных — между 4 и 4,5 ч.

В группе больных, получавших альтеплазу, 219 человек из 418 (52,4 %) имели благоприятные исходы, а в группе плацебо — 182 пациента из 403 (45,2 %). Таким образом, абсолютная разница между группами в отношении доли больных с благоприятными исходами составила 7,2 % (отношение шансов (ОШ) 1,34; 95% ДИ 1,02–1,76; относительный риск (ОР) 1,16; 95% ДИ 1,01–1,34; P = 0,04).

Многофакторный анализ с поправками на центр исследования, исходную тяжесть инсульта, табакокурение, наличие или отсутствие гипертонической болезни в анамнезе, а также другие исходные характеристики также показал, что использование альтеплазы было связано с благоприятными исходами к 90-му дню после развития инсульта (ОШ 1,42; 95% ДИ 1,02–1,98; P = 0,04).

Лечение с использованием альтеплазы также было связано и с более благоприятными вторичными исходами. В целом общее ОШ для благоприятных исходов составило 1,28 (95% ДИ 1,00–1,65; P < 0,05) в пользу альтеплазы. То есть шансы благоприятного исхода после инсульта в группе альтеплазы были на 28 % выше, чем в группе плацебо.

За время исследования всего погибли 66 больных: 32 из 418 в группе альтеплазы (7,7 %), и 34 из 403 в группе плацебо (разница — 8,4 %). Из общего числа погибших 25 человек умерли между 1-м и 7-м днями. Из них 12 человек (2,9 %) получали альтеплазу и 13 человек (3,2 %) — плацебо. Между 8-м и 30-м днями умерли 18 человек (10, или 2,4 %, и 8, или 2,0 %, соответственно); между 31-м и 90-м днями — 16 человек (6, или 1,4 % и 10, или 2,5 %, соответственно). После 90-дневного срока умерли 7 человек (4 или 1,0 %, и 3, или 0,7 %, соответственно).

В группе получавших альтеплазу интракраниальные кровоизлияния происходили чаще, чем в группе плацебо (27,0 и 17,6 % соответственно; P = 0,001). Все симптоматические интракраниальные кровоизлияния происходили между 22 и 36 часами после начала лечения. Частота симптоматического отека между группами значительно не различалась: 6,9 % случаев в группе получавших альтеплазу и 7,2 % в группе получавших плацебо (по 29 больных в каждой группе; ОШ 0,96; 95% ДИ 0,56–1,64; P = 0,88). Частота других серьезных неблагоприятных явлений между группами не различалась.

Выводы

Исходя из данных проведенного исследования, было сделано заключение, что внутривенное введение альтеплазы в срок между 3 и 4,5 ч после появления симптомов ишемического инсульта приводит к умеренному, но вместе с тем статистически значимому улучшению клинических симптомов. При этом не было отмечено столь выраженного увеличения частоты симптоматических интракраниальных кровоизлияний, которое было выявлено ранее при введении альтеплазы в срок от 0 до 3 часов после появления симптомов. Вместе с тем авторы исследования по-прежнему рекомендуют вводить альтеплазу настолько быстро, насколько это удается сделать.

Hacke W., Kaste M., Bluhmik E. et al.
Trombolysis with alteplase 3 to 4.5
hours after acute ischemic stroke // N.
Engl. J. Med. — Sep 25 2008. —
359(13). — 1317-29.  


После перенесенного инсульта профилактическая эффективность двух антитромбоцитарных режимов оказалась сопоставимой
Данные исследования PRoFESS

Польза антитромбоцитарных препаратов в профилактике повторного инсульта, не связанного с эмболией из левых камер сердца, хорошо ­установлена. Имеющиеся данные, в частности, показывают, что ацетилсалициловая кислота (АСК) снижает такой риск примерно на 23 % в сравнении с плацебо, клопидогрель (КГ) — дополнительно на 8 % в сравнении с аспирином, комбинация АСК с дипиридамолом замедленного высвобождения (Дип-ЗВ) — на 20–23 % в сравнении с монотерапией АСК. Таким образом, непрямое сравнение может свидетельствовать о большей эффективности профилактики повторного инсульта с помощью комбинации АСК + Дип-ЗВ, чем при монотерапии КГ.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) было проведено непосредственное сравнение эффективности и безопасности комбинации АСК + Дип-ЗВ в сравнении с КГ для профилактики повторного инсульта и других основных сердечно-сосудистых событий.

Методы и ход исследования

В исследование, выполненное в 695 центрах 35 стран, в том числе России, включались пациенты с недавно перенесенным ишемическим инсультом. Согласно факториальному дизайну (2 × 2) сравнивались 4 профилактических режима: комбинация АСК и Дип-ЗВ (фиксированная комбинация по 25 мг плюс 200 мг в одной таблетке соответственно дважды в сутки) против КГ (75 мг в сутки); телмисартан (80 мг в сутки) против плацебо. Первоначальный дизайн исследования предполагал сравнение комбинации АСК + Дип-ЗВ с комбинацией АСК + КГ. Однако после опубликования в 2004 г. результатов испытания MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent TIA or Ischemic Stroke), в которых было доложено о повышенном риске кровотечений при сочетании АСК и КГ, дизайн был изменен. К этому времени было набрано 2027 пациентов, получавших терапию до 8 месяцев. Все участники группы АСК + КГ были переведены на монотерапию КГ + плацебо. Участники также получали антигипертензивную и другую терапию по усмотрению лечащего врача.

Основными критериями включения были: возраст 55 лет и старше, давность ишемического инсульта менее 90 суток, стабильность состояния. Инсульт определялся при наличии неврологической симптоматики более 24 часов или менее 24 часов при его подтверждении компьютерной или магнитно-резонансной томографией. После набора 6000 участников эти критерии были расширены для возраста больных от 50 до 54 лет и для давности инсульта от 90 до 120 суток, если присутствовали еще не менее 2 дополнительных факторов сосудистого риска. Исключались пациенты с геморрагическим инсультом, тяжелой недееспособностью, противопоказаниями к применению антиагрегантов.

Первичной конечной точкой был повторный инсульт любого типа, вторичной конечной точкой — комбинация основных сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда, инсульт).

Первоначальный статистический анализ предполагал выявить преимущество (superiority) комбинации АСК + Дип-3В над КГ. Однако из-за меньшего, чем предполагалось, развития клинических исходов в ходе исследования был запланирован анализ для выявления не меньшей эффективности (noninferiority) комбинации АСК + Дип-ЗВ в сравнении с КГ, с верхней границей 95% доверительного интервала (ДИ), отношение рисков (ОР) не более 1,075.

Результаты

С сентября 2003 г. по июль 2006 г. было включено 20 332 пациента, из которых 10 181 вошел в группу АСК + Дип-ЗВ, 10 151 — в группу КГ. Средний возраст участников составил 66 лет, женщины — 36 %, лица европеоидной расы — около 58 %. Четверть пациентов имели инсульт или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе, 16,3 % — установленную коронарную болезнь сердца, 28 % — сахарный диабет, 74 % — артериальную гипертензию. У большинства (52 %) участников инсульт был квалифицирован как связанный с поражением малых внутримозговых артерий, у 28,6 % — с атеросклерозом крупных артерий. 24 % больных имели по крайней мере умеренную недееспособность (оценка по шкале Рэнкина ≥ 3 балла). Время от начала заболевания до рандомизации менее 10 суток отмечено у 39,8 % пациентов, от 11 до 30 суток — у 28,6 % пациентов и более 30 суток — у 31 % пациентов. Средний интервал времени от инсульта до рандомизации составил 15 суток.

Средняя продолжительность наблюдения составила 2,5 года (от 1,5 до 4,4 года). За это время умерло 1495 больных (7,4 %), вышли из-под наблюдения 125 пациентов (0,6 %). Досрочное прекращения приема АСК + Дип-ЗВ отмечено у 29,1 % больных, КГ — у 22,6 % (р < 0,001). Приверженность к лечению, установленная как прием препаратов более 75 % всего времени исследования, также была выше в группе КГ, чем в группе АСК + Дип-ЗВ (76,8 против 69,6 % соответственно).

При анализе по намеченному лечению первичная конечная точка зафиксирована у 916 пациентов (9,0 %) группы АСК + Дип-ЗВ против 898 больных (8,8 %) группы (ОР 1,01; 95% ДИ 0,92–1,11). Анализ по протоколу (т.е. среди больных, действительно получивших препараты) результаты не изменил: 7,6 против 7,7 % соответственно (ОР 1,07; 95% ДИ 0,97–1,18). Несмотря на небольшое (на 38 случаев) преобладание геморрагических инсультов и меньшее число (на 25 случаев) ишемических инсультов в группе АСК + Дип-ЗВ, частота смертельных и инвалидизирующих инсультов в группах оказалась также сопоставимой: 4,1% при терапии АСК + Дип-ЗВ против 3,9 % при терапии КГ (ОР 1,05; 95% ДИ 0,96–1,16).

Частота комбинированной вторичной конечной точки также не различалась: по 13,1 % в каждой группе (ОР 0,99; 95% ДИ 0,92–1,07). Тем не менее в группе АСК + Дип-ЗВ ­несколько реже регистрировалась новая сердечная недостаточность или ее обострение: 1,4 против 1,8 % в группе КГ (ОР 0,78; 95% ДИ 0,62–0,96).

Большие кровотечения чаще отмечались при терапии АСК + Дип-ЗВ, чем при приеме КГ (4,1 против 3,6 % соответственно; ОР 1,15; 95% ДИ 1,00–1,32), также как и внутричерепные геморрагии (1,4 против 1,0 % соответственно; ОР 1,42; 95% ДИ 1,11–1,83). Однако общий риск повторного инсульта и больших кровотечений в группах не различался: 11,7 против 11,4 % соответственно (ОР 1,03; 95% ДИ 0,95–1,11). Частота смертельных исходов, всех (больших и малых) кровотечений, тромбоцитопенической пурпуры и нейтропении в группах также была сопоставимой. Побочные реакции, приведшие к отмене препаратов изучения, чаще регистрировались в группе АСК + Дип-ЗВ: 16,4 % против 10,6 % в группе КГ.

Выводы

В испытании PRoFESS было проведено прямое сравнение двух антитромбоцитарных режимов профилактики основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с недавно перенесенным ишемическим инсультом не кардиоэмболического генеза. Несмотря на то что комбинация АСК + Дип-ЗВ не удовлетворила предусмотренному критерию не меньшей эффективности, чем монотерапия КГ, частота повторного инсульта в группах была сопоставимой. Таким образом, в испытании не было выявлено преимущества профилактической эффективности какого-либо из изученных анти­тромбоцитарных вмешательств. Хотя риск геморрагического инсульта был несколько выше при приеме АСК + Дип-ЗВ, межгрупповых различий в частоте смертельного или инвалидизирующего инсульта не отмечено.

«Эти данные предоставляют врачам дополнительную информацию об эффективности и безопасности препаратов, назначаемых больным с недавно перенесенным инсультом, для профилактики повторного инсульта или основных сердечно-сосудистых событий», — заключают авторы публикации.  

Sacco R.L., Diener H.-C.,
Yusuf S. et al. Aspirin and Extended-Release
Dipyridamole versus Clopidogrel for Recurrent
Stroke // N. Engl. J. Med. — Sep 18 2008. — 359.


Нужно ли выслушивать сонные артерии у пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний?

Установлено, что у больных с шумом, выслушиваемым на сонной артерии (ШСА), и неврологической симптоматикой на противоположной стороне (например, в результате перенесенного неинвалидизирующего инсульта или транзиторной ишемической атаки) прогноз в большей степени зависит от тяжести атеросклеротического стеноза сонной артерии (диагностированного при помощи дополнительных методов обследования), чем от наличия шума как такового. Более того, у пациентов без неврологической симптоматики ШСА является только слабым предиктором цереброваскулярных событий, недостоверно связанным с риском инсульта. Хотя следует отметить, что и частота инсульта при бессимптомных гемодинамически значимых каротидных стенозах является невысокой (1–3 % в год). Неопределенность прогностического значения ШСА у бессимптомных больных привела к тому, что в руководствах по профилактике ряда организаций (US Preventive Services Task Force и Canadian Task Force) рутинная аускультация сонных артерий не рекомендуется, в заключениях других экспертных групп (American Academy of Family Physicians) данный диагностический прием рекомендуется только среди отобранных больных.

Предположив, что ШСА в большей степени является маркером распространенного атеросклероза, чем предиктором инсульта, д-р Christopher A. Pickett et al. (Центральный армейский госпиталь Уолтера Рида, Вашингтон; США) выполнили метаанализ исследований, проследивших связь ШСА с частотой последующих инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от сердечно-сосудистой причины.

Методы и ход исследования

Поиск исследований, опубликованных на английском языке по август 2007 г., был проведен в базах данных Medline и Embase. В метаанализ включались исследования, доложившие прогностическую информацию (частота ИМ и сердечно-сосудистая смертность) у лиц с наличием и отсутствием ШСА. Качество исследований оценивалось по схеме, предложенной J.A. Hayden et al. (2006), гетерогенность данных — визуально по графику R.F. Galbraith (1988) и методом Mantel — Haenszel (тест χ2). Из клинических данных участников исследований также извлекались потенциальные вмешивающиеся факторы риска (артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), курение, гиперлипидемия, пол).

Результаты

Обнаружено 22 исследования, включивших 17 295 пациентов (средний возраст — 65 лет; от 60 до 88 лет; 51 % — мужчины) с периодом наблюдения от 2 до 7 лет (медиана — 4 года), или 62 413 пациенто-лет. Средняя мощность исследований составила 273 участника (от 38 до 4736). 20 исследований было выполнено проспективно. 2 исследования соответствовали дизайну «случай — контроль». В 14 исследованиях участвовали больные с бессимптомным ШСА. Частота факторов риска была доложена не во всех исследованиях и составила: АГ — 51 % (от 30 до 84 %), СД — 14 % (от 5 до 28 %), курение — 59 % (от 13 до 74 %), гиперлипидемия — 36 % (от 10 до 54 %), стеноз сонной артерии > 50 % — 50 % (от 18 до 100 %), установленный коронарный атеросклероз — 23 % (от 13 до 100 %), установленный атеросклероз периферических артерий — 32 % (от 5 до 56 %).

В 8 исследованиях прослежена частота ИМ у пациентов с ШСА. При объединении их данных частота ИМ составила 3,69 на 100 пациентов в год (95% доверительный интервал (ДИ) 2,97–5,40; χ2 = 125,2; I2 = 93 • 5 %; p для гетерогенности < 0,0001). Только в 2 из 8 исследований была доложена частота ИМ у лиц без ШСА: 1,86 на 100 пациентов в год (95% ДИ 0,24–3,48, χ2 = 60,63; I2 = 81,2%; p для гетерогенности < 0,0001). В 4 исследованиях было проведено прямое сравнение риска развития ИМ у больных с ШСА и без него. Объединенное отношение шансов (ОШ) продемонстрировало более чем 2-кратный риск ИМ при наличии ШСА: 2,15 (95% ДИ 1,67–2,78; χ2 = 4,27; I2 = 29,8 %; p для гетерогенности = 0,23).

Ежегодная частота смерти от сердечно-сосудистой причины — исхода, доложенного в 16 исследованиях у пациентов с ШСА, составила 2,85 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 2,16–3,54; χ2 = 61,99; I2 = 75,8 %; p для гетерогенности < 0,0001). В 4 из этих исследований у больных без ШСА частота данного неблагоприятного события оказалась более чем в 2 раза ниже: 1,11 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 0,45–1,76; χ2 = 16,28; I2 = 81,6%; p для гетерогенности = 0,001). Прямое сравнение риска сердечно-сосудистой смерти, проведенное в 4 исследованиях у пациентов с ШСА и без него, выявило более чем 2-кратное ОШ для развития данного исхода у лиц с ШСА: 2,27 (95% ДИ 1,49–3,49; χ2 = 1,49; I2 = 0,0%; p для гетерогенности = 0,69).

Авторы метаанализа провели поиск возможных источников гетерогенности данных между исследованиями. Некоторая степень гетерогенности могла быть объяснена различной частотой вмешивающихся факторов риска в разных исследованиях, но ни одна из переменных не объясняла более чем 10 % гетерогенности. В частности, для частоты ИМ вклад в гетерогенность данных для СД составила 6 %, для гиперлипидемии — 3 %, для курения — 8,5 %; для частоты сердечно-сосудистой смертности соответственно для СД — 7,2 %, для симптомного каротидного стеноза — 3,6 %.

Выводы

В данном метаанализе показано, что наличие ШСА значительно увеличивает вероятность развития сердечно-сосудистой смерти и ИМ у лиц с факторами сердечно-сосудистого риска. Как объединение данных всех исследований, так и расчет ОШ из исследований, проводивших прямое сравнение, продемонстрировали более чем 2-кратный риск развития ИМ и смерти от сердечно-сосудистой причины у пациентов с ШСА в сравнении с больными без такового.

С учетом полученных данных, полагают исследователи, такой быстрый и простой тест, как аускультация сонных артерий, должен быть выполнен у каждого пациента с наличием риска коронарной болезни сердца. Авторы полагают, что этот методический прием может помочь лечащему врачу выявить тех больных, у которых агрессивная модификация сердечно-сосудистого риска окажется наиболее успешной.

Pickett C.A., Jackson J.L.,
Hemann B.A., Atwood J.E. Carotid
bruits as a prognostic indicator of
cardiovascular death and miocardial intarction:
a meta-analysis // Lancet. —
May 2008. — 371. — 1587-94  


Дополнительная терапия телмисартаном после перенесенного инсульта оказалась не лучше плацебо. Данные исследования PRoFESS

В ряде крупных исследований, таких как PROGRESS, HOPE и MOSES, показано снижение риска развития повторного инсульта за счет снижения артериального давления (АД) и, возможно, дополнительных механизмов, связанных с подавлением ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Однако большинство участников в этих исследованиях перенесли инсульт за несколько месяцев или лет до включения. Таким образом, потенциальная эффективность блокады РАС сразу после инсульта четко не установлена.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) была изучена эффективность блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) телмисартана в профилактике повторного инсульта, других сердечно-сосудистых событий и диабета при его назначении в первые 4 месяца после инсульта.

Методы и ход исследования

В исследование, проведенное в 695 центрах 35 стран, в том числе России, включались пациенты с недавно перенесенным ишемическим инсультом. Согласно факториальному дизайну (2×2) сравнивались 4 профилактических режима: комбинация аспирина с дипиридамолом замедленного высвобождения против клопидогреля и телмисартан против плацебо. Все больные получали антигипертензивную терапию по усмотрению лечащего врача.

Основными критериями включения были: возраст 55 лет и старше, давность ишемического инсульта менее 90 суток, стабильность состояния. После набора 6000 участников эти критерии были расширены для больных от 50 до 54 лет и для давности инсульта от 90 до 120 суток, если присутствовали еще не менее 2 дополнительных факторов риска. Исключались пациенты с геморрагическим инсультом, тяжелой недееспособностью, противопоказаниями к применению антиагрегантов.

Участники рандомизировались в группы «аспирин + дипиридамол» (фиксированная комбинация 25 мг + 200 мг дважды в сутки) и клопидогреля (75 мг в сутки); телмисартана (80 мг в сутки) и плацебо.

Первичной конечной точкой был повторный инсульт любого типа. Две вторичные конечные точки — развитие основных сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда, инсульт, возникновение или обострение сердечной недостаточности) и сахарного диабета.

Обследование участников проводились перед выпиской из стационара (или при амбулаторном визите через 1 неделю после рандомизации), через 1, 3, 6 месяцев испытания и далее каждые 6 месяцев. Среднее время наблюдения составило 30 месяцев (от 18 до 52 месяцев). Все клинические исходы утверждались центральным комитетом, за исключением впервые выявленного диабета, диагноз которого основывался на заключении конкретного центра исследования. 

Результаты

С сентября 2003 г. по июль 2006 г. было включено 20 332 пациента, из которых 10 146 вошли в группу телмисартана, 10 186 — в группу плацебо. Средний возраст участников составил 66 лет, женщины — 36 %, лица европеоидной расы — около 58 %. Четверть пациентов имели инсульт или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе, 19 % — установленную атеросклеротическую патологию других сосудистых бассейнов, 28 % — сахарный диабет, 74 % — артериальную гипертензию, 57 % были курильщиками в прошлом или настоящем. 37 % больных получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). У большинства участников недавно перенесенный инсульт был квалифицирован как связанный с поражением малых внутримозговых артерий. 24 % больных имели по крайней мере умеренную недееспособность (оценка по шкале Rankin ≥ 3 баллов). Время от начала заболевания до рандомизации менее 10 суток отмечено у 8087 пациентов (40 %), от 11 до 30 суток — у 5887 пациентов (29 %) и более 30 суток — у 6314 пациентов (31 %). Средний интервал времени от инсульта до рандомизации составил 15 суток.

В течение 1 года телмисартан получили 77,6 % участников, в течение 2 лет — 73,7 %, в течение 3 лет — 68,3 %; плацебо — 80,3; 76,7; 70,8 % соответственно. К концу испытания частота назначения антигипертензивных препаратов других классов была несколько ниже в группе БРА: диуретиков — 22,6 % против 28,2 % в контроле, ИАПФ — 28,4 % против 33,9 %, антагонистов кальция — 26,5 % против 30,9 %, β-блокаторов — 22,3 % против 25,4 % соответственно.

Среднее систолическое и диастолическое АД (САД и ДАД соответственно) при рандомизации в группах было одинаковым — 141,1/83,8 мм рт.ст. Через 1 месяц САД снизилось на 8,3 мм рт.ст. в группе БРА и на 2,9 мм рт.ст. в группе плацебо (разница — 5,4 мм рт.ст.). Через 1 год эти различия уменьшились до 4,0 мм рт.ст., составив за все время исследования 3,8 мм рт.ст. в пользу телмисартана. Межгрупповые различия в уровне ДАД через 1 месяц были 2,9 мм рт.ст., через год — 2,2 мм рт.ст., за все исследование — 2,0 мм рт.ст. также в пользу БРА.

Через месяц доля пациентов с уровнем креатинина > 133 мкмоль/л в группах была сопоставимой (6,2 % в группе БРА против 5,8 % в контроле). Уровень калиемии более 5,5 ммоль/л отмечался чаще в группе телмисартана (1,6 против 0,8 % в контроле; р < 0,001). Однако среди причин, приводящих к прекращению приема препарата испытания и связанных с действием БРА, только гипотензия и синкопе чаще встречались в группе телмисартана: соответственно 3,9 против 1,8 % в контроле (р < 0,001), 0,2 против 0,1 % в контроле (р = 0,004).

Частота первого повторного инсульта (первичной конечной точки) зафиксирована у 880 (8,7 %) пациентов в группе БРА против 934 (9,2 %) больных в группе плацебо (отношение рисков (ОР) 0,95; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,86–1,04; р = 0,23). Вторичный анализ продемонстрировал сходную эффективность телмисартана и плацебо в первые 6 месяцев терапии (3,4 против 3,2 % в контроле; ОР 1,07; 95% ДИ 0,92–1,25). Однако спустя 6 месяцев эффективность БРА оказалась несколько выше (5,3 против 6,0 %; ОР 0,88; 95% ДИ 0,78–0,99). Различия между этими 2 периодами были статистически значимыми (р = 0,04).

Частота основных сердечно-сосудистых событий между группами также оказалась сопоставимой: 13,5 % в группе телмисартана против 14,45 в группе плацебо (ОР 0,94; 95% ДИ 0,87–1,01). И вновь в первые 6 месяцев межгрупповых различий не было (4,7 против 4,3 % в контроле; ОР 1,10; 95% ДИ 0,97–1,26), но спустя 6 месяцев БРА был несколько более эффективным (8,8 против 10,1 % в контроле; ОР 0,87; 95% ДИ 0,80–0,95; р = 0,004 для сравнения 2 периодов). Коррекция на различия в уровнях АД существенно не изменила полученных результатов ни для инсульта (за все исследование ОР 0,96; 95% ДИ 0,87–1,05; после 6 месяцев ОР 0,89; 95% ДИ 0,79–1,00), ни для основных сердечно-сосудистых событий (за все исследование ОР 0,94; 95% ДИ 0,87–1,01; после 6 месяцев ОР 0,88; 95% ДИ 0,81–0,96).

Межгрупповые различия в частоте новых случаев сахарного диабета не достигли статистической значимости: 1,2 % в группе телмисартана против 1,5 % в группе плацебо (ОР 0,82; 95% ДИ 0,65–1,04; р = 0,10). Группы также не различались по частоте других клинических событий: смертности, больших геморрагий, внутричерепных кровоизлияний, мигрени, головной боли.

При анализе подгруппы пациентов, включенных в испытание в первые 10 суток после инсульта, получены результаты, сопоставимые со всей когортой исследования. За первые 30 суток в этой подгруппе не отмечен статистически значимый риск раннего назначения БРА в сравнении с плацебо ни для инсульта (51 случай против 44 в контроле), ни для всех сердечно-сосудистых событий (72 случая против 56 в контроле).

Выводы

Добавление БРА телмисартана к антигипертензивной терапии другим препаратом вскоре после перенесенного инсульта не привело к снижению частоты повторного инсульта, основных сердечно-сосудистых событий и новых случаев сахарного диабета на протяжении 2,5 года вмешательства.

Среди возможных объяснений полученных результатов ученые отмечают следующие: 1) относительно невысокое АД при включении в испытание и его небольшое снижение в течение исследования; 2) меньший, чем в других испытаниях, срок вмешательства, что с учетом возможной временной зависимости эффективности БРА могло оказать влияние на конечные результаты; 3) не исключено умеренное повышение риска при раннем назначении БРА, поскольку в сроки после 6 месяцев телмисартан был более эффективен, чем плацебо; 4) меньшая приверженность участников к лечению, чем в других испытаниях (например, ONTARGET).

Yusuf S., Diener H.-C., Sacco R.L.
et al. Telmisartan to Prevent Recurrent 
Stroke and Cardiovascular Events // N.
Engl. J. Med. — Sep 18 2008. —
359. — 1225-1237.   


Долгосрочные результаты стентирования сонных артерий оказались не хуже результатов каротидной эндартерэктомии

Стентирование сонных артерий при атеросклеротическом поражении сосудов как малоинвазивная методика имеет немало преимуществ над каротидной эндартерэктомией. Однако, судя по результатам ряда испытаний, оно имеет и существенные недостатки.

MedMir.com уже приводил краткосрочные результаты сравнения стентирования и эндартерэктомии при атеросклеротическом стенозе сонных артерий. Одной из причин неудовлетворительных результатов стентирования, по мнению некоторых исследователей, стали отрыв микроэмболов от атеросклеротических бляшек во время установки стента и закупорка ими дистальных артерий с развитием ишемических осложнений. Для борьбы с данным осложнением было предложено использовать дистальные фильтры (ловушки эмболов). Американские ученые опубликовали долгосрочные результаты сравнения стентирования с применением дистальных фильтров и эндартерэктомии у больных с высоким риском хирургических осложнений.

Методы и ход исследования

Исследование Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy (SAPPHIRE) проводилось в 29 медицинских центрах США с августа 2000 года по июль 2002 года среди больных с критическим стенозом сонных артерий.

Каждый больной, которого планировали включить в исследование, должен был быть кандидатом на проведение каротидной эндартерэктомии и иметь хотя бы одно серьезное сопутствующее заболевание, способное отрицательно повлиять на ее исход (клинически значимую патологию сердечно-сосудистой системы или легких, окклюзию противоположной сонной артерии, парез противоположного гортанного нерва, рецидив стеноза после предшествующей каротидной эндартерэктомии, радикальную операцию или лучевую терапию в области шеи или возраст старше 80 лет).

У больных с симптоматическим стенозом сужение просвета сонной артерии должно было составлять не менее 50 % ее просвета, а у больных с бессимптомным стенозом — не менее 80 % по данным цветного дуплексного сканирования магистральных сосудов.

334 больных были рандомизированы либо в группу каротидной эндартерэктомии (n = 167), либо в группу стентирования с применением дистальных фильтров (ловушек для эмболов) (n = 167).

Все больные за 72 часа до лечения получали аспирин по 81–325 мг/сут и продолжали получать его после лечения. Все больные для поддержания АЧТВ на уровне 250–300 с интраоперационно получали гепарин. Больные, которые были рандомизированы на стентирование, также за 24 часа до вмешательства начинали получать клопидрогель в дозе 75 мг/сут и продолжали его получать еще в течение 2–4 недель.

При стентировании использовались нитиноловые саморасширяющиеся стенты (Smart или Precise фирмы Cordis) с ловушками для эмболов (Angioguard или Angioguard XP той же фирмы). Ловушка для эмболов представляет собой корзинку-фильтр, подающуюся по тонкому проводнику (0,04 см). Перед началом стентирования фильтр проводился по проводнику дистальнее области стеноза и раскрывался, а после установки стента фильтр с попавшими в него эмболами захлопывался и извлекался из сосуда.

1-годичное наблюдение за больными не показало превосходства каротидной эндартерэктомии над стентированием с применением ловушек эмболов по частоте таких первичных конечных точек, как инсульт на стороне поражения, смерть или инфаркт миокарда. Данный отчет посвящен анализу результатов 3-летнего наблюдения за участниками исследования. Вторичными конечными точками для этого срока были совокупность первичных конечных точек (срок между 31 днем и 1 годом после вмешательства) с инсультом на стороне поражения или смертью на втором и третьем годах наблюдения. Учитывалась смерть, произошедшая по любой причине (впоследствии распределялась на смерть от кардиогенных, неврологических или других причин).

Результаты

Через 3 года после вмешательства были проанализированы 143 больных (85,6 %) из группы стентирования и 117 больных (70,1 %) из группы каротидной эндартерэктомии. 89,8 % больных из группы стентирования (150 из 167) и 76,0 % больных из группы эндартерэктомии (127 из 167) наблюдались на протяжении как минимум 30 месяцев. В течение 3 лет вторичные конечные точки имели место у 41 больного из группы стентирования (суммарная заболеваемость 24,6 %) и у 45 больных из группы эндартерэктомии (суммарная заболеваемость 26,9 %) с абсолютной разницей для группы стентирования, составившей –2,3 % (95% ДИ –11,8–7,0; P = 0,71). В период между 1 и 3 годами одной из конечных точек достигли еще 21 больной из группы стентирования и 13 больных из группы эндартерэктомии.

Большинство больных в обеих группах погибли от не связанных с неврологией причин. На 2-м и 3-м году наблюдения умерли 19 больных в группе стентирования и 14 больных в группе эндартерэктомии. В каждой группе по одному больному погибло из-за последствий инфаркта миокарда, возникшего по причине проведения вмешательства. Смертность составила примерно 7–8 % в год.

На основании анализа 3-летних результатов был проведен регрессионный анализ Вэйбалла, а результаты экстраполированы на срок до 5 лет. В итоге 5-летняя экстраполированная смертность составила 28 % (верхняя граница 95% ДИ 42 %) для больных из группы стентирования и 35 % (верхняя граница 95% ДИ 48 %) — для больных из группы эндартерэктомии.

Неврологические причины смерти были выявлены у 3 больных (1,8 %) из группы стентирования и у 4 больных (2,4 %) из группы эндартерэктомии. После 1 года в группе стентирования от неврологических причин умерли 2 больных в группе стентирования и 3 больных в группе эндартерэктомии. Разницы между группами выявлено не было.

В течение 3 лет в обеих группах произошло 15 инсультов (суммарная заболеваемость 9,0 %). Сюда во­шли 11 ипсилатеральных инсультов в группе стентирования и 9 инсультов в группе эндартерэктомии, среди которых 4 и 1 соответственно произошли на втором и третьем годах наблюдения.

У 73,8 % больных из группы стентирования и 69,7 % из группы эндартерэктомии за 3 года не отмечалось ни одного из осложнений, отнесенных к конечным точкам. К 3 годам 80,0 % больных из группы стентирования и 75,8 % из группы эндартерэктомии были живы, а у 92,0 % больных из группы стентирования и 93,3 % из группы эндартерэктомии инсульт не развился.

Анализ по подгруппам оказался затруднительным из-за небольшой когорты больных. Однако были отдельно проанализированы подгруппа больных без клинической симптоматики и подгруппа симптомных больных. В группе стентирования клиническая симптоматика отсутствовала у 117 больных, в группе эндартерэктомии — у 120 больных. Среди этих больных частота инсультов за 3 года составила 10,3 % (12 из 117 больных) в группе стентирования и 9,2 % (11 из 120 больных) в группе эндартерэктомии, в то время как общая частота совокупных конечных точек составила 21,4 % (25 из 117 больных) и 29,2 % (35 из 120 больных) соответственно.

Симптомными больными были 50 человек в группе стентирования и 46 человек в группе эндартерэктомии, для них частота инсультов составила 6,0 % (3 из 50 больных) и 8,7 % (4 из 46 больных), а частота совокупных конечных точек — 32,0 % (16 из 50 больных) и 21,7 % (10 из 46 больных) соответственно.

Выводы

В исследовании SAPPHIRE в течение 3 лет были отслежены 78 % больных с тяжелым стенозом сонных артерий и высоким риском хирургических осложнений в случае проведения каротидной эндартерэктомии. Было показано, что долгосрочные результаты после стентирования с применением дистальных фильтров и после каротидной эндартерэктомии у этих больных статистически достоверно не различаются. Авторы считают нецелесообразным перенос этих результатов на больных с низким или умеренным риском хирургических осложнений. Отсутствие группы медикаментозного лечения не позволило исследователям сравнить безопасность и эффективность исследуемых методик с современной антитромботической и липидоснижающей терапией. 

Gurm H.S. et al. Long-term results
of carotid stenting versus endarterectomy
in high-risk patients // N.
Engl. J. Med. — Apr 10 2008. — 358. — 1572-9.  



Back to issue