Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Неврология и психиатрия (277) 2009 (тематический номер)

Back to issue

Принципы долговременной терапии деменции

Authors: О.С. Левин, д.м.н., профессор кафедры неврологии РМАПО

print version

Деменция — приобретенное снижение интеллекта, возникающее врезультате органических поражений головного мозга и нарушающее социальнуюадаптацию больного, то есть делающее его неспособным к профессиональнойдеятельности и/или ограничивающее возможности его самообслуживания и нарушающееего бытовую независимость [1, 7, 30, 37]. Деменция выявляется у 5–8 % пожилыхлиц, причем с увеличением возраста на каждые 10 лет распространенность ееудваивается. В связи с увеличением доли пожилых в обществе проблема деменцииприобретает все более актуальное звучание, становясь одной из основных проблемтекущего столетия — «болезнью века» или даже «эпидемией века», так каксопровождается резким увеличением нагрузки для лиц, ухаживающих за пациентом, иобщества в целом [30, 37]. В России проблема деменции стоит особенно остро.Хотя за последнее десятилетие отмечено значительное снижение среднейпродолжительности жизни, доля пожилых лиц, тем не менее, неуклонно растет [6].Соответственно, соотношение больных деменцией и работающих лиц в России можетскладываться более неблагоприятно, чем в других странах. С ростом численностипациентов с деменцией неуклонно возрастают расходы, которые несут семьипациентов и общество в связи с необходимостью многолетнего ухода за ними. В тоже время современные методы лечения деменции (при условии их адекватногоприменения) способны не только облегчить жизнь пациентам и их родственникам, нои снизить социально-экономическое бремя для общества в целом [20, 29, 37].

Важность раннего распознавания деменции

Развитие деменции — длительный процесс, начинающийся замногие месяцы до того, как она становится очевидной для близких и знакомыхбольного. Поэтому заболевание обычно диагностируется с большим или меньшимопозданием. До тех пор пока лечение деменции оставалось чисто симптоматическим,своевременная диагностика не имела практического значения. Появлениесовременных антидементных средств изменило ситуацию. В ряде контролируемыхисследований показано, что отсроченное назначение ингибиторов холинэстеразыпациентам с болезнью Альцгеймера (БА) или иной формой деменции не позволяетдобиться того же эффекта, что и при использовании активного препарата с самогоначала [11, 22]. Таким образом, позднее назначение антидементного средствалишает пациента возможности поддерживать более высокий уровень когнитивныхфункций и функциональных возможностей. Связано ли это с нейропротекторнымдействием или более ранней нейрохимической компенсацией, остается неясным. Но,учитывая уже полученные результаты, польза ранней диагностики деменциипредставляется несомненной. В связи с этим большое значение приобретает широкоевнедрение простейших вариантов нейропсихологического скрининга, прежде всего упожилых лиц.

Базисная терапия деменции

До недавнего времени лекарственная терапия деменциисводилась на ранней стадии к назначению повторных курсов ноотропных ивазоактивных средств с весьма сомнительной эффективностью, а на поздней стадии— к применению психотропных средств, прежде всего нейролептиков, которыеослабляли остроту поведенческих нарушений, но не оказывали положительноговлияния на долгосрочный прогноз. Появление современных возможностей диагностикии терапии деменции позволяет сформулировать понятие базисной терапии деменции[3, 5]. Под базисной терапией следует понимать методы лечения, направленные напреду­преждение дальнейшего повреждения мозга и обеспечивающие длительнуюстабилизацию или по меньшей мере замедление снижения психических функций вусловиях прогрессирующего патологического процесса. В конечном итоге это позволяетболее длительно поддерживать бытовую независимость больного и отсрочить моментнаступления его беспомощности, развитие поздних поведенческих нарушений,госпитализацию в психиатрические учреждения, а также снизить нагрузку народственников и социальные службы по уходу за больным.

Возможности базисной терапии более значительны припотенциально обратимых деменциях. Удаление опухоли или гематомы, шунтирующаяоперация при гидроцефалии, восполнение дефицита витамина В12 ифолиевой кислоты, заместительная терапия при гипотиреозе, иммуно­тропнаятерапия при аутоиммуных заболеваниях и антибактериальная терапия при инфекцияхмогут со временем приводить к значительному или полному регрессированиюкогнитивных нарушений. При алкогольной деменции решающее значение имеют отказот алкоголя, восполнение дефицита витамина В1 и других витаминов,полноценное питание, лечение соматических осложнений.

При сосудистой деменции или смешанной деменции с сосудистымкомпонентом базисная терапия включает как можно более раннюю адекватнуюкоррекцию сосудистых факторов риска, в том числе гипотензивную терапию (преждевсего с помощью торможения ренин-ангиотензиновой системы), лечениегиперлипидемии (с помощью статинов), коррекцию гипергомоцистеинемии и сахарногодиабета, отказ от курения и т.д., предупреждение повторных ишемических эпизодовс помощью длительного приема антиагрегантов (прежде всего малых дозацетилсалициловой кислоты). Кроме того, при сосудистой деменции, а также приболезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви к базисной терапии несомненноследует отнести длительное применение антидементных средств: ингибиторовхолинэстеразы и мемантина (табл. 1) [8, 11, 13, 26, 27]. Алгоритм терапиидеменции представлен на рис. 1.

Ингибиторы холинэстеразы

Основой применения ингибиторов холинэстеразы являетсяхолинергическая гипотеза, согласно которой когнитивные, поведенческие ифункциональные расстройства при болезни Альцгеймера и некоторых других формахдеменции объясняются (по крайней мере частично) гибелью холинергических нейронов,сконцентрированных в базальном ядре Мейнерта, и снижением активностихолинергических систем в мозге. Холинергическая гипотеза в настоящее времяподтверждается целым рядом патоморфологических, гистохимических,нейровизуализационных, экспериментальных данных [21].

Теоретически для повышения холинергической активности впораженных зонах мозга могут применяться несколько групп препаратов: 1)предшественники ацетилхолина (такие как холин, лецитин, холина альфосцерат идр.); 2) препараты, способствующие высвобождению ацетилхолина в синапсе, преждевсего блокаторы калиевых каналов (линопирдин, безипирдин, ипидакрин и др.); 3)агонисты М- и Н-холинорецепторов, способные имитировать действие ацетилхолинана постсинаптические рецепторы; 4) ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ), блокирующиераспад ацетилхолина; 5) трофические факторы, повышающие жизнеспособностьхолинергических нейронов.

Среди этих групп препаратов именно ИХЭ на сегодняшний деньоказались единственной группой средств, удовлетворяющих потребности клиническойпрактики, то есть способными оказывать клинически значимый лечебный эффект приприемлемом уровне побочного действия [22, 24, 27]. В настоящее время в нашейстране, как и во всех развитых странах, применяется три препарата из группыИХЭ: галантамин, донепезил и ривастигмин. Из этих трех препаратов толькодонепезил является «чистым» ингибитором ацетилхолинэстеразы, двум другимпрепаратам свойственны дополнительные эффекты, которые могут играть важную рольв их клиническом действии: галантамин модулирует Н-холинорецепторы, аривастигмин, наряду с ацетилхолинэстеразой, блокирует и бутирилхолинэстеразу.Последняя играет важную роль в деградации ацетилхолина в физиологическихусловиях и патогенезе дементирующих процессов [10, 17].

К настоящему времени в большом числе контролируемыхисследований доказана способность всех трех ИХЭ улучшать и стабилизироватькогнитивные функции больных и общее состояние пациентов с БА (прежде всего настадии легкой и умеренной деменции, когда оценка по краткой шкале психическогостатуса превышает 10 баллов) [18]. В контролируемых исследованиях показанаэффективность ИХЭ при сосудистой и смешанной деменции. На основании масштабногоконтролируемого исследования, продемонстрировавшего эффективность ривастигминапри деменции у больных болезнью Паркинсона, получено разрешение на егоприменение по данному показанию. Кроме того, в ряде открытых исследованийпоказана эффективность ИХЭ при посттравматической и алкогольной деменции,корсаковском амнестическом синдроме, когнитивных нарушениях у больныхрассеянным склерозом [2, 3, 30]. Согласно недавно опубликованным рекомендациямкомиссии экспертов EFNSпо диагностике и лечению деменции, именно ИХЭ отнесены к препаратам первогоряда при БА, сосудистой деменции, деменции при болезни Паркинсона и деменции стельцами Леви (на стадии легкой или умеренной деменции) [37]. В последние годынакапливается все более широкий опыт применения ИХЭ и у пациентов с тяжелойдеменцией [12].

В клинических испытаниях показано, что ИХЭ прежде всегоулучшают внимание и регуляторные когнитивные процессы, связанные с функциейлобных долей. Вторично при этом могут улучшаться память,зрительно-пространственные и речевые функции. Помимо влияния на собственнокогнитивные функции, препараты повышают активность и степень бытовой независимостибольных, снижают потребность в постороннем уходе, позволяют более длительносохранять пациента в семье, уменьшают выраженность психотических нарушений,агрессивности, возбуждения, снижают потребность в назначении нейролептиков [4].После улучшения, которое в среднем наблюдается 3–4 месяца, и стабилизациифункций, которая в среднем сохраняется около 12 месяцев (у отдельных пациентов— до нескольких лет), у большинства больных, несмотря на продолжение леченияИХЭ, закономерно наблюдается снижение когнитивных функций, которое, тем неменее, происходит более медленно и плавно, чем в отсутствие приема препарата.

Клинические эффектыингибиторов холинэстеразы при деменции (по M. Farlow, J. Cummings, 2007,с изменениями) [20]

1. Улучшение, стабилизация или замедление прогрессированиякогнитивных нарушений (по данным ADAS-Cogи MMSE) по даннымконтролируемых 6-месячных исследований.

2. Долгосрочная стабилизация на ранее достигнутом уровне изамедление прогрессирования когнитивного и функционального снижения (посравнению с ожидаемым уровнем ухудшения у нелеченных больных) по даннымоткрытых 3–5-летних исследований.

3. Улучшение общего функционирования примерно у третибольных и стабилизация или улучшение у двух третей больных по данным 6-месячныхисследований.

4. Предупреждение утраты функциональных навыков и замедлениескорости утраты базисной и инструментальной повседневной активности по данным6–12-месячных исследований.

5. Коррекция имеющихся поведенческих нарушений и снижениериска появления новых поведенческих нарушений.

6. Снижение потребности в нейролептиках и другихпсихотропных средствах.

7. Снижение нагрузки по уходу на родственников и ухаживающихлиц.

8. Откладывание момента госпитализации в учреждение поуходу.

9. Фармакоэкономическая эффективность.

Следует подчеркнуть вариабельность эффекта ИХЭ у больных БАи другими формами деменции. Любой положительный эффект (улучшение, временнаястабилизация или снижение скорости прогрессирования) в целом отмечаетсяпримерно у 80 % пациентов, однако лишь у 35–50 % пациентов после начала приемаИХЭ отмечается клинически значимое улучшение (оценка по Mini-Mental State Examination — MMSEувеличивается на 1–2 пункта), и лишь у 12–20 % пациентов отмечаетсязначительное («драматическое») улучшение с увеличением оценки по MMSE на 3 пункта и более[30].

Эффективность ИХЭ в пределах терапевтического диапазонадозозависима, поэтому для получения максимально возможного эффекта данногопрепарата следует стремиться к его наивысшей рекомендуемой дозе. Однакопревышение этой дозы, как показывают исследования, обычно не приноситзначительного приращения лечебного эффекта, тогда как вероятность побочногодействия существенно возрастает. Эффективность ИХЭ доказана не только вотносительно кратковременных исследованиях, продолжавшихся 6 месяцев, но и вболее долговременной открытой фазе исследований, продолжавшейся до 5 лет. Болеетого, именно при длительном применении польза препаратов ИХЭ особенно ощутима[22, 35].

Наиболее изучена в долгосрочной перспективе эффективностьривастигмина. По данным G.W. Small et al. (2006), которые провели5-летнее наблюдение за пациентами, принимавшими ривастигмин, последнийсущественно замедлял нарастание когнитивного дефекта. Если у нелеченных больныхза 3 года показатель MMSEдолжен был снизиться в среднем на 9 баллов, то у пациентов, принимавшихривастигмин, даже по завершении 5-летнего периода средняя оценка по MMSE снизилась примерно на 8баллов, оказавшись выше критической черты в 10–12 баллов, ниже которойразвиваются тяжелые поведенческие нарушения, резко затрудняющие уход запациентами [35].

В эксперименте показано, что ИХЭ способны замедлятьтрансформацию бета-амилоидного пептида в токсичную агрегированную форму,тормозить образование амилоида в мозге и защищать культуры клеток оттоксического действия амилоида и свободных радикалов, ослаблять воспалительныепроцессы, имеющие важное значение при сосудистой и дегенеративной патологии,усиливать перфузию мозга, оказывая вазодилатирующий эффект на сосуды корыголовного мозга и гиппокампа [33]. По данным нескольких исследований, ИХЭзамедляют нарастание атрофии медиальных отделов височных долей [30]. По мерепрогрессирования дегенеративных деменций (прежде всего БА) в пораженных зонахмозга происходит увеличение активности бутирилхолинэстеразы, поэтому ееторможение ривастигмином может оказывать дополнительный нейропротекторныйэффект, продлевая жизнедеятельность нейронов [10].

Побочные эффекты ИХЭ, как правило, связаны с их основнымдействием — усилением активности холинергических систем как в ЦНС, так и напериферии. В фазе титрования дозы ИХЭ чаще всего отмечаются тошнота (режервота), диарея, анорексия, слабость, головокружение. Эти эффекты могутпроявиться как в начале лечения, так и после очередного повышения дозы. Вбольшинстве случаев они бывают легкими или умеренными и носят преходящийхарактер. В фазе длительной поддерживающей терапии в качестве побочных эффектовчаще возникают симптомы дисфункции ЦНС (возбуждение, спутанность сознания,нарушение сна), сердечно-сосудистой системы (брадикардия, нарушениепроводимости сердца, обмороки), мышечные спазмы [1, 20].

Чтобы предупредить побочные эффекты ИХЭ, необходимопридерживаться медленной схемы титрования дозы (табл. 1), принимать препарат вовремя или сразу после еды. Как правило, препараты противопоказаны при тяжелыхзаболеваниях печени и почек, синдроме слабости синусового узла с эпизодамивыраженной брадикардии, нарушении проводимости сердца, «свежей» язве желудка,тяжелой обструктивной болезни легких. Перед назначением препарата целесообразнопровести ЭКГ, чтобы исключить нарушения проводимости миокарда. Больным ссиндромом слабости синусового узла, которым показаны ИХЭ, возможно ихназначение после имплантации кардио­стимулятора.

Перед назначением препарата важно учесть возможностьлекарственного взаимодействия ИХЭ с препаратами, которые были назначеныпациенту ранее. Необходима осторожность при комбинации с НПВП, препаратами,вызывающими брадикардию (β-блокаторы,сердечные гликозиды). У пожилых велик риск побочных эффектов, связанных слекарственным взаимодействием. Донепезил и галантамин метаболизируютсяпеченочными ферментами P450и в силу этого могут вступать в лекарственное взаимодействие с другимипрепаратами, метаболизирующимися этими ферментами. С этой точки зренияривастигмин имеет преимущества, так как подвергается гидролизу эстеразами мозгаи не вступает в лекарственные взаимодействия [16].

При появлении побочного эффекта возможны пропуск 1–2 приемовпрепарата, снижение его дозы до прежнего уровня или назначение корректоров, вкачестве которых могут выступать, например, домперидон (при тошноте) илиатипичный нейролептик (при возбуждении или инсомнии). После развитиятолерантности к нежелательным эффектам препарата (обычно в течение несколькихнедель) корректоры могут быть отменены.

Долгосрочность эффекта различных ИХЭ может бытьнеодинаковой. Так, благодаря торможению G1-изоформы ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы,активность которых по мере развития деменции возрастает, ривастигмин можетобладать растянутым во времени терапевтическим окном. Благодаря этому оноказывает более долгосрочный эффект при дегенеративных деменциях, чемпрепараты, неселективно тормозящие ацетилхолинэстеразу, общая активностькоторой в мозге со временем снижается. В ряде исследований показано, что ривастигминоказывает терапевтический эффект у пациентов, уже утративших клиническуюреакцию на донепезил, блокирующий активность лишь ацетилхолин­эстеразы [9, 14,29, 34].

Альтернативные средства

Для улучшения когнитивных функций у больных деменциейприменяется широкий спектр ноотропных и вазоактивных препаратов, средств сантиоксидантным, нейрометаболическим и предполагаемым нейротрофическимдействием и т.д., однако их долговременная эффективность не изучена. В связи сэтим их применение возможно лишь в комбинации с базисными антидементнымисредствами (см. далее) либо в тех случаях, когда последние оказываютсянеэффективными или плохо переносятся [20]. Согласно рекомендациям комиссииэкспертов EFNS, убольных с БА и сосудистой деменцией нет достаточных оснований для назначенияпрепаратов гинкго билоба, ноотропов, противовоспалительных средств,антагонистов кальция, пентоксифиллина и т.д. [37].

Как оценить эффективность антидементных средств?

Ключевая проблема в практике применения базисныхантидементных средств заключается в адекватной оценке их эффективности уконкретного больного. Это особенно актуально в связи с тем, что базисныеантидементные средства оказываются эффективными не у всех пациентов с даннойнозологической формой. Между тем пациент должен принимать только те препараты,которые действительно оказывают лечебный эффект, а не те, которые лишьпотенциально полезны для него. Особенно трудно ценить эффективность препарата вусловиях прогрессирования заболевания. Положительный эффект, ради которого стоитпринимать его, может заключаться не только в улучшении состояния пациента, нотакже в стабилизации или хотя бы замедлении ухудшения состояния пациента.

При оценке эффекта антидементных средств следует учитыватьвозможность их действия на различные мишени: когнитивные функции,функциональный статус, аффективные и поведенческие нарушения. Необходимо повозможности количественно оценить исходный уровень когнитивных и поведенческихнарушений, функциональный статус, чтобы получить точку отсчета для последующей оценкиэффективности препарата. Препараты могут вариабельно действовать на различныесферы, одни функции могут улучшаться, другие — продолжать ухудшаться. В связи сэтим следует предостеречь от оценки эффективности только на основании одноготеста или исследования одной психической сферы. Для оценки когнитивных функцийв процессе лечения могут применяться простейшие нейропсихологические тесты(например, MMSE, тестрисования часов, тест на речевую активность). Для оценки функциональногостатуса может применяться опросник Pfeffer [31], а для оценки поведенческих нарушений — краткийвариант нейропсихиатрической шкалы [25].

Важно подчеркнуть, что в целом чувствительность формальнойоценки довольно низкая и не может заменить тщательного расспроса близкихпациента об изменениях в его поведении [20]. На этом основан так называемыйцелевой подход к оценке эффективности препарата. Предварительно вместе спациентом и ухаживающим лицом врач выявляет наиболее беспокоящие симптомы(снижение критики, негативизм, дезориентация, галлюциноз и т.д.). Если симптомыулучшаются или по крайней мере не ухудшаются столь быстро, как ранее, можноговорить об эффективности лечения.

Поскольку надежные предикторы эффективности антидементныхсредств до настоящего времени выявить не удалось, первоначальная оценка ихэффективности у всех пациентов, которым они показаны, должна проводиться впроцессе пробной терапии в течение 3–6 месяцев. В тех случаях, когдазарегистрирован положительный эффект препарата хотя бы на одну сферу(когнитивную, функциональную, поведенческую), необходим длительный, частомноголетний, прием данного средства (при условии его удовлетворительнойпереносимости). Контроль эффективности долгосрочной базисной терапии долженпроводиться каждые 6 месяцев.

Предикторы эффективности антидементных средств

Надежных предикторов эффективности ИХЭ и мемантина, как ужеупоминалось, пока найти не удалось. Тем не менее в клинических испытаниях ИХЭотмечены некоторые закономерности, позволяющие в некоторой степенипредсказывать эффективность препарата. Так, в некоторых (но не во всех)исследованиях обнаружено, что при наличии психотических нарушений (особеннозрительного галлюциноза) и умеренных нейродинамических нарушений (прежде всеговнимания) эффективность ИХЭ может быть несколько выше. Показано, чтоэффективность ИХЭ может быть выше у тех больных БА, у которых отмечаютсядиффузные изменения белого вещества (по данным МРТ) и артериальная гипертензия[22, 30]. В клинических испытаниях ривастигмина показано, что при быстромпрогрессировании деменции эффект ривастигмина был выше, чем у пациентов с болеемедленным прогрессированием когнитивного дефекта [19]. С другой стороны,найдены и некоторые негативные предикторы эффективности, предвещающие болеенизкий эффект препаратов. К ним относятся грубая атрофия гиппокампа, очаговыеизменения в проекции корковых холинергических путей (по данным МРТ), а такжеболее значительная длительность заболевания. Вопреки обыденным представлениям,обычно не влияют на эффективность лечения возраст пациентов и выраженностьобщей церебральной атрофии (по данным КТ и МРТ) [22].

Резистентность кантидементным средствам

Уже упоминалось, что эффективность антидементных средстввесьма вариабельна, и у определенной части пациентов они не оказываютклинически значимого эффекта. Резистентность к антидементным средствам можетбыть кажущейся (псевдорезистентность), связанной с трудностью оценки лечебногоэффекта препарата, и истинной. Последняя может быть первичной, когдаантидементное средство с самого начала оказывается неэффективным, и вторичной,когда первоначальный эффект истощается при продолжении терапии. Первичная резистентностьможет быть вызвана как нозогенными факторами (отсутствием холинергическогодефицита, например, при лобно-височных деменциях), так и индивидуальнымиособенностями фармакокинетики препаратов или низкой комплайентностью. Низкаякомплайентность — частая проблема у пациентов с деменцией, которые простозабывают вовремя принимать препарат. В значительной степени эту проблему можетрешить появление новых лекарственных форм, прежде всего для трансдермальноговведения, — пластырей с ривастигмином. Для преодоления резистентности применяютразличные приемы (повышение дозы препаратов до максимально переносимой, заменапрепарата на средство с иным механизмом действия, переход на комбинированнуютерапию и т.д.).

Замена препарата

При неэффективности первоначально назначенного препарата,появлении непереносимых побочных эффектов, а также при утрате первоначальногоэффекта возможно переключение с одного препарата на другой. Например, еслипациент принимал ИХЭ, его можно перевести на другой ИХЭ или мемантин. Три применяющихсяИХЭ имеют целый ряд фармакологических особенностей (табл. 2), что делаетцелесообразным их замену при непереносимости или неэффективности одного изсредств [23, 28].

Чаще всего замену одного ИХЭ на другой проводят, когда упациента отмечались стойкие непереносимые побочные эффекты (например, тошнота),не устранимые временным снижением дозы или назначением корректоров ипрепятствующие достижению эффективной дозы. При проведении замены ИХЭ в этомслучае требуется отмывочный период, величина которого примерно равна 5 периодамполуэлиминации первого препарата. У больных, принимавших донепезил, величинаотмывочного периода должна достигать 7–14 дней. При замене галантамина наривастигмин достаточно 1–2–дневной паузы [20, 28]. После этого следует медленнеенаращивать дозу второго препарата, чем обычно рекомендуется (например,начальная доза ривастигмина может составлять 1,5 мг в сутки, а затем суточнуюдозу каждые 4 недели увеличивают на 1,5 мг, а не на 3 мг). В момент заменыпрепарата больной особенно уязвим, поэтому необходим тщательный контроль за егосостоянием.

Второе основание для замены ИХЭ — отсутствие эффектамаксимальной дозы первого ИХЭ в течение 3–6 месяцев (если нет сомнений вкомплайентности пациента). Опыт показывает, что пациент, неплохо переносившийпервый ИХЭ, как правило, будет переносить и второй препарат. Поэтомупереключение осуществляется более быстро (день в день), в соответствии спринципом эквивалентности доз. Эмпирически 10 мг донепезила примерноэквивалентны 24 мг галантамина и 6 мг ривастигмина. В некоторых случаяхприбегают к небольшому отмывочному периоду и первоначальному назначению болеенизкой дозы второго препарата.

Утрата эффекта (вторичная резистентность) — наиболее спорноепоказание для замены ИХЭ. Переключение с одного ИХЭ на другой может бытьнеобходимо при явном прогрессировании заболевания, когда пациент утрачиваетнаиболее важные повседневные навыки, контакт с другими членами семьи, резкоснижается качество жизни ухаживающих лиц. При отмене ранее эффективного средствасуществует опасность нарастания когнитивных и поведенческих расстройств,которые не всегда удается нивелировать повторным назначением того же препарата.Замена ИХЭ в такой ситуации обычно производится немедленно (день в день) наэквивалентную дозу другого ИХЭ. В отдельных случаях возможна обратная заменапрепаратов (ротация ИХЭ), после чего эффективность первого средства проявляетсяболее четко.

В ряде исследований показано, что примерно у половиныпациентов, не отреагировавших на первый назначенный ИХЭ, утративших со временемна него реакцию или плохо переносящих его, переключение на другой препарат этойгруппы приводит к улучшению. В принципе любой ИХЭ может быть заменен любымдругим из двух оставшихся препаратов. На практике наибольший опыт накоплен при переключениина ривастигмин. Показано, что в отсутствие реакции на донепезил и галантаминвведение ривастигмина привело к стабилизации и улучшению у 46–67 % пациентов[15, 28].

Комбинированная базисная терапия

Если ИХЭ противопоказаны, плохо переносятся илинеэффективны, вместо них может применяться мемантин в качестве монотерапии. Ноесли ИХЭ продемонстрировал некоторую эффективность (хотя бы на ранней стадиилечения), то целесообразнее его оставлять, добавляя к нему мемантин и переходятаким образом на комбинированную базисную терапию. При комбинации ИХЭ смемантином достигается не только повышение эффективности терапии, особенно вдолгосрочном плане (оно может заключаться в улучшении когнитивного статуса,повседневной активности, поведения), но и улучшение переносимости лечения. T. Dantoine и соавт. (2006), обследовавсерию пациентов с БА, резистентных к донепезилу и галантамину, отметилиулучшение почти у половины этих больных при переходе на монотерапиюривастигмином и почти у 80 % — при назначении комбинации ривастигмина имемантина [15].

С другой стороны, переход к комбинированной базисной терапиивозможен при недостаточной эффективности монотерапии мемантином путемдобавления к нему ИХЭ. Нерационально сразу же назначать комбинацию несколькосредств: первоначально следует испробовать один препарат и, лишь убедившись,что в максимально переносимых данным пациентом дозах он оказывает лишьчастичный эффект, к нему следует присоединить следующее средство, которое, какправило, обладает иным механизмом действия. При БА и сосудистой деменции дляповышения эффективности лечения к ИХЭ и/или мемантину могут быть добавленыпрепараты нейротрофического действия (например, церебролизин), холинаальфосцерат или цитидиндифосфохолин.

Когда препараты базисной терапии целесообразно отменять?

Если, несмотря на оптимальную терапию, на поздней стадиидеменции возникает тотальная зависимость пациента по всем видам базиснойповседневной активности и, по мнению членов семьи, пациента и врача,осмысленное взаимодействие с ним становится невозможным, продолжение базиснойтерапии может не иметь смысла. В этой ситуации ИХЭ и мемантин могут бытьотменены [20]. Если, тем не менее, это приводит к существенному нарастаниюкогнитивных, функциональных и поведенческих нарушений, то необходимовозобновить лечение ранее применявшимся или другим агентом. К пробной отменепрепарата иногда целесообразно прибегать при быстром ухудшении состоянияпациента и кажущейся неэффективности лечения (при этом за больным должен бытьустановлен тщательный контроль). В любом случае пациента важно предостеречь отрезкой отмены препарата, особенно если он принимал его в высокой дозе — этоможет повлечь резкое ухудшение когнитивных функций и спутанность сознания [28].

Для чего необходимо знать нозологический диагноз деменции?

В последнее время довольно широкое распространение получаетточка зрения, согласно которой точный нозологический диагноз прогрессирующейдеменции практически невозможен из-за высокой частоты смешанной деменции и,более того, не очень-то и важен, поскольку принципы лечения разных формдеменции (БА, сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви) весьма схожи ипредусматривают применение одних и тех же препаратов. Несмотря на внешнююпрагматическую привлекательность такого взгляда, с ним все же нельзясогласиться. С одной стороны, в большинстве случаев деменции нозологическийдиагноз, по крайней мере вероятностный, все же может быть установлен.Любопытно, что на ранней стадии процесса ввиду его топической ограниченностидиагноз иногда более прост, чем на поздней стадии, когда при разныхнозологических формах деменции возникает клиника более или менее тотальногопоражения мозга. А во-вторых, точный нозологический диагноз позволяет лучшепрогнозировать течение болезни, планировать ее лечение, оценивать ееэффективность.

Нет необходимости напоминать, как важно в процессе поисканозологического диагноза деменции исключить курабельное заболевание (опухоль,гидроцефалию, метаболическую или аутоиммунную энцефалопатию и т.д.). Но дажедифференциация между БА, сосудистой деменцией и деменцией с тельцами Леви можетоказывать существенное влияние на выбор препарата для базисной терапии и целейлечения. Так, при БА об эффективности базисной терапии может свидетельствоватьне только увеличение, но и даже снижение оценки по шкале MMSE, но не более чем на 1 балл (заполгода). Тогда как при сосудистой деменции, как показывают результатыконтролируемых исследований, ожидаемый результат должен заключаться в улучшениикогнитивного статуса по сравнению с исходным уровнем. Сравнение эффективности2-летней терапии ривастигмином и донепезилом у больных БА показало, чторивастигмин оказывал более значительный эффект и лучше переносился при наличииклинических признаков болезни с тельцами Леви у лиц моложе 75 лет [36].

Поскольку нозологическая диагностика деменции требуеткомплексного обследования нейропсихологического и функционального статусапациентов, проведения лабораторного и нейровизуализационного исследования,желательно назначать препарат в специализированном клиническом центре.Последующее наблюдение может проводиться врачом общей практики.

Статья впервые опубликована
в «Русском медицинском журнале», 7 ноября 2007, Т. 15, № 24   


Bibliography

1. Гаврилова С.И.Фармакотерапия болезни Альцгеймера. — М., 2003. — 319 с.

2. Дамулин И.В.Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера. — М., 2002. — 85 с.

3. Левин О.С.Алгоритмы диагностики и лечения деменции. — М., 2005. — C. 4-12.

4. Левин О.С. Деменцияс тельцами Леви. — М., 2006. — 125 с.

5. Левин О.С.Современные подходы к диагностике и лечению деменции // Справочникполиклинического врача. — 2007. — № 1.

6. Случевская С.Ф.Анализ демографических процессов, происходящих в Санкт-Петербурге в период с1999 по 2005 год с расчетом прогнозного значения на 2006–2008 годы. — СПб.,2007.

7. Яхно Н.Н.Актуальные вопросы нейрогериатрии // Достижения в нейрогериатрии. — М., 1995. —С. 9-27.

8. Geldmacher D.S. Long-term cholinesteraseinhibitor therapy for Alzheimer’s disease: practical considerations for theprimary care physician // Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry. — 2003. —V. 5. — P. 251-259.

9. Auriacombe S., Pere J.-J., Loria-Kanza Y.,Vellas B. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer’sdisease who failed to benefit from treatment with donepezil // Curr. Med. Res.Opin. — 2002. — V. 18. — P. 129-138.

10. Ballard C.G. Advances in the treatment ofAlzheimer’s disease: bene­fits of dual cholinesterase inhibition // Eur.Neurol. — 2002. — V. 47. — P. 64-70.

11. Bullok R. Cholinesterase inhibitors:long-term studies // Ritchie C.W. et al. Therapeutic strategies in dementia. —Oxford: Clinical Publishing, 2007. — P. 13-22.

12. Burns A., Spiegel R., Quarg P. Efficacy ofrivastigmine in subjects with moderately severe Alzheimer’s disease // Int. J.Geriatr. Psychiatry. — 2004. — V. 19. — P. 243-249.

13. Cummings J.L., Frank J.C., Cherry D. et al.Guidelines for managing Alzheimer’s disease // Am. Fam. Physician. — 2002. — V.65. — P. 2525-2534.

14. Cummings J.L., Koumaras B., Chen M., MirskiD. Effects of rivastigmine treatment on the neuropsychiatric and behavioraldisturbances of nursing home residents with moderate to severe probableAlzheimer’s disease: a 26-week, multicenter, open-label study // Am. J.Geriatr. Pharmacother. — 2005. — V. 3. — P. 137-148.

15. Dantoine T., Auricombe S., Sarazin M. еtal. Rivastigmin monotherapy and combination therapy with memantine in patientswith moderately severe Alzheimer’s disease who failed to benefit from previouscholinesterase inhibitor treatment // Int. J. Clin. Practice. — 2006. — V. 60.— P. 110-118.

16. Defilippi J.L., Crismon M.L. Drug interactionswith cholinesterase inhibitors // Drugs and Aging. — 2003. — V. 20. — P.437-444.

17. Desai A.K., Grossberg G.T. Rivastigmine forAlzheimer’s disease // Expert Rev. Neurotherapeutics. — 2005. — V. 5. — P.563-580.

18. Doody R.S., Stevens J.C., Beck R.N. et al.Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review) //Neurology. — 2001. — V. 56. — P. 1154-1166.

19. Farlow M.R., Hake A., Messina J. et al.Response of patients with Alzheimer disease to rivastigmine treatment ispredicted by rate of disease progression // Arch. Neurol. — 2001. — V. 58. — P.417-422.

20. Farlow M.R., Cummings J.L. EffectivePharmacologic Management of Alzheimer’s disease // Am. J. Med. — 2007. — V.120. — P. 388-397.

21. Francis P.T., Palmer A.M., Snape M.,Wilcock G.K. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review ofprogress // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1999. — V. 66. — P. 137-147.

22. Clinical diagnosis and management ofAlzheimer’s disease / Ed. by S. Gauthier. — London: Informa healthcare, 2007. —393 р.

23. Gauthier S., Emre M., Farlow M.R., BullockR., Grossberg G.T., Potkin S.G.: Strategies for continued successful treatmentof Alzheimer’s disease: switching cholinesterase inhibitors // Curr. Med. Res.Opin. — 2003. — V. 19. — P. 707-714.

24. Kaduszkiewicz H., Zimmermann T.,Beck-Bornholdt H.P., van den Bussche H. Cholinesterase inhibitors for patientswith Alzheimer’s disease: systematic review of randomised clinical trials //BMJ. — 2005. — V. 331. — P. 321-327.

25. Kaufer D.I., Cummings J.L., Ketchel P. etal.Validation of the NPI-Q, a brief clinical form of the NeuropsychiatricInventory // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. — 2000. — V. 12. — P. 233-239.

26. Lopez O.L., Becker S., Wisniewski S. et al.Cholinesterase inhibitor treatment alters the natural history of Alzheimer’sdisease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2002. — V. 72. — P. 310-314.

27. Lyketos C.G., Colenda C.C., Beck C. et al.Position statement of AAGP regarding principles of care for patients withdementia resulting from Alzheimer’s disease // Am. J. Geriatr. Psychiatry. —2006. — V. 14. — P. 561-573.

28. MacKnight C. Switching Cholinesteraseinhibitors // Geriatrics and Аging. — 2007. — V. 10. — P. 158-161.

29. Marin D., Amaya K., Casciano R. et al.Impact of rivastigmine on costs and on time spent in caregiving for families ofpatients with Alzheimer’s disease // Int. Psychogeriatr. — 2003. — V. 15. — P.385-398.

30. Mendez M.F., Cummings J. Dementia. —Philadelphia: Butterworth Heinemann, 2003. — 654 с.

31. Pfeffer R.I., Kurosaki T.T., Harrah C.H. etal. Measurement of functional activities in older adults in the community // J.Gerontol. — 1982. — V. 37. — P. 323-329.

32. Reisberg B., Doody R., Stoffler A., SchmittF. et. al. Memantine in moderate–to–severe Alzheimer’s disease // N. Engl. J.Med. — 2003. — V. 348. — P. 1333-1341.

33. Roman G.C. Rivastigmine for subcorticalvascular dementia // Expert Rev. Neurotherapeutics. — 2005. — V. 5. — P.309-313.

34. Rosler M., Anand R., Cicin-Sain A. et al.Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease:international randomised controlled trial // BMJ. — 1999. — V. 318. — P.633-638.

35. Small G.W., Kaufer D., Mendiondo et al.Cognitive performance in Alzheimer;s patients receiving rivasrigmine for up to5 years // Int. J. Clin. Pract. — 2005. — V. 59. — C. 473-477.

36. Touchon J., Bergman H., Bul­lock R. et al.Response to rivastigmine or donepezil in Alzheimer’s disease with symptomssuggestive of concomitant Lewy body pathology // Curr. Med. Res. Op. — 2006. —V. 22. — P. 49-59.

37. Waldemar G., Dubois B., Emre M. et al.Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia // R. Hugheset al. European handbook of neurological management. — Oxford: BlackwellPublishing, 2006. — P. 266-298.

Similar articles

Cholinesterase inhibitors in the therapy of dementia: clinical and pharmacological aspects
Authors: Бурчинский С.Г.(1), Райченко Е.В.(2), Гуща В.В.(1)
(1) — ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина
(2) — Киевская городская клиническая больница, г. Киев, Украина

International neurological journal №2 (96), 2018
Date: 2018.05.22
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Effect of the course of Rivastigmine Orion on the mnestic functions of patients with cognitive deficit associated with Parkinson’s disease
Authors: Шаленко О.В., Крижановский С.А., Карабань И.Н.
ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина

International neurological journal 6 (92) 2017
Date: 2017.10.18
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches
Pathogenetic therapy of cognitive disorders and dementia with proven efficacy
Authors: Дубенко А.Е.(1), Коростий В.И.(2)
1 - ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», г. Харьков, Украина
2 - Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина

International neurological journal 1 (87) 2017
Date: 2017.04.11
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Phenomenon of Excitotoxicity as the Object of Pharmacologic Effect in Dementia
Authors: Burchynskyi S.H. - State Institution «Institute of Gerontology named after D.F. Chebotariov of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
International neurological journal 1 (79) 2016
Date: 2016.04.22
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual

Back to issue