Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Internal medicine" 1-2(13-14) 2009

Back to issue

Эффективность симвастатина в профилактике и лечении атеросклеротических заболеваний

Authors: Беловол А.Н., член-корр. АМН Украины, д.м.н., профессор; Князькова И.И., к.м.н., Харьковский национальный медицинский университет

Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

print version


Summary

Статья посвящена проблеме клинического применения симвастатина (ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы) — абсолютного лидера среди статинов по количеству исследований — как средства профилактики и лечения атеросклероза. Симвастатин наряду со снижением общего холестерина и липопротеидов низкой плотности проявляет антиатерогенные, антитромботические и антиоксидантные эффекты, противовоспалительное действие, а также улучшает эндотелиальную функцию. Представлены результаты многоцентровых клинических исследований по эффективности и влиянию на коронарный атеросклероз симвастатина, а также данные по безопасности его клинического применения. Представлены доказательства, указывающие, что симвастатин может замедлять прогрессирование атеросклероза и снижать частоту развития сердечно-сосудистых осложнений в различных клинических ситуациях. Особо подчеркнуто, что улучшение прогноза пациентов, нуждающихся в назначении статинов, возможно не только при условии их назначения, но и при достижении эффективной дозировки, подтвержденной результатами многочисленных исследований.


Keywords

симвастатин, гиперхолестеринемия, ишемическая болезнь сердца.

Появление в клинической практике препаратов — ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) (наиболее часто употребляемое название — статины) стало выдающимся событием в кардиологии XX столетия. Применение статинов позволило совершить прорыв в эффективном воздействии на уровень липротеидов плазмы крови — главный модифицируемый фактор риска развития атеросклероза. В многочисленных эпидемиологических проспективных исследованиях продемонстрировано, что снижение уровня холестерина (ХС) плазмы сопровождается значительным снижением общей смертности и риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных [1–9].

Несмотря на более чем тридцатилетний юбилей открытия статинов, количество исследований по изучению эффективности этих лекарств не уменьшается. В настоящее время направленность исследований включает изучение нелипидных эффектов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, определение оптимальной дозировки препаратов, расшифровку механизмов индивидуальной чувствительности к данной группе лекарственных средств, а также поиск рациональных лекарственных комбинаций для усиления их положительных эффектов.

В данном обзоре представлены фармакология, нелипидные эффекты и результаты клинического применения симвастатина — абсолютного лидера среди статинов по количеству исследований.

Симвастатин — гиполипидемический препарат, относящийся к препаратам первой генерации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [10]. Симвастатин — неактивное пролекарство, после приема внутрь хорошо абсорбируется (до 60–85 %) и подвергается биотрансформации «первого прохождения» через печень. В печени симвастатин быстро метаболизируется из неактивного лактона в свою активную форму — β-гидрокси-кислоту и другие менее важные метаболиты, некоторые из которых являются активными. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,3–2,4 ч и снижается на 90 % через 12 ч. Около 95 % активного метаболита связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения активных метаболитов составляет 1,9 ч. Выводится преимущественно с каловыми массами (60 %) в виде метаболитов, около 10–15 % — почками в неактивной форме [11].

По механизму действия статины являются конкурентными ингибиторами ключевого фермента внутриклеточного синтеза ХС — ГМГ-КоА-редуктазы, под влиянием которого ГМГ-КоА преобразуется в мевалоновую кислоту, предшественник ХС [12] и ряда биологически активных веществ (изопреноидов) (рис. 1).

Статины снижают уровень общего ХС преимущественно за счет уменьшения ХС липротеидов низкой плотности (ЛПНП). Снижение образования ХС в клетках печени приводит к повышению экспрессии гена рецептора ЛПНП. В результате снижения уровня свободного ХС в гепатоцитах фактор транскрипции SREBP отщепляется протеазой от клеточной мембраны и переносится в ядро, где связывается со стерол-чувствительным элементом гена рецептора ЛПНП. В результате усиливается транскрипция гена и возрастает синтез рецептора ЛПНП [13]. Кроме того, снижается скорость расщепления рецепторов ЛПНП [14]. Вследствие большей плотности рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов ускоряется удаление ЛПНП из плазмы [15], в результате чего снижается уровень ХС ЛПНП [16]. Действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы по снижению уровня ХС ЛПНП является дозозависимым, но эта ассоциация носит не линейный, а экспоненциальный характер [17]. Сравнительное действие статинов на содержание ХС ЛПНП в крови представлено в табл. 1. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6 % — «правило шести» [18]. В метаанализе 14 рандомизированных клинических исследований по гиполипидемической терапии установлена линейная взаимосвязь между достижением целевого уровня ХС ЛПНП и главными сердечно-сосудистыми событиями [19]. При этом в исследовании PROVE-IT TIMI 22 [20] установлено, что достижение ХС ЛПНП < 1,0 ммоль/л (< 40 мг/дл) (у 11 % пациентов) ассоциировалось с наименьшим риском главных сердечно-сосудистых событий и не сопровождалось увеличением частоты побочных эффектов.

Продемонстрировано, что терапия симвастатином ведет к снижению уровня общего ХС на 23–37 % и ХС ЛПНП на 27–48 % в зависимости от суточной дозы. По данным рандомизированных клинических исследований, симвастатин приводит к снижению уровня триглицеридов на 20–40 % в зависимости от исходного уровня [22]. Действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на триглицериды является вторичным и, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме липопротеидов промежуточной плотности, в составе которых примерно 30 % триглицеридов [22]. Продемонстрировано, что лечение симвастатином приводит к повышению уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 5–15 % [11, 23]. Существует точка зрения, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, умеренно снижающие ХС ЛПНП, оказывают более выраженное влияние на уровень ХС ЛПВП. В то время как препараты, более агрессивно снижающие уровень ХС ЛПНП, не оказывают влияния на концентрацию ХС ЛПВП [24]. Механизмы действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на уровень ХС ЛПВП весьма сложны и противоречивы. Повышение уровня ХС ЛПВП может быть вторичным ввиду снижения пула ХС ЛПНП. Поскольку ген апо А-1 не содержит элемента, регулирующего обмен стеролов, статины, по-видимому, не влияют напрямую на регуляцию синтеза этого апобелка. Предполагается, что эффект статинов на метаболизм ХС ЛПВП может быть опосредован через регуляцию стеролов генами скэвенджер-рецептора SR-BI (Scavendger Receptor clsss B type I) и трансмембранного белка АВС I (Adenosin triphosphate Binding Cassette transporter I) [19]. В исследованиях по сравнению эффективности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы между собой установлены эквивалентные дозы: 5 мг симвастатина ≈ 15 мг ловастатина ≈ 15 мг правастатина ≈ 40 мг флувастатина [25]; 20 мг симвастатина ≈ 10 мг аторвастатина [26].

Плейотропные эффекты симвастатина

Симвастатину, как и всему классу статинов, свойственны так называемые плейотропные эффекты — антиатерогенные свойства, не зависящие от снижения уровня липидов в крови. Большинство этих эффектов, по-видимому, является следствием ингибирования активности фермента ГМГ-КоА-редуктазы, поскольку мевалоновая кислота — следствие этой реакции — является предшественником не только ХС (через сквален), но также и изопреновых производных белков, которые в свою очередь являются основными для нормального функционирования клеток (рис. 1) [16]. Изопреновые производные являются важными компонентами посттрансляционной модификации различных белков, участвующих во внутриклеточных процессах передачи сигналов, в том числе небольших ГТФ-связывающих белков (G-протеины) [27]. К основным эффектам G-белков относятся: регуляция клеточного роста и дифференцировки, экспрессия генов, подвижность клетки, транспорт внутри клетки белков и липидов, а также осуществление защитных реакций. Для активации большинства ГТФ-связывающих белков (Rho, Rac, Rab и Rap) необходим геранилгеранилпирофосфат, некоторые из них являются фарнезилированными (Ras) [28].

Основные плейотропные эффекты симвастатина:
— влияние на окисленные липопротеиды;
— улучшение эндотелиальной функции;
— снижение клеточной адгезии;
— противовоспалительное действие;
— ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток;
— стабилизация атеросклеротической бляшки;
— снижение агрегации тромбоцитов;
— улучшение состояния фибринолитической системы;
— влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов костей; снижение насыщения желчи ХС, растворение холестериновых камней, тенденция к снижению онкогенности, предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых деменций).

Влияние на окисленные липопротеиды

Окисленные липопротеиды, по-видимому, играют ключевую роль в захвате ХС липопротеидов макрофагами и в других процессах, в том числе в цитотоксическом действии на эндотелиальные клетки [24]. Статины снижают чувствительность липопротеидов к окислению как in vitro, так и in vivo. Продемонстрировано, что терапия симвастатином вызывает существенное снижение маркеров оксидативного стресса у пациентов с гиперхолестеринемией и сахарным диабетом [29]. Установлено, что у пациентов с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией добавление к симвастатину лозартана приводило к увеличению антиоксидантного эффекта в сравнении с монотерапией симвастатином [30].

Улучшение эндотелиальной функции

Дисфункция эндотелия является доклиническим признаком раннего атеросклероза [31]. При эндотелиальной дисфункции наблюдается диффузия липидов и клеток воспаления (в частности, моноцитов, T-лимфоцитов) в эндотелий и субэндотелиальные участки сосудов [32]. Секреция цитокинов и факторов роста стимулирует миграцию в интиму, пролиферацию гладкомышечных клеток и накопление матриксного коллагена, моноцитов и других белых клеток крови, образующих атерому. Дальнейшее прогрессирование атеросклеротического процесса может приводить к нарушению целостности атеромы, тромбозу и развитию острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда [9]. Поэтому неинвазивное определение дисфункции эндотелия является важным для диагностики и мониторирования ранних атеросклеротических изменений эндотелия сосудов.

Установлено, что статины оказывают корригирующее влияние при эндотелиальной дисфункции опосредовано — через нормализацию липидного спектра крови и путем прямого воздействия на эндотелий (вне зависимости от изменения липидного спектра крови) [33]. В эксперименте S.H. Wilson и соавт. продемонстрировали благоприятное влияние симвастатина на функцию эндотелия при отсутствии гиполипидемического эффекта. Это проявлялось в увеличении перфузии миокарда и сохранении слаженности реакции микроциркуляторного русла миокарда при повышении потребности миокарда в кислороде. В сравнительном исследовании эффектов симвастатина в дозе 10 мг/сут и ингибитора абсорбции ХС эзетемиба в дозе 10 мг/сут продемонстрировано, что при равноценном снижении ХС ЛПНП (на 15 %) улучшения эндотелиальной функции в группе эзетемиба не отмечено [34]. В исследовании G. O’Driscoll и соавт. [35] показано, что лечение симвастатином приводит к улучшению эндотелиальной дисфункции уже через 30 дней у пациентов с гиперхолестеринемией и стабильной стенокардией напряжения. Так, наблюдалось увеличение эндотелийзависимой вазодилатации, а также возрастание коронарного резерва и перфузии миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Возможные механизмы улучшения эндотелиальной функции при применении статинов включают:
— увеличение образования оксида азота (NО) посредством благоприятного влияния на экспрессию эндотелиальной NО- синтазы;
— снижение секреции эндотелина-1 и увеличение синтеза простациклина, что благоприятно влияет на сдвиг баланса вазоконстрикторов/вазодилататоров в пользу вазодилатации;
— восстановление повышенного содержания в плазме сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF);
— индукцию апоптоза эндотелиальных клеток.

Снижение клеточной адгезии

Взаимодействие между лейкоцитами крови и эндотелием сосудов является важной составляющей патогенеза атеросклероза. Экспериментально установлено увеличение адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам при введении в кровь окисленных ЛПНП, что, по-видимому, является результатом экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, P-селектина) на поверхности эндотелиоцитов [36]. Так, в эксперименте отмечено, что симвастатин снижает экспрессию молекул адгезии, в частности уровней внутриклеточных молекул адгезии ICAM-1 и Р-селектина. Терапия симвастатином пациентов с ИБС в течение 1 года приводила к существенному снижению ICAM-1 (p < 0,001), E-селектина (p = 0,022) и P-селектина (p < 0,001) [37]. Снижение биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции может свидетельствовать о меньшей активации эндотелия, который, в свою очередь, может оказывать влияние на модуляцию прогрессирования атеросклероза [38].

Противовоспалительное действие

Установлено, что симвастатин уменьшает выраженность реакции воспаления, вызванной инъекцией бактериального эндотоксина здоровым добровольцам, о чем свидетельствовало отсутствие увеличения плазменных концентраций фактора некроза опухолей альфа и интерлeйкина-6 в сравнении с группой контроля [39].

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о наличии существенной зависимости между воспалительным маркером — С-реактивным белком (СРБ) и риском сердечно-сосудистых осложнений у больных с документированной ИБС. Так, P.M. Ridker и соавт. [20] показали, что повышенный уровень СРБ в 4 раза повышает риск возникновения сердечно-сосудистых событий, а сочетание повышенного СРБ и повышенного уровня ЛПНП — в 6 раз. Выявленная взаимосвязь объясняется тем, что при повышенном уровне СРБ происходит значительное ускорение прохождения моноцитов в эндотелий сосудов и под него, а следовательно, возникает самопотенциирующий патологический круг воспаления в сосудистой стенке. В исследованиях по изучению влияния симвастатина на уровни СРБ в плазме крови выявлен дозозависимый эффект. Так, при дозе 20 мг/сут наблюдалось умеренное, но высокодостоверное снижение уровня СРБ на 16 %, тогда как при дозе 40 мг/сут отмечено снижение уровня СРБ на 32 % у пациентов с гиперлипидемией. У пациентов с острым коронарным синдромом с исходно нормальными значениями ХС ЛПНП при сравнении противовоспалительных эффектов двух дозировок симвастатина 10 и 40 мг/сут оказалось, что только максимальная доза изучаемого препарата приводила к существенному снижению СРБ [40]. Вместе с тем в исследовании A to Z прием симвастатина в дозе 80 мг/дня не вызывал быстрого снижения СРБ, и ранние благоприятные эффекты интенсивной статинотерапии снижались, несмотря на существенное снижение ХС ЛПНП [41]. В исследовании PROVE IT-TIMI 22 (the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy — Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) достижение двойной цели — CРБ < 1–2 мг/л и ХС ЛПНП < 1,8 ммоль/л (< 70 мг/дл) ассоциировалось со снижением риска главных сердечно-сосудистых событий [41]. К тому же низкие уровни CРБ и ХСЛНП (79 мг/дл) останавливали прогрессирование атеросклеротических изменений коронарной артерии в исследовании REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) [42].

Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток

Установлено, что для пролиферации гладкомышечных клеток необходимы изопреновые производные, образующиеся в процессе обмена мевалоновой кислоты [43]. Экспериментальные работы продемонстрировали ингибирующее действие симвастатина на пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию [44]. В эксперименте показано, что симвастатин индуцирует апоптоз кардиомиоцитов крыс и гладкомышечных клеток, снижает синтез интерлейкина-6 in vitro в культуре гладкомышечных клеток сосудов человека [17]. В клинических исследованиях отмечено, что длительное лечение симвастатином приводит к улучшению вазодилатирующей функции сосудов у пациентов с гиперлипидемией и снижению артериальной жесткости у пациентов с артериальной гипертензией и гиперлипидемией [31].

Стабилизация атеросклеротической бляшки

Разрыв атеросклеротической бляшки обычно наблюдается на участках, где макрофаги накапливаются и секретируют металлопротеиназы, которые ослабляют тонкую фиброзную покрышку. Экспериментально установлено, что симвастатин in vitro снижает секрецию металлопротеиназы-9 макрофагами человека и мышей благодаря своему блокирующему действию на метаболизм мевалоновой кислоты [20]. Недавние исследования показали, что у пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией симвастатин ингибирует экспрессию металлопротеиназы-9 [45]. Таким образом, способность симвастатина подавлять активность макрофагов предполагает стабилизирующее воздействие на атеросклеротическую бляшку независимо от липидоснижающего эффекта.

В исследованиях показано, что у пациентов с гиперхолестеринемией длительное лечение симвастатином приводило к существенному уменьшению площади атеросклеротического поражения и средней толщины интимы-медии сонных артерий с увеличением просвета сосуда по данным магнитно-резонансной томографии [24].

Влияние на агрегацию тромбоцитов

Гиперхолестеринемия сопровождается повышением агрегации тромбоцитов, которое зависит от влияния нескольких факторов, таких как перекисное окисление липидов, повышенная продукция тромбоксана, повреждение мембраны тромбоцитов и выход кальция в цитоплазму. Продемонстрировано, что у больных с ИБС и гиперхолестеринемией агрегация тромбоцитов была значительно повышена по сравнению с больными, имеющими нормальный уровень ХС в крови [39]. Лечение симвастатином пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией приводило к уменьшению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, продукции тромбоксана B2 и уровня кальция в цитоплазме тромбоцитов [46]. Помимо ингибирования агрегации тромбоцитов, статины могут уменьшать выработку тканевого тромбопластина в атеросклеротической бляшке, снижать вязкость и повышать фибринолитическую активность крови. Отмечено, что терапия симвастатином приводит к снижению продукции тканевого тромбопластина в культуре макрофагов человека [47].

В исследованиях продемонстрировано, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы уменьшают частоту острых сердечно-сосудистых событий у пациентов с гиперлипидемией. Также показано, что протективные эффекты этих препаратов по предупреждению острых сердечно-сосудистых событий сохранялись и у пациентов без гиперлипидемии [10].

Влияние симвастатина на механизмы фибринолиза

1. Тканевой фактор играет важную роль в стимуляции коагуляции крови и образования фибриногена. В эксперименте на модели культуры эндотелиальных клеток аорты кролика показано, что предварительное введение симвастатина существенно снижает индуцированную ангиотензином II экспрессию тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена-1 через Rho/Rho-киназный путь [48, 49].

2. Продемонстрировано, что симвастатин уменьшает тромбогенность посредством увеличения уровней тканевого активатора плазминогена и уменьшает экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 на участках сосудистых повреждений, что снижает образование фибрина и предупреждает развитие тромба [50].

3. Терапия симвастатином приводила к снижению фактора Виллебранда [51].

4. Фибриноген является независимым и мощным предиктором сосудистых событий. В ряде исследований не отмечено существенных изменений фибриногена при лечении симвастатином. В других клинических исследованиях продемонстрировано, что симвастатин (10–20 мг/сут) существенно снижал концентрацию фибриногена у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, что имеет важное значение в предупреждении развития тромботических осложнений. Отмечено, что у пациентов с ИБС даже кратковременная терапия симвастатином (20 мг) в течение четырех недель приводила к существенному уменьшению концентрации фибриногена и улучшению клинического течения стенокардии [52].

Результаты многоцентровых клинических исследований

Исследование HPS (Heart Protection Study) — самое крупное проспективное когортное рандомизированное исследование по изучению влияния длительного приема симвастатина на сердечно-сосудистую и некардиальную смертность больных, выполненное под эгидой Совета медицинских научных исследований Великобритании и Британского кардиологического фонда, спланированное и проведенное отделением клинических исследований Оксфордского университета независимо от источников финансирования, [33, 53]. В исследовании участвовало 20 536 пациентов (в возрасте от 40 до 80 лет) с высоким риском коронарной смерти (ОИМ в анамнезе, окклюзирующее заболевание артерий, сахарный диабет, артериальная гипертензия) [54]. В исследование включались пациенты различных категорий, в том числе женщины, лица старше 70 лет, а также лица, у которых содержание общего ХС было больше 3,5 ммоль/л. Всем участникам назначался симвастатин в дозе 40 мг в сутки или плацебо в течение 5 лет.

Среди 10 269 больных, рандомизированных на прием симвастатина, в течение исследования принимали препарат 85 % пациентов. Из них 80 % получали 40 мг симвастатина в соответствии с протоколом, 3 % отказались от приема симвастатина, но принимали статины вне протокола, 2 % принимали как симвастатин, так и другой статин, назначенный врачом независимо от исследователей. В группе плацебо из 10 267 пациентов вне протокола принимали статины 17 % участников. Таким образом, реальная эффективность симвастатина в сравнении с плацебо была выше (примерно на 30 %) зарегистрированной в исследовании.

У пациентов, принимавших симвастатин, наблюдалось достоверное снижение концентрации атерогенных липидов в крови. В течение периода наблюдения среднее различие между группами симвастатина и плацебо по уровню общего ХС составляло 1,2 ммоль/л, а по уровню ХС ЛПНП — 1 ммоль/л.

В группе пациентов, принимавших симвастатин, смертность от всех причин составила 12,9 % по сравнению с 14,7 % среди пациентов группы плацебо (p = 0,0003). Снижение летальности происходило вследствие существенного уменьшения коронарной смертности (5,7 % в группе симвастатина против 6,9 % в группе плацебо; p = 0,0005) и незначительного снижения смертности от других сосудистых заболеваний (1,9 против 2,2 % соответственно; p = 0,07). Общий риск сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, необходимость реваскуляризации) снизился среди принимавших симвастатин на 24 %, потребность в некоронарных реваскуляризациях — на 16 %. Причем различия в частоте значимых сосудистых эпизодов становилось достоверным уже на второй год наблюдения.

Следует подчеркнуть, что за период наблюдения отмечено развитие инсульта у 8,2 % пациентов группы плацебо и у 5,8 % лиц, принимавших симвастатин. Выявлено достоверное снижение риска развития не только ишемических, но и неидентифицированных инсультов, среди которых большее число, по-видимому, составляли ишемические нарушения. Не отмечено повышения частоты геморрагических инсультов.

Следует отметить, что в исследовании HPS снижение риска сердечно-сосудистых событий было зарегистрировано у всех больных, независимо от исходного уровня ХС ЛПНП (высокий, нормальный или низкий) и степени его снижения. Полученные данные подтверждают значимость плейотропных эффектов симвастатина в снижении частоты клинических исходов. Кроме того, продемонстрировано снижение значимости лабораторного контроля за липидным спектром крови как критерия эффективности статинов, поскольку большее значение приобретает уменьшение частоты неблагоприятных клинических исходов.

Результаты исследования убедительно показали, что прием 40 мг/сут симвастатина в течение 5 лет позволяет предотвратить [53]:
— 100 случаев сердечно-сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц с постинфарктным кардиосклерозом;
— 80 случаев сердечно-сосудистых осложнений среди каждых 1000 больных ИБС;
— 70 случаев сердечно-сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц с сахарным диабетом старше 40 лет;
— 70 случаев сердечно-сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц с атеросклеротическим поражением периферических артерий (сосудов нижних конечностей, шеи и др.);
— 70 случаев сердечно-сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц, перенесших ранее инсульт.

Таким образом, результаты исследования показали, что дополнительное назначение к уже проводимому лечению симвастатина улучшало выживаемость пациентов с высоким риском сосудистой смерти. Особенностью исследования явилось выявление благоприятных эффектов симвастатина у пациентов не только с ИБС (контингент предыдущих исследований), но и с другими сосудистыми заболеваниями, а также у пациентов с сахарным диабетом. Большая выборка участников исследования позволила убедительно показать полезность применения симвастатина у пожилых больных и женщин. Кроме того, преимущества симвастатина проявлялись независимо от сопутствующей терапии (аспирин, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).

Анализ безопасности терапии показал, что в 0,8 % случаев прием симвастатина вызывал клинически значимое повышение активности печеночных ферментов (против 0,6 % в группе плацебо); в 0,09 % случаев наблюдалось существенное повышение активности креатинфосфокиназы (против 0,05 % в группе плацебо); риск миопатии составил 0,01 % в год. Не выявлено достоверных различий между группами в частоте онкологических заболеваний.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [55] изучено влияние длительной терапии симвастатином на риск коронарных событий у 4444 больных с ИБС (перенесенным инфарктом миокарда и/или стенокардией) и умеренной гиперхолестеринемией (общий холестерин 5,5–8 ммоль/л). После 8 недель диеты пациентам назначался симвастатин или плацебо. Длительность исследования составила в среднем 5,4 года. Доза симвастатина титровалась в течение 6 месяцев. Максимальная доза симвастатина составляла 40 мг/сут. Лечение симвастатином привело к снижению общего ХС на 25 %, ХС ЛПНП — на 35 %, триглицеридов — на 10 %, а уровень ХС ЛПВП увеличился на 8 %. В группе пациентов, принимавших симвастатин, отмечено снижение риска общей смерти на 30 % (р = 0,0003), коронарной смерти — на 42 %, больших коронарных событий — на 34 % (р < 0,00001), коронарной реваскуляризации — на 37 % (р < 0,00001).

При ретроспективном анализе у больных с сахарным диабетом (n = 202) установлено, что лечение симвастатином приводило к снижению риска основных коронарных событий (коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда) на 55 % (p = 0,002), а у пациентов с ИБС без сахарного диабета — на 32 % (р = 0,0001). При анализе результатов этого исследования с применением новых диагностических критериев Американской диабетической ассоциации оказалось, что риск коронарных событий снизился на 42 % (р = 0,001) у больных с сахарным диабетом (n = 251) и на 38 % (р = 0,003) у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (n = 343).

Таким образом, исследование 4S явилось наиболее показательным в отношении вторичной профилактики ИБС при применении симвастатина. Кроме того, было продемонстрировано, что снижение общего ХС и ХС ЛПНП способно улучшить прогноз больных с сахарным диабетом, страдающих ИБС, причем более значимо, чем у пациентов без диабета.

Исследования последних лет расширили знания о патогенезе острого коронарного синдрома и обосновали целесообразность применения статинов в период госпитальной фазы лечения обострений ИБС. В фазу Z рандомизированного двойного слепого исследования A to Z (Aggrastat to Zocor) [56] проведено сравнение раннего щадящего и интенсивного режима назначения симвастатина у пациентов с острым коронарным синдромом. В фазу Z включено 4497 больных с острым коронарным синдромом как с элевацией, так и без подъема сегмента ST не позднее пяти (медиана — 3,5 дня) первых дней госпитализации. 2232 больных в течение первых четырех месяцев получали плацебо, затем симвастатин в дозе 20 мг/сут (группа обычного лечения). Остальным 2265 больным в течение первых пяти дней госпитализации назначался симвастатин в дозе 40 мг/сут в течение 30 дней, а затем — 80 мг/сут до конца исследования (группа «агрессивной» терапии). Длительность наблюдения предполагалась до получения 970 первичных событий в течение от 6 месяцев до 24 месяцев. Сравнение двух стратегий лечения проводили по кумулятивной частоте развития сердечно-сосудистых смертей либо нефатальных ИМ, либо нефатальных инсультов, либо госпитализаций в связи с повторным развитием острого коронарного синдрома (первичная конечная точка) в выделенных группах.

Через 8 месяцев наблюдения медиана достигнутых уровней ХС ЛПНП составила в группе «агрессивного» лечения 63 мг/дл (1,63 ммоль/л) и 77 мг/дл (1,99 ммоль/л) в группе обычного лечения. При практически равнозначном уровне достигнутого снижения ХС ЛПНП не выявлено статистически значимых преимуществ раннего «агрессивного» лечения по отношению к обычному. Вместе с тем имелась тенденция к снижению риска основных сердечно-сосудистых событий (на 11 %; р = 0,14) в группе «агрессивной» терапии симвастатином. Различий в частоте смертей от всех причин, инфаркта миокарда, госпитализаций в связи с острым коронарным синдромом, реваскуляризаций между группами обычного и «агрессивного» лечения не отмечено. Среди пациентов «агрессивного» режима терапии симвастатином достоверно реже развивались случаи застойной сердечной недостаточности (относительный риск 0,72; р = 0,04).

Следует отметить, что применение симвастатина в дозе 80 мг/сут ассоциировалось с существенным увеличением риска миопатий: 0,4 против 0 % (р = 0,02). При этом у 3 больных развился рабдомиолиз с повышением креатинкиназы более 10 000 ЕД/л.

Таким образом, с учетом имеющихся результатов исследований по применению статинов при обострении ИБС необходимость раннего включения статинов в комплекс лечебных мероприятий при обострении ИБС должна определяться индивидуально на основании клинически взвешенного решения. У пациентов, принимавших статины до развития острого коронарного синдрома, их назначение следует продолжить. При этом необходим тщательный контроль динамики креатинфосфокиназы и аланинаминотрансферазы в сыворотке крови. При отсутствии указаний на заболевания печени и нормальном уровне печеночных трансаминаз статины могут быть назначены в первые дни госпитализации. При этом повышение ферментов крови (в том числе аланинаминотрансферазы) у больных острым инфарктом миокарда может затруднять адекватную диагностику имеющейся патологии печени. Назначение статинов больным инфарктом миокарда может быть рекомендовано после нормализации ферментов крови (в соответствии с исследованием PROVE IT — на 7-е сутки от начала заболевания) [41].

В проспективном рандомизированном открытом слепом исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering) [57] проведено сравнение эффективности двух стратегий гиполипидемической терапии (высокой дозы аторвастатина против обычной дозы симвастатина) на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. В исследование включено 8888 пациентов (до 80 лет), перенесших инфаркт миокарда. 4439 больным назначался аторвастатин в дозе 80 мг/сут. Остальные 4449 пациентов получали симвастатин в дозе 20–40 мг/сут. Длительность наблюдения составила в среднем 4,8 года (1999–2005 гг).

Через 4,8 года наблюдения уровень ХС ЛПНП оказался существенно (p < 0,001) ниже в группе аторвастатина (81 мг/дл) в сравнении с группой симвастатина, где этот показатель составил 104 мг/дл. Следует отметить, что существенных различий по частоте развития основных коронарных событий (нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с успешной реанимацией, коронарная смерть) не наблюдалось: в группе интенсивной статинотерапии этот показатель составил 9,3 против 10,4 % в группе пациентов, получавших симвастатин (отношение рисков 0,89; р = 0,07). При этом в группе аторвастатина частота нефатального инфаркта миокарда составила 6,0 против 7,2 % в группе симвастатина (отношение рисков 0,83; р = 0,02).

Частота основных сердечно-сосудистых событий (коронарные события и инсульт) оказалась меньшей в группе интенсивной статинотерапии (отношение рисков 0,84; р = 0,02), как и частота всех коронарных событий (основные коронарные события плюс реваскуляризация и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии; отношение рисков 0,84; р < 0,001). Частота смерти от других (несердечных) причин и общая смертность были одинаковыми в обеих группах.

Следует отметить, что на фоне приема высоких доз статинов чаще развивались побочные эффекты, требовавшие прекращения лечения. В частности, повышение уровня трансаминаз послужило причиной прекращения приема статинов в 1 % случаев в группе аторвастатина и лишь в 0,1 % случаев в группе симвастатина.

Таким образом, у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом интенсивное снижение ХС ЛПНП не приводило к существенному снижению первичной конечной точки — основных коронарных событий, но сопровождалось уменьшением риска вторичных композитных точек и нефатального инфаркта миокарда. Различий в сердечно-сосудистой и общей смертности не отмечено.

Afilalo и соавт. [58] провели метаанализ 6 исследований, в которых сравнивалась интенсивная статинотерапия (симвастатин 80 мг/сут, аторвастатин 80 мг/сут или розувастатин 20–40 мг/сут) с умеренными дозами ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин 40 мг/сут, ловастатин 40 мг/сут, флувастатин 40 мг/сут, симвастатин 20 мг/сут, аторвастатин 10 мг/сут, розувастатин 5 мг/сут) у пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром, или со стабильной коронарной болезнью сердца. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. У пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром, продемонстрировано снижение общей смертности с 4,6 до 3,5 % при наблюдении более 2 лет (отношение шансов 0,75; 95% ДИ от 0,61 до 0,93). У больных со стабильной коронарной болезнью сердца интенсивная статинотерапия существенно не различалась по влиянию на общую смертность при наблюдении в течение более 4,7 года (отношение шансов 0,99; 95% ДИ от 0,89 до 1,11). В целом интенсивная статинотерапия ассоциировалась со снижением больших тяжелых сердечно-сосудистых событий (отношение шансов 0,84; 95% ДИ от 0,77 до 0,91) и госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью (отношение шансов 0,72; 95% ДИ от 0,62 до 0,83). Вместе с тем на фоне приема высоких доз статинов наблюдалось увеличение печеночных трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (отношение шансов 3,73; 95% ДИ от 2,11 до 6,58) и тенденция к увеличению креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы и/или рабдомиолиза (отношение шансов 1,96; 95% ДИ от 0,50 до 7,63). Авторы сделали вывод, что в сравнении с умеренными дозами статинов интенсивная статинотерапия снижает общую смертность у пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром, но не у пациентов со стабильной коронарной болезнью сердца.

Влияние симвастатина на атеросклероз коронарных артерий

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) [59] проведено изучение эффектов долговременной гиполипидемической терапии симвастатином (10–40 мг/сут, средняя доза 28,5 ± 13,0 мг/сут) на прогрессирование и регрессирование коронарного атеросклероза по данным количественной ангиографии у 460 пациентов с ИБС, имеющих по крайней мере 3 сегмента атеросклеротического повреждения коронарных артерий, с уровнями общего ХС 4,1–6,2 ммоль/л, ХС ЛПВП менее 2,2 ммоль/л, фракцией выброса левого желудочка более 35 %. Наблюдалось достоверное снижение уровня ХС ЛПНП на 30,5 %. Повторная коронароангиография через 4 года показала лучшее действие в группе симвастатина на средний диаметр, минимальный диаметр и максимальный процент диаметра стенозов независимо от основных факторов риска ИБС. Несмотря на то что достоверного снижения смертности и частоты острого инфаркта миокарда в группе симвастатина не выявлено, отмечено уменьшение необходимости проведения аортокоронарного шунтирования [59].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CIS (Coronary Intervention Study) [23], включавшем 254 пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией, проведено изучение эффективности симвастатина (средняя доза 34,5 мг/сут) или плацебо длительностью в среднем 2,3 года наблюдения. Допускалось применение ионообменных смол. Повторная ангиография была выполнена у 205 пациентов. Установлено достоверное снижение уровня ХС ЛПНП на 35 %. Прогрессирование коронарного атеросклероза было значительно меньшим в группе симвастатина. Средние изменения минимального диаметра просвета коронарной артерии были 0,02 мм в группе симвастатина и 0,1 мм в группе плацебо (р = 0,002). Выявлена существенная корреляция между уровнем ХС ЛПНП и минимальным диаметром просвета сосуда (р = 0,003). Хотя исследование не ставило целью показать различия в клинических событиях, комбинированное число всех основных сердечно-сосудистых событий имело тенденцию быть менее частым в группе симвастатина (15 из 129 пациентов в группе симвастатина и 19 из 125 пациентов в группе плацебо). Таким образом, лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут оказывало не только гиполипидемическое действие, но и существенно замедляло прогрессирование коронарного атеросклероза в течение короткого периода лечения. Кроме того, в группе симвастатина замедление прогрессирования коронарного атеросклероза обратно коррелировало с достигнутым уровнем ХС ЛПНП.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study) [47] у 381 пациента с гиперлипидемией и ИБС с установленным атеросклеротическим поражением по крайней мере 2 сегментов коронарных артерий и уровнем общего ХС в крови 5,5–8 ммоль/л, триглицеридов < 4 ммоль/л изучалась эффективность симвастатина (средняя доза 20 мг) или плацебо в течение 4 лет. Следует отметить, что все пациенты соблюдали диету, допускался прием антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов, возможен был прием и других (но не гиполипидемических) препаратов. При лечении симвастатином продемонстрировано снижение общего ХС на 23 %, ХС ЛПНП — на 31 %, повышение ХС ЛПВП на 9 %. Этому соответствовало уменьшение в группе плацебо среднего минимального диаметра просвета сосуда и увеличение его в группе симвастатина (р = 0,006). Прогрессирование стеноза по данным ангиографии встречалась менее часто в группе симвастатина. Значительно чаще в группе плацебо отмечены новые участки стенозирования (48 против 28 случаев в группе симвастатина), то же касалось и развития полной окклюзии (18 против 8 случаев соответственно). Наблюдалась тенденция к снижению сердечно-сосудистых исходов (18 случаев острого инфаркта миокарда в группе лечения и 14 инфарктов миокарда в группе плацебо).

В рандомизированном открытом сравнительном японском исследовании JUST (Japanese utilization of simvastatin therapy) [60] проведено сравнение эффектов симвастатина на состояние коронарного атеросклероза по данным количественной коронароангиографии. В исследование включено 299 пациентов с ИБС и признаками атеросклеротического поражения коронарных артерий (диаметр стеноза ≥ 50 %) и умеренной гиперхолестеринемией (общий ХС сыворотки крови находился в пределах ≥ 200 и ≤ 280 мг/дл), рандомизированных на прием симвастатина 10 мг/сут на фоне гиполипидемической диеты или только диеты. Длительность исследования составила 2 года. Через 2 года наблюдения отмечено снижение уровней ХС ЛПНП на 31,9 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, и на 2,0 % в группе сравнения. По данным количественной коронароангиографии в группе пациентов, находящихся только на гиполипидемической диете, выявлено существенное прогрессирование стенозирования с уменьшением минимального диаметра обструкции и среднего диаметра просвета коронарной артерии (p < 0,001 и p = 0,004 соответственно). Терапия симвастатином замедляла атеросклеротическое прогрессирование, однако достоверные изменения отмечены только для показателя минимального диаметра обструкции (p = 0,034). При этом прогрессирование атеросклеротического процесса обнаружено в значительно меньшем количестве сегментов в сравнении с группой, находящейся на гиполипидемической диете. Кроме того, в группе симвастатина количество пациентов с ангиографическим прогрессированием составило 23,3 %, тогда как в группе сравнения — 39,4 %. Исследование показало, что терапия симвастатином в течение 2 лет в дозе 10 мг/сут приводила к улучшению липидного профиля и замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС и умеренной гиперхолестеринемией [60].

Таким образом, в исследованиях с применением обычных доз симвастатина наблюдалось умеренное снижение уровня ХС ЛПНП и снижение выраженности процесса коронарного атеросклероза. И хотя в указанных исследованиях не ставился вопрос изучения клинического течения ИБС, тем не менее достоверных различий клинических исходов при применении симвастатина или плацебо не отмечено. Такие различия могут быть объяснены, с одной стороны, необходимостью более агрессивного снижения уровня ХС ЛПНП у пациентов с клинически значимым коронарным атеросклерозом, что было подтверждено в последующих исследованиях и обозначено ориентиром в рекомендациях третьего пересмотра Американской образовательной программы по холестерину (NCEP АТР III) (табл. 2) [32].

С другой стороны, различия можно объяснить ограниченностью возможностей метода коронарной ангиографии. В 2000 году S.E. Nissen впервые применил внутрикоронарное ультразвуковое сканирование сосуда, что позволило изучать процессы, происходящие в стенке сосуда. С помощью этого исследования была подтверждена теория S. Glagov о том, что на ранних стадиях развития атеросклероза образование бляшки в стенке сосуда приводит к утолщению наружной оболочки сосуда и не сопровождается изменением диаметра просвета сосуда. Следовательно, применение внутрисосудистого ультразвукового исследования позволило изучать состояние коронарных артерий и, в частности, динамику атеросклеротического поражения, которое мало влияет на просвет сосуда, но может приводить к развитию острого коронарного синдрома [7]. Так, в исследовании L.O. Jensen и соавт. (2004) показано, что лечение симвастатином в дозе 40 мг пациентов с ИБС (40 мужчин) в течение 12 месяцев приводило к существенному снижению объема поражения (бляшка + медиа) при отсутствии существенных изменений сосудов. В исследовании REVERSAL [42] анализ данных внутрисосудистого ультразвукового исследования продемонстрировал стабилизацию объема атеромы у пациентов, получавших интенсивную гиполипидемическую терапию (аторвастатин 80 мг/сут), и увеличение этого показателя при гиполипидемической терапии умеренной интенсивности (правастатин 40 мг/сут). ESTABLISH [61] и ASTEROID [62] показали, что объем атеромы фактически регрессирует у пациентов, получающих интенсивное гиполипидемическое лечение статинами. Также ARBITER [63] и ASAP [64] установили регресс толщины интимы-медии сонных артерий у пациентов, получающих аторвастатин 80 мг/сут, и увеличение этого показателя при гиполипидемическом лечении умеренной интенсивности. Результаты исследований подтверждают, что влияние статинов на количественный объем атеромы по значимости может быть меньшим, чем на качественное содержание атеромы, называемое стабилизацией бляшки [65, 66]. Реверсирование атеросклероза и стабилизация «ранимой» бляшки могут объяснить благоприятные эффекты интенсивной гиполипидемической терапии на главные сердечно-сосудистые события.

Существенный вопрос возникает относительно применяемых доз статинов. Этому было посвящено рандомизированное открытое исследование TARGET TANGIBLE [67], включавшее 2856 пациентов с верифицированной ИБС и ХС ЛПНП больше или равно 130 мг/дл. В исследовании проведено сравнение в параллельных группах применения 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина. Доза могла увеличиваться каждые 5 недель до 20 и 40 мг/сут, если ХС ЛПНП оставался менее 100 мг/дл, или понижаться, если ХС ЛПНП опускался ниже 50 мг/дл. Длительность наблюдения составила 14 недель. Целевой уровень ХС ЛПНП был достигнут у 67 % пациентов, получавших аторвастатин, и у 53 % больных, принимавших симвастатин (р < 0,001). Уровень ответа был примерно одинаков в группах аторвастатина 20 мг/сут и симвастатина 40 мг/сут. Побочные эффекты встречались у 36,3 % в группе аторвастатина и в 35,7 % в группе симвастатина (р < 0,01). Менее 5 % больных в каждой группе прекратили прием препарата из-за побочных эффектов.

Установлено, что метаболический синдром увеличивает риск развития ИБС [66]. В исследовании MERCURY I (The Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy I) [67] проведено сравнение эффектов статинов (розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина) на динамику показателей липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией и метаболическим синдромом. В исследование включено 3140 пациентов с ИБС или другими атеросклеротическими заболеваниями или сахарным диабетом, имеющих уровни ХС ЛПНП натощак ≥ 2,99 ммоль/л и триглицеридов < 4,52 ммоль/л. При этом критерии метаболического синдрома (АТР III) были выявлены у 1342 (43 %) пациентов. После рандомизации пациентам назначались статины: розувастатин 10 мг, аторвастатин 10 мг и 20 мг, симвастатин 20 мг или правастатин 40 мг в течение 8 недель. Через 8 недель терапии частота достижения целевых уровней и снижения ХС ЛПНП, общего холестерина были подобны у пациентов с метаболическим синдромом и без него при лечении статинами. У пациентов с метаболическим синдромом, как и ожидалось, выявлены большее снижение триглицеридов и тенденция к большему увеличению ХС ЛПВП. При этом лечение розувастатином в дозе 10 мг было более эффективным у пациентов с метаболическим синдромом и без него в достижении европейских и американских целевых уровней ХС ЛПНП по сравнению с аторвастатином 10 мг, симвастатином 20 мг и правастатином 40 мг (p < 0,0001). Исследование показало, что терапия статинами была эффективна в достижении целевых уровней ХС ЛПНП и улучшении профиля липидов у пациентов высокого риска с гиперхолестеринемией и метаболическим синдромом [58].

Анализ риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией проведен в японском крупномасштабном обсервационном когортном исследовании J-LIT (The Japan Lipid Intervention Trial) [68]. В исследование включено 47 294 пациентов с гиперхолестеринемией, которых лечили симвастатином (5–10 мг/сут) в течение 6 лет. Общий холестерин снизился на 18,4 %, холестерин ЛПНП — на 26,8 %, триглицериды — на 16,1 %. Частота развития коронарных событий у мужчин и женщин составила 8,9 и 2,3, а инсульта — 17,6 и 11,3 соответственно на 1000 пациентов в течение 6-летнего периода. Частота случаев инсульта была выше, чем коронарных событий, и у мужчин, и у женщин. Очевидное различие по полу наблюдалось в частоте коронарных событий. Риск коронарных событий, инсульта и общее количество сердечно-сосудистых событий были выше у пациентов с повышенным артериальным давлением, леченных по поводу гиперхолестеринемии. Риск общих сердечно-сосудистых событий в группах с нормальными значениями артериального давления, но недостаточным контролем липидов увеличивался по сравнению с лицами с хорошо контролируемыми показателями липидного обмена. Исследование показало, что у пациентов с гиперхолестеринемией и артериальной гипертензией артериальное давление и уровни общего холестерина сыворотки крови должны строго контролироваться для предупреждения и коронарных событий, и инсульта [68].

К главным побочным эффектам статинов, имеющим клиническую значимость, относятся миопатия, редко рабдомиолиз и нарушение функции печени. Следует отметить, что миопатия и рабдомиолиз свойственны всем ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы. Однако риск миопатии при приеме только статинов (в отсутствие других препаратов, увеличивающих риск миопатии) невелик — менее 0,1 % [69]. Известно еще два класса гиполипидемических средств, вызывающих миопатию, — производные фиброевой кислоты (гемфиброзил, фенофибрат и др.) и никотиновая кислота. В случае применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с этими препаратами риск миопатии, по-видимому, возникает в результате фармакодинамического взаимодействия — активного подавления синтеза стеролов в скелетных мышцах. Миотоксическое действие статинов зависит от концентрации препарата в крови и связано с состояниями, ее повышающими. Этими факторами являются возраст (особенно старше 80 лет, у женщин чаще, чем у мужчин), пониженное питание, сочетанные заболевания (например, почечная недостаточность, в особенности вследствие сахарного диабета, или печеночная недостаточность), полипрагмазия, послеоперационный период, избыточное употребление алкоголя и грейпфрутового сока (более 1 литра в день) [70]. Риск миопатии также возрастает в случае приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с препаратами, которые также метаболизируются при участии изофермента (CYP) 3A4 цитохрома Р450, что ведет к увеличению концентрации статина в сыворотке крови и увеличивает риск токсичности [44]. К ним относятся некоторые антибиотики из группы макролидов (в частности, эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства — производные имидазола и триазола (в частности, кетоконазол, итраконазол), циклоспорин, верапамил, амиодарон и метотрексат [71]. На фоне приема указанных препаратов наблюдается увеличение в крови концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и их активных метаболитов. Появление симптомов миопатии (боли в мышцах, уровень креатинфосфокиназы более чем в 10 раз превышает норму, вплоть до развития почечной недостаточности) требует немедленного прекращения приема статинов, еженедельного наблюдения за симптомами и уровнем креатинфосфокиназы [69]. Лечение симвастатином рекомендуется временно прекратить у пациентов при развитии таких состояний, как острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения. Случаи повышения печеночных ферментов более чем в три раза от верхней границы нормы составляют примерно 0,5–2 % [72]. Повторное исследование аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в сыворотке крови проводится через 4–6 недель от начала терапии статинами.

По данным плацебо-контролируемых исследований, лечение симвастатином в дозе 20–40 мг/сут по влиянию на частоту трехкратного повышения активности трансаминаз (аланиновой и аспарагиновой) не отличалось от такового среди принимавших плацебо [16].

Таким образом, несмотря на то, что симвастатин в терапевтических дозах (10–40 мг/сут) имеет хороший профиль безопасности и переносимости, в процессе лечения, особенно при назначении максимальной суточной дозы (80 мг), важным является мониторирование побочных эффектов, впрочем, как и при лечении любым ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы.

Данные исследований свидетельствуют о хорошей переносимости статинов. A. Kashani и соавт. [73] провели систематический обзор 35 рандомизированных контролируемых испытаний по оценке риска мышечных, почечных и печеночных осложнений, связанных с терапией статинами. Из них в 5 исследованиях (n = 12 148) применялся аторвастатин, 4 РКИ (n = 2295) — флювастатин, 9 (n = 17 178) — ловастатин, 8 (n = 15 262) — правастатин, 4 (n = 835) — розувастатин и 7 (n = 26 649) — симвастатин. Длительность вмешательства варьировала от 1,5 до 64,8 месяца (в среднем 17 месяцев).

Продемонстрировано, что частота миалгий, оцененная в 21 рандомизированном клиническом исследовании (n = 48 138), в группах статинов и плацебо была сопоставимой (относительный риск 0,99; 95% ДИ 0,96–1,03). Вместе с тем миалгии отмечались чаще при лечении аторвастатином, чем в группе плацебо (5,1 против 1,6 %; р = 0,04; различие рисков на 1000 пациентов — 31,9; 95% ДИ 2,1–61,6). При этом в группе статинов достоверного повышения уровня креатинфосфокиназы, изученного в 16 исследованиях (n = 41 457), не зарегистрировано (относительный риск 1,18; 95% ДИ 0,89–1,56; различие рисков 0,2; 95% ДИ –0,6–0,9). Вместе с тем в исследованиях по применению аторвастатина анализ данной конечной точки не проводился. Не отмечено увеличения частоты рабдомиолиза, оцененной в 20 рандомизированных клинических исследованиях (n = 68 110), при терапии статинами в сравнении с контролем (относительный риск 1,09; 95% ДИ 0,65–1,83; различие рисков 0,4; 95% ДИ –0,1–0,9). Риск повышения трансаминаз, оцененный в 28 рандомизированных клинических исследованиях (n = 62 184), в группах статинов был выше, чем в группе плацебо (относительный риск 1,30; 95% ДИ 1,06–1,59; различие рисков 4,2; 95% ДИ 1,5–6,9), и достигал статистической значимости при лечении флювастатином и ловастатином. После исключения 2 исследований, в которых за увеличение трансаминаз признавалось их повышение выше верхней границы нормы, риск данной конечной точки все равно оставался выше в группе активного вмешательства (относительный риск 1,32; 95% ДИ 1,07–1,64). Обращает на себя внимание тот факт, что прекращение вмешательства в связи с развитием любых побочных эффектов, согласно 26 рандомизированным клиническим исследованиям (n = 45 268), происходило одинаково часто в группах терапии и плацебо (5,6 против 6,1 % соответственно; р = 0,80; различие рисков –0,5; 95% ДИ –4,3–3,3). В 19 рандомизированных клинических исследованиях с наблюдением ≥ 1 года в группах статинов не отмечено большей частоты миалгий, рабдомиолиза, повышения креатинфосфокиназы и прекращения терапии, но риск увеличения трансаминаз был несколько выше (различие рисков 2,5; 95% ДИ 0,4–4,6). Авторы заключили, что частота большинства побочных эффектов при терапии статинами низкая и сопоставима с контролем. Прием статинов сопровождается небольшим, но достоверным риском гепатотоксичности (4,2 случая на 1000 пролеченных пациентов).

В ситуации, когда требуется дополнительное снижение ХС ЛПНП, для усиления эффекта могут быть добавлены другие гиполипидемические средства. Эзетимиб является селективным представителем нового класса гиполипидемических лекарственных средств, которые снижают абсорбцию ХС в кишечнике. Эзетимиб после начального окислительного взаимодействия (первая фаза метаболизма) всасывается в тонком кишечнике и путем конъюгации (вторая фаза метаболизма) превращается в глюкуронид эзетимиба — фармакологически активное вещество, составляющее 80–90 % общей концентрации эзетимиба. При приеме 10 мг эзетимиба взрослыми пациентами натощак максимальная концентрация глюкуронид эзетимиба в плазме отмечается через 1–2 часа, эзетимиба — через 4–12 часов. Продемонстрировано, что прием пищи не изменяет биодоступность препарата. Кроме того, эзетимиб не является индуктором системы цитохрома Р450 и не взаимодействует с препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP (1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4) в применяемых в клинике дозах [70].

Исследование EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness Trial) [74] проводилось с участием 3030 пациентов, которые к моменту начала исследования должны были получать статины не менее 5 недель. Уровень триглицеридов у них был ниже 350 мг%, у 77 % пациентов в анамнезе имелись ИБС или ее эквивалент, у 17 % — два фактора риска ИБС и более. Пациенты были разделены на две группы: больные 1-й группы (2020 человек) получали комбинированную терапию статином в дозе, принимаемой ранее, и эзетимибом в дозе 10 мг; 2-я группа (1010 человек) получала статин и плацебо. Аторвастатин получали 40 % пациентов, симвастатин — 30 %, правастатин — 20 %, остальные — флувастатин или ловастатин. Исследование длилось 6 недель. Среднее снижение уровня ЛПНП составило 23 % (со 129 до 95 мг%) в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо. Таким образом, добавление 10 мг эзетимиба к проводимой терапии статином дополнительно снизило концентрацию ЛПНП в среднем на 23 %, что в первую очередь необходимо пациентам, не достигающим целевого уровня ЛПНП при применении одного статина.

В соответствии с данными исследования UK-HARP-II (The second United Kingdom Heart and Renal Protection) [75], дополнительное назначение эзетимиба к 20 мг симвастатина в течение 6 месяцев у пациентов с хронической почечной недостаточностью приводило к дополнительному уменьшению уровня ХС ЛПНП на 21 %.

В недавно завершившемся исследовании ENHANCE (Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs. Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia) с участием 720 больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией изучалось влияние комбинации эзетимиба и высокой дозы симвастатина 10/80 мг в сравнении с симвастатином в дозе 80 мг/сут. Длительность исследования составила 2 года. Первичной конечной точкой было среднее изменение толщины интимы-медии, измеренной в трех участках сонных артерий (правой и левой общей, внутренней и луковицы сонных артерий). После 24 месяцев исследования уровень ХС ЛПНП снизился в обеих группах (табл. 3).

Различия составили 16,5 % в пользу комбинированной терапии (р < 0,01). Снижение уровней триглицеридов и С-реактивного белка также оказалось достоверно большим в группе «симвастатин + эзетимиб» на 6,6 и 25,7 % соответственно (р < 0,01 для обоих сравнений). Достоверных различий по влиянию на первичную конечную точку между группами не установлено. Изменения средней толщины интимы-медии сонных артерий составили 0,0111 мм для группы комбинированной терапии и 0,0058 мм для группы симвастатина 80 мг (р = 0,29). Регрессирование толщины интимы-медии сонных артерий отмечено у 44,4 % пациентов группы симвастатина и у 45,3 % пациентов при комбинированной терапии (р = 0,92). Частота выявления новых бляшек между группами также не различалось: 2,8 против 4,7 % соответственно (р = 0,20). Не отмечено достоверных межгрупповых различий и в отношении других вторичных конечных точек: прироста средней максимальной толщины интимы-медии сонных артерий (0,0103 ± 0,0049 при монотерапии против 0,0175 ± 0,0049 мм при комбинированной терапии; р = 0,27), толщины интимы-медии общих сонных артерий (р = 0,93), бифуркации сонных артерий (р = 0,37), внутренних сонных артерий (р = 0,21), бедренных артерий (р = 0,16), сонных и бедренных артерий (р = 0,15). Не установлено статистических различий между группами по влиянию на частоту сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и реваскуляризации. Общая частота побочных эффектов между группами достоверно не различалась. Так, повышение печеночных трансаминаз более чем в три раза от верхней границы нормы отмечено у 2,8 % пациентов в группе комбинированной терапии и у 2,2 % при лечении высокими дозами симвастатина; повышение креатинфосфокиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, сопровождавшееся мышечными симптомами, наблюдалось соответственно у 0,6 и 0,3 % пациентов. Случаев рабдомиолиза не выявлено. Оба лекарства хорошо переносились. Для окончательного определения предпочтительной стратегии снижения липидов (один статин или статин плюс эзетимиб) необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Продолжаются испытания SEARCH, HPS II, и IMPROVE-IT. В последнее исследование запланировано включить 10 000 больных, недавно перенесших острый коронарный синдром, которым назначается симвастатин 40 мг/сут в сочетании с эзетимибом (10 мг/сут) и без него. Достижение целевого уровня ХС ЛПНП 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) в группе комбинированной терапии позволит подтвердить гипотезу о том, что достижение более низких значений ХС ЛПНП лучше.

В двойном слепом исследовании SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) [76], включавшем 1873 пациентов с бессимптомным аортальным стенозом, рандомизированых на прием комбинации «симвастатин 40 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут» или плацебо в течение в среднем 4 лет, изучено влияние значительного снижения ХС ЛПНП на прогрессирование стеноза аортального клапана и потребность в протезировании клапана. Продемонстрировано снижение ХС ЛПНП в группе активной терапии на 61 % (до среднего значения 53 мг/дл) и в группе плацебо на 4 %. Риск комбинированной первичной конечной точки (крупные сердечно-сосудистые осложнения и осложнения, связанные со стенозом аортального клапана) достоверно не различался между группами. Вместе с тем в группе симвастатин/эзетимиб отмечено достоверное снижение риска ишемических событий на 22 % и потребности в аортокоронарном шунтировании на 32 %. Неожиданным оказалось наличие ассоциации между приемом комбинации симвастатин/эзетимиб и повышением частоты рака: 101 случай (2,7 % в год) в группе активной терапии и 65 случаев (1,7 % в год) в группе плацебо (р = 0,006), а также смерти от рака (0,9 против 0,5 %, р = 0,04). Не было выявлено специфичной локализации развития злокачественных опухолей, но было отмечено повышение риска рака кожи, желудка, простаты. Ввиду отсутствия специфичной локализации рака, короткого срока наблюдения при лечении эзетимибом/симвастатином (3 года) исследователи склонны считать обнаруженную ассоциацию случайной, что требует дальнейших исследований в этом направлении. Предполагается, что эзетимиб влияет на желудочно-кишечное всасывание не только холестерина, но и других молекул, которые, возможно, могут влиять на рост раковых клеток. В связи с полученными данными коллектив экспертов Американской коллегии кардиологов посчитал необходимым рекомендовать практическим врачам отказаться от принципа сразу же назначать статины в комбинации с эзетимибом и вернуться к старой практике титрования дозы статинов.

В связи с этим уместно вспомнить о работе W. Farwell и соавт. [77], в которой проанализированы результаты наблюдения за 62 842 пациентами, средний возраст 66,5 года, принявшими участие в исследовании VANEHS (the Veterans Affairs New England Healthcare System). Продемонстрировано, что у пациентов, принимавших статины, абсолютный риск всех вариантов рака, за исключением немеланомных раков кожи, был достоверно ниже по сравнению с теми, кто эти препараты не принимал (9,4 и 13,2 %; различие составило 3,8 %, 95% ДИ 3,3–4,3 %, p < 0,001). Эта зависимость сохранялась после коррекции по возрасту (отношение рисков 0,76; 95% ДИ 0,73–0,80). Предполагается, что пациенты, получавшие статины, имеют более низкий риск развития рака. Авторы пришли к заключению о необходимости дальнейших исследований в этом направлении.

Для увеличения гиполипидемической активности статинов могут быть назначены фибраты. В исследовании SAFARI [30] — многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно-управляемом — проведено сравнение эффективности комбинированной терапии симвастатином (20 мг) с фенофибратом (160 мг/сут) в сравнении с монотерапией симвастатином (20 мг/сут) у пациентов с комбинированной гиперлипидемией. Через 12 недель лечения в группе комбинированной терапии отмечено снижение уровня триглицеридов на 43 % (в группе монотерапии симвастатином — на 20,1 %), ХС ЛПНП — на 31,2 % (в группе сравнения — на 25,8 %) и повышение ХС ЛПВП — на 18,6 % (в группе сравнения прирост составил 9,7 %) [30].

J. Muhlestein и соавт. провели исследование с участием 300 пациентов со смешанной дислипидемией и сахарным диабетом 2-го типа и без ИБС [78]. После отмывочного периода (6–8 недель) пациенты были рандомизированы в группы симвастатина 20 мг/сут, фенофибрата 160 мг/сут или комбинации этих препаратов. Через 12 недель лечения на фоне комбинированной терапии уровень ХС ЛПНП снизился достоверно более значимо по сравнению с обоими вариантами монотерапии (на 33,9; 27,7 и 21,5 мг/дл соответственно). Также на фоне комбинированной терапии отмечено достоверно более значимое снижение уровня ЛПОНП и повышение ЛПВП. Авторы пришли к заключению о более значимом положительном эффекте комбинированной терапии симвастатином и фенофибратом по сравнению с монотерапией.

В настоящее время активно исследуется гиполипидемическая активность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. В многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование COMBOS (Combination of prescription Omega-3 with simvastastin) [79] были включены 254 пациента со смешанной дислипидемией, которые в течение 8 недель получали симвастатин 40 мг в день плюс рекомендации по оптимизации питания. Затем пациенты были рандомизированы в группы дополнительного назначение этиловых эфиров омега-3 кислот (P-OM3) 4 г в день или плацебо. Через 8 недель рандомизированного лечения у пациентов, принимавших Р-ОМ3, уровни холестерина не-ЛПВП снизились на 9,0 %, что было достоверно (p < 0,001) выше, чем в группе плацебо (2,2 %). Также в группе пациентов, принимавших P-OM3, по сравнению с плацебо наблюдались достоверно более значимое снижение уровней триглицеридов (29,5 против 6,3 %) и ЛПОНП (27,5 против 7,2 %) и существенное увеличение уровня ЛПВП (3,4 против –1,2 %) по сравнению с плацебо (все p < 0,001). Отмечена хорошая переносимость Р-ОМ3. Единственными побочными эффектами, наблюдавшимися на фоне применения Р-ОМ3, были назофарингит (3,3 % у пациентов, принимавших препарат, и 2,3 % в группе плацебо) и инфекции верхних отделов респираторного тракта (3,3 и 0,8 % соответственно). Исследователи пришли к заключению, что у пациентов со смешанной дислипидемией комбинированная терапия симвастатином и препаратом омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в сочетании с диетой приводит к более значимому улучшению липидного профиля, чем при лечении только симвастатином.

Несмотря на большую доказательную базу исследований, подтвердивших эффекты статинов в первичной и вторичной профилактике ИБС, эта группа лекарственных средств недостаточно широко используется в клинической практике. Результаты исследования EUROASPIRE II (2001 г.), проводившегося в 15 странах Европы, свидетельствуют, что также как и в ранее проведенном исследовании EUROASPIRE I (1996 г.), почти у 50 % пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, не достигаются целевые уровни общего ХС, хотя отмечено увеличение частоты назначения статинов с 10,5 до 55,3 % [80]. Анализ первых результатов регистра REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) с участием более чем 60 000 пациентов в 43 странах (2005) выявил, что целевые уровни ХС достигаются только у 53 % пациентов. Среди возможных причин называются наличие в клинике нескольких статинов, обладающих различной эффективностью, а также назначение низких доз препаратов.

Таким образом, симвастатин является препаратом, характеризующимся выраженным гиполипидемическим эффектом. Его эффективность и безопасность подтверждены в клинических исследованиях. Имеются доказательства, указывающие, что симвастатин может замедлять прогрессирование атеросклероза и снижать частоту развития сердечно-сосудистых осложнений в различных клинических ситуациях. В то же время положительный потенциал этого препарата, впрочем, как и других статинов, остается в полной мере не реализованным. В связи с этим следует особо подчеркнуть, что улучшение прогноза пациентов, нуждающихся в назначении статинов, возможно не только при условии их назначения, но и при достижении эффективной дозировки, подтвержденной результатами многочисленных исследований.


Bibliography

1. Anderson K.M., Castelli W.P., Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham study // JAMA. — 1987. — Vol. 257. — P. 2176-2180.

2. Low M.R., Wald N.J., Thomson S.G. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischemic heart disease? // BMJ. — 1994. — Vol. 308. — P. 367-372.

3. Neaton J.D., Blackburn H., Jacobs D. et al. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in Multiple risk factor intervention trail research group // Arch. Intern. Med. — 1992. — Vol. 152. — P. 1490-1500.

4. Psaty B.M., Anderson M., Kronmal R.A. et al. The association between lipid levels and the risks of incident myocardial infarction, stroke, and total mortality: The Cardiovascular Health Study // J. Am. Geriatr. Soc. — 2004. — Vol. 52. — P. 1639-1647.

5. Rosengren A., Hangman M., Wedel H. et al. Serum cholesterol and long-term prognosis in middle-aged men with myocardial infarction and angina pectoris. A 16-year follow-up of the Primary Prevention Study in Goteborg, Sweden // Eur. Heart J. — 1997. — Vol. 381. — P. 754-761.

6. Simes R.J., Marschner I.C., Hunt D. et al. Relationship between lipid levels and clinical outcomes in the Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Heart disease (LIPID) Trail: to what extent is the reduction in coronary events with pravastatin explain by on-study lipid levels // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 1162-1169.

7. Арутюнов Г.П. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему // Сердце. — 2005. — № 1. — С. 4-10.

8. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second joint task force of European and other Societies of coronary prevention // Eur. Heart J. — 1998. — Vol. 19. — P. 114-134.

9. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. — 2001. — Vol. 285. — P. 2486-2497.

10. Mackenzie D.G., Forbes J., Wild S., Rutledge P. Preventing coronary heart disease: High baseline risk strategy and cost effectiveness of guidelines // BMJ. — 2006. — Vol. 332. — P. 793-793.

11. Alegret M., Llaverias G., Silvestre J.S. Acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitors as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. — 2004. — Vol. 26. — P. 563-586.

12. Alberts A.W., Chen J., Kuron G. et al. Mevinolin: a highly potent competitive inhibitor of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and a cholesterol-lowering agent // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1980. — Vol. 77(7). — P. 3957-3961.

13. Brown M.S., Goldstein J.I. Sterol regulatory element binding proteins (SREBPs): controllers of lipid synthesis and cellular uptake // Nutr. Rev. — 1998. — Vol. 56(2 Pt 2). — P. S1-S3.

14. Brown M.S., Faust J.R., Goldstein J.I. et al. Induction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in human fibroblasts incubated with compactin (ML-236B), a competitive inhibitor of the reductase // J. Biol. Chem. — 1978. — Vol. 253(4). — P. 1121-1128.

15. Bilheimer D.W., Grundy S.M., Brown M.S., Goldstein J.I. Mevinolin and colestipol stimulate receptor-mediated clearance of low density lipoprotein from plasma in familial hypercholesterolemia heterozygotes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1983. — Vol. 80(13). — P. 4124-4128.

16. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Статины: достижения и новые перспективы // РМЖ. — 2001. — Т. 9, № 18, http://http://www.rmj.ru/main.htm/rmj/t9/n18/758.htm

17. Гилман А.Г. Клиническая фармакология. — М.: Практика, 2006. — 1648 с.

18. Jones P., Kafonek S., Laurora I., Hunninghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study) // Am. J. Cardiol. — 1998. — Vol. 81(5). — P. 582-587.

19. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 1267-1278.

20. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D. et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 20-28.

21. Roberts W. The rule of 5 and the rule of 7 in lipid-lowering by statin drugs // Am. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 80. — P. 106-107.

22. Сусеков А.В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Consilium medicum. — 2005. — № 11. — С. 896-903.

23. Bestehorn H.P., Rensing U.F., Roskamm H. еt al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. The Multicenter coronary Intervention Study (CIS) // Eur. Heart J. — 1997. — Vol. 18. — P. 226-234.

24. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. — СПб.: Питер, 1999. — 304 с.

25. Pedersen T.R.., Tobert J.A. Benefits and risks of HMG-CoA reductase inhibitors in the prevention of coronary heart disease: a reappraisal // Drug Saf. — 1996. — Vol. 14(1). — P. 11-24.

26. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial) // Am. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 92. — P. 152-160.

27. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. — М.: Реафарм, 2003. — 112 с.

28. Takaj Y., Sasaki T., Matozaki T. Small GTP-binding proteins // Physiol. Rev. — Vol. 81. — P. 153-208.

29. Grines C.L. The role of statins in reversing atherosclerosis: what the latest regression studies show // J. Interv. Cardiol. — 2006. — Vol. 19. — P. 3-9.

30. Grundy S.M., Vega G.L., Yuan Z. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial) // Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 95(4). — P. 462-468.

31. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. — Харьков: Торсинг, 2000. — 432 с.

32. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al. National Heart, Lung and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation, American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 227-239.

33. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 23-33.

34. Landmesser U., Bahlmann F., Mueller M. et al. Simvastatin versus ezetimibe: pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 2356-2363.

35. O’Droscoll G., Green D., Tylor R. Simvastatin an HMG-CoA reductase inhibitors, improves endothelial function within 1 month // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 1126-1131.

36. Koh K.K., Quon M.J., Han S.H. et al. Vascular and Metabolic effects of combined therapy with ramipril and simvastatin in patients with type 2 diabetes // Hypertension. — 2005. — Vol. 45. — P. 1088-1093.

37. Sardo M.A., Castaldo M., Cinquegrani M. et al. Effects of simvastatin treatment on sICAM-1 and sE-selectin levels in hypercholesterolemic subjects // Atherosclerosis. — 2001. — Vol. 155. — P. 143-147.

38. Wallace A., Chinn D., Rubin G. Taking simvastatin in the morning compared with in the evening: randomised controlled trial // BMJ. — 2003. — Vol. 327. — P. 788.

39. Moon J.C., Bogle R.G. Switching statins // BMJ. — 2006. — Vol. 332. — P. 1344-1345.

40. Briel M., Schwartz G.G., Thompson P.L. et al. Effects of early treatment with statins on short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. — 2006. — Vol. 295. — P. 2046-2056.

41. Wiviott S.D., Cannon C.P., Morrow D.A. et al. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy: a PROVE IT-TIMI 22 substudy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 46. — P. 1411-1416.

42. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 29-38.

43. Грацианский Н.А. Аторвастатин: результаты испытаний при невысоком исходном холестерине липопротеидов низкой плотности // Consilium medicum. — 2005. —№ 11. — С. 903-912.

44. Затейщиков Д.А. Статины: наиболее актуальные вопросы применения // Фарматека. — 2006. — № 3. — С. 118.

45. Marcetou M.E., Zacharis E.A., Nokitovich D. et al. Early effects of simvastatin versus atorvastatin on oxidative stress and proinflammatory cytokines in hyperlipidemic subjects // Angiology. — 2006. — Vol. 57. — P. 211-218.

46. Muller I., Besta F., Schulz C. еt al. Effects of statins on platelet inhibition by a high loading dose of clopidogrel // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 2195-2197.

47. Multicentre Anti-Atheroma Study Group // Cardiovasc. Drugs Ther. — 1997. — Vol. 11 (Suppl. 1). — P. 257-263.

48. Eberlein M., Heusinger-Ribeiro J., Goppelt-Struebe M. Rho-dependent inhibition of the induction of connective tissue growth factor (CTGF) by HMG CoA reductase inhibitors (statins) // Br. J. Pharmacol. — 2001. — Vol. 133. — P. 1172-1180.

49. Nomura S., Shouzu A., Omoto S. et al. Losartan and simvastatin inhibit platelet activation in hypertensive patients // J. Thromb. Thrombolysis. — 2004. — Vol. 18. — P. 177-185.

50. Kunieda Y., Nakagawa K., Nishimura H. еt al. HMG CoA reductase inhibitor suppresses the expression of tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 induced by angiotensin II in cultured rat aortic endothelial cells // Thromb. Res. — 2003. — Vol. 110. — P. 227-234.

51. Krysiak R., Okopie B., Herman Z. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on coagulation and fibrinolysis processes // Drugs. — 2003. — Vol. 63. — P. 1821-1854.

52. Bickel C., Rupprecht H.J., Blankenberg S. et al. Relation of markers of inflammation (C-reactive protein, fibrinogen, von Willebrand factor, and leukocyte count) and statin therapy to long-term mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease // Am. J. Cardiol. — 2002. — Vol. 89. — P. 901-908.

53. Collins R., Armitage J., Parish S. et al. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes (a randomised placebo-controlled trial) // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 2005-2016.

54. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals (a randomised placebo-controlled trial) // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 7-22.

55. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. — 1994. — Vol. 344(8934). — P. 1383-1389.

56. de Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. for the A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 1307-1316.

57. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2005. — Vol. 294. — P. 2437-2445.

58. Afilalo J., Majdan A., Eisenberg М.J. Intensive statin therapy in acute coronary syndromes and stable coronary heart disease: a comparative meta-analysis of randomised controlled trials // Heart. — 2007. — Vol. 93. — P. 914-921.

59. Burton J.R., Teo K.K., Buller C.E. et al. Effects of long term cholesterol lowering on coronary atherosclerosis in patient risk factor subgroups: the Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT) // Can. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 19. — P. 487-491.

60. Mizuno K., Nakamura H., Ohashi Y. A randomized, open-label, comparative study of simvastatin plus diet versus diet alone on angiographic retardation of coronary atherosclerosis in adult Japanese patients: Japanese utilization of simvastatin therapy (JUST) study // Clin. Ther. — 2004. — Vol. 26. — P. 878-888.

61. Okazaki S., Yokoyama T., Miyauchi K. et al. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome: demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event: the ESTABLISH Study // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 1061-1068.

62. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial // JAMA. — 2006. — Vol. 295. — P. 1556-1565.

63. Taylor A.J., Kent S.M., Flaherty P.J. et al. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol: a randomized trial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin on carotid intima medial thickness // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 2055-2060.

64. Smilde T.J., Van W.S., Wollersheim H. et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P. 577-581.

65. Libby P., Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: new mechanisms and clinical targets // Nat. Med. — 2002. — Vol. 8. — P. 1257-6122.

66. Libby P., Aikawa M. Mechanisms of plaque stabilization with statins // Am. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 91. — P. 4-8.

67. TARGET TANGIBLE Group // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 84. — P. 7-13.

66. Аронов Д.М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. — М.: Триада-Х, 2002. — 80 с.

67. Stender S., Schuster H., Barter P. et al. Comparison of rosuvastatin with atorvastatin, simvastatin and pravastatin in achieving cholesterol goals and improving plasma lipids in hypercholesterolaemic patients with or without the metabolic syndrome in the MERCURY I trial // Diabetes Obes. Metab. — 2005. — Vol. 7. — P. 430-438.

68. Nakaya N., Kita T., Mabuchi H. et al. Large-scale cohort study on the relationship between serum lipid concentrations and risk of cerebrovascular disease under low-dose simvastatin in Japanese patients with hypercholesterolemia: sub-analysis of the Japan Lipid Intervention Trial (J-LIT) // Circ. J. — 2005. — Vol. 69. — P. 1016-1021.

69. Затейщиков Д.А. Симвастатин: достижения последних лет и текущие задачи // Фарматека. — 2005. — Т. 13. — C. 39-44.

70. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. — М.: Литтерра, 2005. — 972 с.

71. Pasternak R.C., Smith S.C., Bairey-Merz C.N. et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — Vol. 40. — P. 567-572.

72. Paramsothy P., Knopp R. Management of dyslipidaemias // Heart. — 2006. — Vol. 92. — P. 1529-1534.

73. Kashani A., Phillips C.O., Foody J.M. et al. Risks Associated With Statin Therapy: A Systematic Overview of Randomized Clinical Trials // Circulation. — Vol. 114. — P. 2788-2797.

74. Pearson T.A., Denke M.A., Mcbride P.E. et al. A Community-Based, Randomized Trial of Ezetimibe Added to Statin Therapy to Attain NCEP ATP III Goals for LDL Cholesterol in Hypercholesterolemic Patients: The Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) // Trial Mayo Clin. Proc. — 2005. — Vol. 80(5). — P. 587-595.

75. Landray M., Baigent C., Leaper C. et al. The second United Kingdom Heart and Renal Protection (UK-HARP-II) Study: a randomized controlled study of the biochemical safety and efficacy of adding ezetimibe to simvastatin as initial therapy among patients with CKD // Am. J. Kidney Dis. — 2006. — Vol. 47(3). — P. 385-395.

76. Rossebo A.B., Pedersen T.R., Borman K. et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis // Published at www.nejm.org. N. Engl. J. Med. — September 2, 2008 (10.1056/NEJMoa0804602).

77. Farwell W.R., Scranton R.E., Lawler E.V. et al. The association between statins and cancer incidence in a veterans population // J. Natl. Cancer Inst. — 2008. — Vol. 100. — P. 134-139.

78. May H.T., Anderson J.L., Pearson R.R. et al. Comparison of effects of simvastatin alone versus fenofibrate alone versus simvastatin plus fenofibrate on lipoprotein subparticle profiles in diabetic patients with mixed dyslipidemia (from the Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen study) // Am. J. Cardiol. — 2008. — Vol. 101(4). — P. 486-489.

79. Davidson M.H., Stein F.A., Bays H.E. et al. Efficacy and tolerability of adding prescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Clin. Ther. — 2007. — Vol. 29. — P. 1354-1367.

80. EUROASPIRE I and II Group, Clinical reality of coronary prevention guidelines: a comparison of EUROASPIRE I and II in nine countries // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P. 995-1001.

Similar articles

Authors: А.Н. ЛОМАКОВСКИЙ, отдел атеросклероза и хронической ИБС ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины
"News of medicine and pharmacy" 10(214) 2007
Date: 2007.12.13
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology
Sections: Specialist manual
Фармакотерапия ишемической болезни сердца: место статинов
Authors: Косарев В.В., Бабанов С.А. - ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», Россия
"Emergency medicine" 7-8 (46-47) 2012
Date: 2013.02.18
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual
Authors: Нетяженко В.З., член-кореспондент АМН України, д.м.н., професор, зав. кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, м. Київ; Юрочко Б.М., к.м.н., кафедра пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, Дорожня клінічна лікарня № 2, м. Київ
"Internal medicine" 5-6(17-18)-2009
Date: 2010.05.15
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy
Authors: В.В. Косарев, д.м.н., профессор, С.А. Бабанов, д.м.н., профессор, ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», Россия
"News of medicine and pharmacy" Кардиология (389) 2011 (тематический номер)
Date: 2011.11.24

Back to issue