Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Internal medicine" 1-2(13-14) 2009

Back to issue

Бета-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертензии: акцент на небиволол

Authors: Войцеховский Д., Пападеметрио В., Медицинский центр ветеранов и Медицинский центр университета Джорджтауна, Вашингтон, США

Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

print version

Артериальная гипертензия является основным фактором сердечно-сосудистого риска, однако у большинства пациентов в течение многих лет она протекает бессимптомно. Успешная антигипертензивная терапия должна не только эффективно снижать АД, но и хорошо переноситься. Бета-адреноблокаторы представляют собой хорошо изученный класс эффективных антигипертензивных средств. Тем не менее существенным шагом назад для доступных в настоящее время β-адреноблокаторов, особенно для неселективных β-адреноблокаторов, являются их побочные эффекты, включая сексуальную дисфункцию, повышенную утомляемость, депрессию и метаболические нарушения, такие как нарушение толерантности к глюкозе и нарушения липидного обмена. Небиволол — новый высокоселективный β-адреноблокатор 3-го поколения, который недавно получил одобрение FDA для лечения артериальной гипертензии в США, эффективно снижает АД и обладает благоприятным профилем безопасности. Исследования, проводившиеся в Европе, в ходе которых небиволол назначался на разный период времени для лечения артериальной гипертензии, показали, что небиволол обладает сопоставимым с другими β-адреноблокаторами антигипертензивным действием и меньшим числом нежелательных явлений. Кроме того, небиволол продемонстрировал аналогичную антигипертензивную эффективность при сравнении с блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы. Добавление к небивололу гидрохлортиазида позволяет достичь дополнительного антигипертензивного эффекта. Кроме того, небиволол обладает способностью к вазодилатации за счет продукции NO (оксида азота) эндотелием сосудов. Небиволол увеличивает биодоступность оксида азота. В исследованиях было также показано, что небиволол может проявлять антиоксидантные свойства и понижать уровень маркеров оксидативного стресса. Данные эффекты считаются четко связанными с модулирующим влиянием препарата на эндотелиальную дисфункцию, которая обычно имеется при артериальной гипертензии.

Артериальная гипертензия — ключевой фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и ведущая причина развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и заболеваний почек. Считается, что более 65 миллионов американцев страдают артериальной гипертензией [1] и ее распространенность может нарастать. Распространенность артериальной гипертензии увеличивается с возрастом, и пожилые пациенты чаще страдают от сердечно-сосудистых осложнений, развившихся на ее фоне. Хотя польза от антигипертензивной терапии и контроля АД хорошо доказана, большинство пациентов не получают адекватного лечения и плохо контролируют уровень АД [2–5]. Было подсчитано, что в США менее 60 % пациентов получают какую-либо терапию и только у 31 % уровень АД адекватно контролируется [2]. Хотя множество факторов влияют на плохую приверженность пациентов к лечению, зачастую стоимость препаратов и их побочное действие играют здесь главную роль. Артериальная гипертензия — бессимптомное заболевание, поэтому очень важно использовать эффективные и хорошо переносимые длительные схемы терапии для сохранения приверженности пациентов к лечению.

Различные препараты получили одобрение для лечения артериальной гипертензии, и в целом их можно разделить на 6 классов: диуретики, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, прямые вазодилататоры и препараты центрального действия. Каждый класс препаратов имеет различный механизм действия и различный профиль безопасности. Большинству пациентов с артериальной гипертензией требуется более одного препарата для контроля АД, поэтому логичным представляется комбинировать препараты с различными механизмами действия. Применение β-адреноблокаторов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний хорошо изучено [6], а их способность снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений была продемонстрирована на разных группах пациентов. Тем не менее традиционные неселективные β-адреноблокаторы обладают побочными действиями, которые часто обусловливают их непереносимость, например, снижение либидо, эректильная дисфункция, депрессия, повышенная утомляемость, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность и повышение уровня липидов [7–9]. Кроме того, результаты исследований, обобщенные в недавних метаанализах, предполагают, что традиционные β-адреноблокаторы, в частности атенолол, могут быть не столь эффективны в отношении профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с другими классами антигипертензивных средств [10, 11].

Небиволол — новый β-адреноблокатор, использующийся на протяжении ряда лет в Европе для лечения артериальной гипертензии и относительно недавно — для лечения хронической сердечной недостаточности у пожилых пациентов. Небиволол в декабре 2007 г. получил одобрение FDA в США для лечения артериальной гипертензии в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Небиволол представляет собой β-адреноблокатор 3-го поколения, который осуществляет высокоселективную блокаду β1-адренорецепторов и вызывает вазодилатацию за счет высвобождения оксида азота. Позитивные эффекты от применения небиволола в качестве антигипертензивного средства не сопровождаются обычными для β-адреноблокаторов нежелательными явлениями [12, 13].

Данная статья представляет собой обзор доказательной опубликованной базы, подтверждающей, что небиволол является эффективным и хорошо переносимым антигипертензивным средством с дополнительными позитивными свойствами, которые, вероятно, связаны с уменьшением оксидативного стресса, увеличением уровня оксида азота и улучшением функции эндотелия.

Фармакодинамика

Бета-адреноблокаторы реализуют антигипертензивный эффект за счет нескольких механизмов действия: центральное ингибирование симпатической нервной системы, ингибирование ренин-ангиотензиновой системы за счет уменьшения высвобождения ренина из юкстагломерулярного аппарата, снижение частоты сердечных сокращений и уменьшение сократимости миокарда, а также перенастройка барорецепторов [16]. Однако β-адреноблокаторы отличаются друг от друга по своим фармакологическим свойствам, включая селективность действия на β12-адренорецепторы и вазодилатирующую способность.

В настоящее время на основе аффинности к рецепторам и гемодинамических свойств имеющиеся β-адреноблокаторы могут быть разделены на четыре основные группы: неселективные без вазодилатирующих свойств, селективные без вазодилатирующих свойств, неселективные с вазодилатирующими свойствами, селективные с вазодилатирующими свойствами. Пятую группу представляют собой неселективные β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью, такие как ацебуталол и пиндолол; последняя группа попала «в немилость», поскольку было показано, что ее представители увеличивают периферическое сосудистое сопротивление и ослабляют уменьшение ЧСС и сердечного выброса, что может нивелировать любые преимущества в популяции пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [14]. Неселективные β-адреноблокаторы из первой группы, такие как пропранолол, осуществляют блокаду как β1-, так и β2-адренорецепторов и не обладают вазодилатирующими свойствами. Бета-адреноблокаторы из второй группы, такие как метопролол и атенолол, продемонстрировали более высокую аффинность к β-адренорецепторам, и поэтому их считают кардиоселективными. Тем не менее при использовании в высоких дозах могут появляться некоторые эффекты от блокады β2-рецепторов [15]. Эти препараты также не обладают вазодилатирующими свойствами. К третьей группе относится неселективный β-адреноблокатор карведилол, который осуществляет равноценную блокаду β1- и β2-адренорецепторов и обладает вазодилатирующими свойствами благодаря блокаде α1-адренорецепторов [16]. В отличие от всех вышеперечисленных препаратов самый инновационный препарат данного класса небиволол обладает как кардиоселективностью, так и вазодилатирующими свойствами. Небиволол обладает самой большой степенью кардиоселективности среди всех доступных в настоящее время β-адреноблокаторов [12] и в 321 раз большим влиянием на β1-адренорецепторы по сравнению с β2-адренорецепторами [17]. Небиволол представляет собой смесь изомеров, состоящую из равных концентраций D- и L-небиволола (pис. 1). Именно d-изомер в первую очередь ответствен за селективное действие на β1-адренорецепторы [18]. Кроме того, небиволол проявляет вазодилатирующие свойства, не связанные с блокадой α1-адренорецепторов, а опосредованно — через оксид азота (NO) [19]. Более точно, небиволол реализует свои эффекты через взаимодействие с метаболизмом L-аргинина и NO в эндотелии сосудов, что приводит к увеличению биодоступности естественного вазодилататора NO. Оба изомера, в первую очередь L-небиволол, обеспечивают вазодилатирующий эффект [18]. Наконец, небиволол лишен каких-либо признаков внутренней симпатомиметической активности [13].

Небиволол влияет на метаболизм эндотелиального NO двумя дополняющими друг друга путями: он увеличивает экспрессию NO, опосредованную эндотелием, и тормозит оксидативный стресс, что приводит к уменьшению распада NO [19–21]. Клинически способность небиволола оказывать модулирующее действие на эндотелиальную дисфункцию может обеспечивать дополнительную вазопротекцию при лечении артериальной гипертензии. В исследовании Tzemos et al., в котором небиволол сравнивался с атенололом у 12 пациентов с артериальной гипертензией, оба препарата приводили к сопоставимому антигипертензивному эффекту [22]. Однако более детальная оценка влияния препарата на кровоток по плечевой артерии у данных пациентов с эндотелиальной дисфункцией выявила, что только небиволол увеличивает как стимулированное, так и базальное высвобождение эндотелиального NO, что приводит к усилению вазодилатации и кровотока. Напротив, при аналогичном антигипертензивном эффекте атенолол не оказывал влияния на активность NO и не обладал вазодилатирующим действием. Способность небиволола нивелировать эндотелиальную дисфункцию посредством модуляции биоактивности NO может иметь особо важное значение для афроамериканских пациентов, у которых, помимо большей распространенности факторов сердечно-сосудистого риска, таких как артериальная гипертензия и сахарный диабет [23], имеется также более низкая NO-опосредованная вазодилатация микроциркуляторного русла по сравнению с белыми лицами того же возраста [24]. Было показано, что небиволол способен не только увеличивать растяжимость артериальной стенки in vivo [25], но также восстанавливать уровень NO, его биодоступность в клетках эндотелия, полученных от афроамериканских пациентов, до уровня, эквивалентного тем, что имеются у белых лиц того же возраста [26].

Небиволол также проявил свои антиоксидантные свойства и способность модифицировать маркеры оксидативного стресса. Pasini et al. оценивали влияние небиволола на оксидативный стресс, назначая 20 пациентам с артериальной гипертензией на протяжении 4 недель небиволол в дозе 5 мг/сут или атенолол в дозе 100 мг/сут [27]. Показатели оксидативного стресса определялись исходно и через 4 недели лечения. Было обнаружено, что после 4 недель лечения уровень гидропероксидов в плазме и ЛНП, 8-изопростанов плазмы и окисленных ЛНП плазмы достоверно понижался, а ЛНП логарифмическая фаза окисления достоверно пролонгировалась у пациентов в группе небиволола по сравнению с пациентами в группе атенолола [27]. Кроме того, было отмечено снижение реактивных форм кислорода и супероксиданионов в эндотелиальных клетках, подвергавшихся in vitro экспозиции оксидативного стресса после инкубации клеток с плазмой пациентов, получавших небиволол, в отличие от плазмы пациентов, получавших атенолол [27]. Базальные и стимулированные внутриклеточные уровни NO были также достоверно ниже после инкубации в присутствии сыворотки пациентов, получавших атенолол, по сравнению с пациентами, получавшими небиволол. Наконец, небиволол показал способность ингибировать in vitro как агрегацию тромбоцитов [28], так и пролиферацию гладких мышечных клеток коронарных артерий [29]. Оба данных эффекта опосредованы через NO и играют важную роль в атерогенезе, в частности в развитии ишемической болезни сердца. Поэтому набор имеющихся доказательств позволяет предположить, что небиволол обладает дополнительными свойствами, помимо собственно снижения артериального давления, особенно при его сопоставлении с атенололом.

Будучи эффективным антигипертензивным препаратом, небиволол не обладает целым рядом типичных для β-адреноблокаторов побочных эффектов, таких как утомляемость, депрессия, брадикардия и сексуальная дисфункция [12, 30, 31]. У пациентов, получавших небиволол, не было отмечено влияния на метаболические показатели, включая уровень липидов плазмы, чувствительность к инсулину и нарушенную толерантность к глюкозе [31]. Нейтральное действие небиволола на метаболический профиль пациентов имеет особую важность, принимая во внимание увеличивающуюся распространенность сахарного диабета и метаболического синдрома в американской популяции. Низкая частота побочных эффектов при лечении небивололом по сравнению с другими β-адреноблокаторами может быть связана с высокой селективностью действия по отношению к β1-адренорецепторам и гемодинамической выгодой от NO-опосредованной вазодилатации [30–34].

Небиволол также продемонстрировал меньшую частоту нежелательных явлений при его использовании у пациентов с заболеваниями легких. В отличие от неселективных β-адреноблокаторов, которые чаще вызывают бронхообструкцию вследствие антагонистического действия на β2-адренорецепторы, небиволол не влияет на бронхиальную проходимость у пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующими бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких [35, 36].

Фармакокинетика

Небиволол быстро всасывается после перорального приема вне зависимости от приема пищи [18]. Пиковые неизмененные концентрации небиволола в плазме достигаются через 1 час после перорального приема здоровыми добровольцами однократной дозы 5 мг небиволола [37]. Период полувыведения D-небиволола составляет приблизительно 12 часов при повышенном метаболизме и 19 часов — при сниженном [38]; объем распределения составляет приблизительно 200 л/кг при повышенном метаболизме и 15 л/кг при медленном метаболизме; при этом он одинаков у пациентов c ожирением и без такового [39]. Небиволол приблизительно на 98 % связывается с белками плазмы [18].

Метаболизм и выведение

Небиволол первично метаболизируется в печени ферментом CYP2D6 при помощи различных процессов, включающих: N-деалкилирование, гидроксилирование, окисление и глюкуронизацию [40]. При назначении лицам с повышенным метаболизмом 44 % препарата выводится с калом и около 38 % — с мочой. Напротив, при назначении лицам с медленным метаболизмом первичным путем выведения препарата является моча (67 %), а не кал (13 %) [40].

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза небиволола у большинства пациентов с артериальной гипертензией составляет 5 мг в 1 раз в сутки. Доза может быть с 2-недельным интервалом увеличена до максимальной, составляющей 40 мг 1 раз в сутки, если требуется дальнейшее снижение АД. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или умеренным нарушением функции печени начинать лечение небивололом рекомендуется с дозы 2,5 мг в сутки, а затем с осторожностью ее подбирать. Препарат с осторожностью следует применять у пациентов, получающих гемодиализ, поскольку на данной группе пациентов не проводилось клинических исследований. Небиволол противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени, поскольку собрано мало клинических данных о применении препарата в данной популяции.

Межлекарственные взаимодействия

Не было выявлено клинически значимых межлекарственных взаимодействий в ходе исследований при назначении небиволола совместно с такими препаратами, как дигоксин, варфарин, лозартан, спиронолактон, рамиприл, фуросемид, антациды и ранитидин [41–47]. Совместное назначение небиволола с флуоксетином или циметидином повышает его концентрацию в плазме [41, 48]. Рекомендуется с осторожностью назначать небиволол с препаратами, ингибирующими фермент CYP2D6. Когда небиволол и никардипин назначаются совместно, концентрации обоих препаратов несколько увеличиваются [41].

Клиническая эффективность

Небиволол изучался при лечении артериальной гипертензии в Европе и США, а также при лечении пожилых пациентов с сердечной недостаточностью в Европе. В данном обзоре особое внимание будет сосредоточено на данных по эффективности небиволола при лечении артериальной гипертензии в ходе европейских и американских исследований, а также сравнительных данных с различными стандартными антигипертензивными средствами в европейских исследованиях.

Артериальная гипертензия

Европейские двойные слепые плацебо-контролируемые исследования

Антигипертензивная эффективность небиволола изучалась в ходе нескольких европейских исследований. Ниже мы остановимся на двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [49, 50]. Van Bortel et al. провели 8-недельное многоцентровое исследование, в ходе которого изучали эффективность 4- и 8-недельной терапии небивололом в дозе 5 мг/сут в отношении артериального давления, частоты сердечных сокращений, качества жизни и профиля нежелательных явлений [49]. Пациенты были рандомизированы в 3 группы. Группу 1 составили 40 пациентов, получавших небиволол 5 мг/сут в ходе первого двойного слепого 4-недельного периода лечения, после чего на следующие 4 недели им назначалось плацебо. Группу 2 составили 40 пациентов, получавших в первые 4 недели двойного слепого исследования плацебо, а затем небиволол 5 мг/сут. И наконец, группа 3 состояла из 32 пациентов, которым в ходе всех 8 недель назначался небиволол в дозе 5 мг/сут. Пациенты считались «ответившими на терапию», если уровень их диастолического АД в ходе двойного слепого периода лечения составлял ≤ 90 мм рт.ст. или снижался не менее чем на 10 %. В ходе лечения небивололом по сравнению с плацебо были выявлены достоверные различия в уровнях систолического и диастолического АД, а также ЧСС. Среднее АД лежа в ходе периода плацебо составило 161/98 мм рт.ст., в то время как среднее АД лежа на фоне лечения небивололом было 150/90 мм рт.ст. ЧСС также снижалась с 80 до 68 уд/мин в период активного лечения. Качество жизни, определяемое по вопроснику Inventory of Subjective Health questionnaire, не различалось в период двойной слепой фазы плацебо и небиволола. Кроме того, не было статистически значимых различий по числу нежелательных явлений между плацебо и небивололом.

Van Nueten et al. приводят данные по двойному слепому рандомизированному плацебо-контролируемому дозопоисковому исследованию в параллельных группах, в которое вошли 509 пациентов с артериальной гипертензией [50]. После 4-недельного «отмывочного» периода пациенты были распределены в группу плацебо и в одну из групп небиволола с разными дозами (0,5; 1,0; 2,5; 5,0 или 10 мг/сут в течение 1 месяца). Пациенты считались «ответившими на терапию», если уровень их диастолического АД составлял ≤ 90 мм рт.ст. или снижался не менее чем на 10 %. Достоверное снижение уровня диастолического АД лежа в сравнении с исходным было отмечено во всех группах лечения, включая группу плацебо. При использовании небиволола в двух самых низких дозовых режимах не было выявлено достоверных различий динамики АД по сравнению с группой плацебо. Достоверное снижение уровня АД было отмечено в группе, получавшей 2,5 мг. Достоверных различий между группами, в которых небиволол принимался в дозах 5 и 10 мг/сут, не было. Уровень ответа на прием небиволола в дозе 5 и 10 мг/сут был 58 и 57 % соответственно. Небиволол оказался одинаково эффективен как у темнокожих, так и у белых пациентов. ЧСС была достоверно ниже в группах приема небиволола в дозах 5 и 10 мг/сут. Не было выявлено различий по числу нежелательных явлений в группе плацебо и в любой другой группе небиволола.

Американские двойные слепые плацебо-контролируемые исследования

В США проведены два ключевых исследования, которые были представлены FDA и послужили основой для принятия решения об одобрении небиволола для лечения артериальной гипертензии в США. Первое исследование, проведенное Weiss et al., было двойным слепым многоцентровым рандомизированным плацебо-контролируемым, целью которого была оценка антигипертензивной эффективности и безопасности небиволола у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией [51]. Пациенты включались в исследование, если уровень их диастолического АД сидя составлял 95–109 мм рт.ст. включительно. В целом 909 пациентов были рандомизированы в группы плацебо, а также небиволола в дозах 1; 25; 2,5; 5; 10; 20 и 40 мг/сут на протяжении 84 дней. Первичной конечной точкой послужила динамика максимального снижения уровня диастолического АД сидя от исходного к концу периода лечения. Небиволол достоверно снижал среднее диастолическое АД сидя в сравнении с исходным (8,0–11,2 мм рт.ст. по сравнению с 2,9 мм рт.ст. для плацебо; p < 0,001), а также среднее систолическое АД сидя в сравнении с исходным (снижение на 4,4–9,5 мм рт.ст. по сравнению с 2,2 мм рт.ст. для плацебо; p ≤ 0,002). Пациенты считались «ответившими на терапию», если уровень их диастолического АД сидя к концу исследования составлял ≤ 90 мм рт.ст. или снижался не менее чем на 10 % по сравнению с исходным. Уровень ответа в группе плацебо составил 24,7 %, а в группах небиволола — от 45,8 до 64,5  %. Уровни ответа в группах небиволола были дозозависимыми. Кроме того, общая частота нежелательных явлений достоверно не различалась между группами небиволола (46,1 %) и плацебо (40,7 %).

Второе ключевое американское исследование, проведенное Saunders et al., было значимым, поскольку в него включены только афроамериканские пациенты — популяция, которая традиционно плохо отвечает на монотерапию артериальной гипертензии β-адреноблокаторами в сравнении с белыми [52]. Это двойное слепое многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, целью которого была оценка антигипертензивной эффективности и безопасности небиволола у 300 пациентов. Пациенты включались в исследование, если уровень их диастолического АД сидя составлял 95–109 мм рт.ст. Пациенты были рандомизированы в группы приема плацебо или небиволола в дозах 2,5; 5; 10; 20 или 40 мг 1 раз в сутки на протяжении 12 недель. Первичной конечной точкой послужила динамика максимального снижения уровня диастолического АД сидя от исходного к концу периода лечения. Небиволол достоверно снижал по сравнению с плацебо среднюю разницу от исходного в диастолическом АД (4,9–6,1 мм рт.ст.; p ≤ 0,004) при его назначении в дозе от 5 мг и выше к концу периода лечения. Небиволол достоверно снижал по сравнению с плацебо среднюю разницу от исходного в систолическом АД (6–7,3 мм рт.ст.; p ≤ 0,044) при его назначении в дозе от 10 мг и выше к концу лечения. Пациенты считались «ответившими на терапию», если среднее минимальное диастолическое АД сидя составляло ≤ 90 мм рт.ст. или снижалось не менее чем на 10 % по сравнению с исходным. Уровень ответа в группе плацебо составил 26,5 %, а в группах небиволола, начиная с дозы 5 мг/сут, — от 58 до 64 %. Наконец, достоверных различий между группами активного лечения и плацебо по числу нежелательных явлений выявлено не было.

Европейские сравнительные исследования

В исследованиях, проводившихся в Европе, небиволол сравнивали с другими антигипертензивными средствами, включая: другие β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину II и гидрохлортиазид (ГХТЗ). В трех исследованиях, в которых небиволол сравнивали с β-адреноблокаторами — атенололом, бисопрололом и метопрололом, соответственно, были выявлены достоверные снижения (p < 0,05) уровня АД по сравнению с исходным во всех группах активной терапии [53–55]. В табл. 1 суммированы ключевые позиции и уровни снижения АД по каждому из данных исследований. Пациенты в группе небиволола в каждом из исследований имели меньшее число нежелательных явлений. Так, при сравнении небиволола с метопрололом их частота составила 23 против 36 % соответственно [55]. В исследовании Nitric Oxide, Erectile Dysfunction and β-blocker Treatment (MR NOED) был использован перекрестный дизайн для сравнения нежелательных эффектов на сексуальную функцию при назначении небиволола и метопролола мужчинам с артериальной гипертензией с отсутствием в прошлом данных об эректильной дисфункции [56]. Дизайн исследования представлен на рис. 2. Не было выявлено статистически значимых различий между группами по уровню снижения АД. Однако влияние на сексуальную функцию различалось при ее оценке с помощью международного индекса эректильной дисфункции — достоверной, валидной и широко используемой шкалы самооценки. Подшкала эректильной дисфункции не выявила достоверных различий от исходного уровня у пациентов, получавших лечение небивололом в 1-й период терапии. Аналогичные показатели были и для назначения небиволола во 2-й период. Напротив, было выявлено ухудшение эректильной функции по подшкале у пациентов, получавших метопролол в ходе 1-го и 2-го периодов после перекрестной фазы [56].

Как видно из табл. 2, в исследованиях, сравнивавших небиволол с блокаторами кальциевых каналов нифедипином и амлодипином, не было выявлено статистически значимых различий по степени антигипертензивного эффекта между группами активного лечения к концу исследования [57, 58]. Пациенты, получавшие небиволол, в обоих клинических исследованиях имели достоверно более низкую ЧСС. Тем не менее общее число нежелательных явлений было достоверно выше в группах нифедипина и амлодипина по сравнению с небивололом [57, 58]. Когда небиволол сравнивали с амлодипином, было зарегистрировано 13 и 30 нежелательных явлений, связанных с препаратами, в группах соответственно (p = 0,0358) [58]. Доля пациентов, у которых были зафиксированы нежелательные явления в группе небиволола, по сравнению с таковой в группе нифедипина составила 39 против 56,5 % соответственно [57]. Кроме того, в ходе периода сравнения 7 пациентов из группы небиволола и 32 пациента из группы нифедипина прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений (p < 0,001) [57].

Небиволол сопоставлялся с двумя разными ингибиторами АПФ, а также с блокатором рецепторов к ангиотензину II (БРА) лозартаном. Результаты данных исследований суммированы в табл. 3. При сопоставлении с эналаприлом в течение 12 недель лечения небиволол продемонстрировал более выраженный антигипертензивный эффект [59]. Напротив, через 12 недель терапии антигипертензивное действие небиволола было сопоставимо с таковым у лизиноприла и лозартана [60, 61]. Однако следует отметить, что в исследовании, сравнивавшем небиволол и лозартан, через 6 недель лечения при отсутствии достижения цифр диастолического АД ≤ 90 мм рт.ст. к терапии добавлялся гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг/сут. Достоверно большее число пациентов в группе лозартана не смогли достичь целевого уровня диастолического АД к 6-й неделе, и поэтому им к терапии был добавлен ГХТЗ. Дополнительная терапия ГХТЗ у большого числа пациентов в группе лозартана могла повлиять на итоговые сравнения лозартана и небиволола. Наконец, в исследовании небиволола и лозартана оценивалось самочувствие по шкале самооценки. Динамика общего самочувствия не различалась между двумя группами лечения [61].

Эффективность небиволола при лечении артериальной гипертензии также сравнивалась с ГХТЗ в рамках исследования с факториальным дизайном, представленным на pис. 3 [62]. После 4-недельного вводного периода приема плацебо пациенты были рандомизированы в группы плацебо, небиволола 1; 5 или 10 мг/сут или ГХТЗ 12,5 или 25 мг/сут, либо в одну из 6 возможных комбинаций небиволола и ГХТЗ с периодом лечения 12 недель. Через 2 недели терапии АД достоверно снизилось в сравнении с исходным уровнем во всех группах небиволола, ГХТЗ и комбинации «небиволол + ГХТЗ». Во всех группах лечения степень снижения АД была дозозависимой. Однако были выявлены некоторые различия при сравнении разных групп, заключающиеся в том, что только в группах небиволола 5 и 10 мг/сут и ГХТЗ 25 мг/сут были получены достоверные результаты в сравнении с плацебо. Небиволол в дозе 1 мг/сут вызывал снижение АД аналогично ГХТЗ в дозе 12,5 мг/сут и плацебо, но уступал ГХТЗ в дозе 25 мг/сут. Комбинация ГХТЗ 25 мг/сут с небивололом 5 или 10 мг/сут приводила к достоверно более значимому снижению АД, чем при всех других видах монотерапии. В группах терапии небивололом и комбинированного лечения было отмечено небольшое число нежелательных явлений. Наиболее частым побочным эффектом была гипостезия (8,3 %) в группе монотерапии небивололом, а также утомляемость и головокружение (по 5 %). Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме ГХТЗ были утомляемость (12 %), головные боли и одышка (по 7,5 %). Частота нежелательных явлений не возрастала при комбинированном приеме небиволола и ГХТЗ и была даже ниже, чем при монотерапии.

Выводы

1. Небиволол является β-адреноблокатором третьего поколения, который проявляет высокую селективность в отношении β1-адренорецепторов, а также вазодилатирующие свойства, опосредованные эндотелиальным путем метаболизма L-аргинин/NO. В ряде исследований были показаны эффективность и безопасность терапии пациентов с артериальной гипертензией данным препаратом. Сравнительные результаты показали сопоставимую эффективность с другими видами монотерапии, включая другие β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и БРА лозартан, зачастую с меньшим числом нежелательных явлений в группах небиволола.

2. При комбинировании небиволола с ГХТЗ был продемонстрирован дополнительный антигипертензивный эффект.

3. Польза от приема небиволола может возрастать с учетом его антиоксидантных свойств и увеличения биодоступности эндотелиального NO. Данный двойной механизм действия может способствовать устранению эндотелиальной дисфункции, связанной с артериальной гипертензией и оксидативным стрессом, и оказаться полезным афроамериканской популяции пациентов, у которых отмечена более низкая экспрессия NO эндотелием сосудистой стенки по сравнению с белыми.

Комментарий эксперта

Способность небиволола уменьшать эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс может быть одним из его наиболее привлекательных свойств. Оксидативный стресс играет большую роль в развитии резистентной или трудно поддающейся контролю артериальной гипертензии, а также в поражении органов-мишеней — например, в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и хронической почечной недостаточности. Требуется проведение дальнейших исследований для лучшего понимания данного эффекта небиволола на конечные клинические точки.

5-летние перспективы

По нашему мнению, в течение ближайших 5 лет небиволол станет β-адреноблокатором выбора для лечения артериальной гипертензии. Небиволол обладает эквивалентной антигипертензивной эффективностью, сопоставимой с другими β-адреноблокаторами, с дополнительным преимуществом в виде меньшего числа негативных явлений. Благоприятный метаболический профиль небиволола, а также его способность уменьшать оксидативный стресс и улучшать биодоступность NO представляют дополнительные позитивные свойства, являющиеся частью его сердечно-сосудистого профиля.


Bibliography

1. Fields L.E., Burt V.L., Cutler J.A. The burden of adult hypertension in the United States, 1999 to 2000: a rising tide // Hypertension. — 2004 — 44. — 398-404.

2. Hajjar I., Kotchen T.A. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988–2000 // J. Am. Med. Assoc. — 2003. — 290. — 199-206.

3. Psaty B.M., Furberg C.D., Kuller L.H. et al. Association between blood pressure level and the risk of myocardial infarction, stroke and total mortality: the cardiovascular health study // Arch. Intern. Med. — 2001. — 161. — 1183-1192.

4. Coresh J., Wei G.L., McQuillan G. et al. Prevalence of high blood pressure and elevated serum creatinine level in the USA: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994) // Arch. Intern. Med. — 2001. — 161. — 1207-1216.

5. Wilson P.W. Established risk factors and coronary artery disease: the Framingham Study // Am. J. Hypertens. — 1994. — 7(7 Pt 2). — S7-S12.

6. Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al. Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers // Eur. Heart J. — 2004. — 25. — 1341-1362.

7. Ubel P.A., Jepson C., Asch D.A. Misperceptions about β-blockers and diuretics: a national survey of primary care physicians // J. Gen. Intern. Med. — 2003. — 18. — 977-983.

8. Ko D.T., Hebert P.R., Coffey C.S. et al. β-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction // J. Am. Med. Assoc. — 2002. — 288. — 351-357.

9. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of β-blocking agents? // Am. J. Hypertens. — 1998. — 11. — 1258-1265.

10. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? // Lancet. — 2004. — 364. — 1684-1689.

11. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should β-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. — 2005. — 366. — 1545-1553.

12. Weber M. The role of the new β-blockers in treating cardiovascular disease // Am. J. Hypertens. — 2005. — 18. — 169S-176S.

13. Gielen W., Cleophas T.J., Agrawal R. Nebivolol. A review of its clinical and pharmacological characteristics // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2006. — 44. — 344-357.

14. Prichard B.N.C. Pharmacologic aspects of intrinsic sympathomimetic activity in β-blocking drugs // Am. J. Cardiol. — 1987. — 59. — 13F-17F.

15. McDevitt D.G. Pharmacologic aspects of cardioselectivity in β-blocking drug // Am. J. Cardiol. — 1987. — 59. — 10F-12F.

16. Bristow M.R. β-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure // Circulation. — 2000. — 101. — 558-569.

17. Bristow M. Characterization of β1-adrenergic receptor selectivity of nebivolol and various β-blockers in human myocardium // Am. J. Hypertens. — 2005. — 18 (Pt 2). — 51A-52A.

18. Moen M.D., Wagstaff A.J. Nebivolol. A review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure // Drugs. — 2006. — 66. — 1389-1409.

19. Ignarro L.J. Experimental evidences of nitric oxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third-generation β-blocker // Blood Pressure. — 2004. — 13 (S1). — 3-17.

20. Bowman A.J., Chen C.P.L.-H., Ford G.A. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol // Br. J. Clin. Pharmac. — 1994. — 38. — 199-204.

21. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1995. — 274. — 1067-1071.

22. Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension // Circulation. — 2001. — 104. — 511-514.

23. Burt V.L., Whelton P., Roccella E.J. et al. Prevalence of hypertension in the US adult population: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1991) // Hypertension. — 1995. — 25. — 305-313.

24. Campia U., Choucair W.K., Bryant M.B. et al. Reduced endothelium-dependent and -independent dilation of conductance arteries in African Americans // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — 40. — 754-760.

25. McEniery C.M., Schmitt M., Qasem A. et al. Nebivolol increases arterial distensibility in vivo // Hypertension. — 2004. — 44. — 305-310.

26. Mason R.P., Kalinowski L., Jacob R.F. et al. Nebivolol reduces nitroxidative stress and restores nitric oxide bioavailability in endothelium of black Americans // Circulation. — 2005. — 112. — 3795-3801.

27. Pasini A.F., Garbin U., Nava M.C. et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation // J. Hypertens. — 23. — 2005. — 589-596.

28. Falciani M., Rinaldi B., D’Agostino B. et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001. — 38. — 922-929.

29. Brehm B.R., Wolf S.C., Bertsch D. et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells // Cardiovasc. Res. — 2001. — 49. — 430-439.

30. Pessina A.C. Metabolic effects and safety profile of nebivolol // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001. — 38 (Suppl. 3). — 33-35.

31. Poirier L., Clаroux J., Nadeau A. et al. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients // J. Hypertens. — 2001. — 19. — 1429-1435.

32. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T.F. Pharmacological mechanisms of clinically favorable properties of a selective 1-adrenoceptor antagonist, nebivolol // Cardiovasc. Drug Rev. — 2004. — 22. — 155-168.

33. Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients // J. Hypertens. — 2006. — 24. — 591-596.

34. Uhlir O., Dvorak I., Gregor P. et al. Nebivolol in the treatment of cardiac failure: a double-blind controlled clinical trial // J. Card. Fail. — 1997. — 3. — 271-276.

35. Dal Negro R.W., Tognella S., Micheletto C. Pharmacokinetics of the effect of nebivolol 5 mg on airway patency in patients with mild to moderate bronchial asthma and arterial hypertension: a randomized, placebo-controlled study // Clin. Drug Invest. — 2002. — 22. — 197-204.

36. Dal Negro R.W., Tognella S., Pomari C. Once-daily nebivolol 5 mg doses does not reduce airway patency in patients with chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension: a placebo-controlled crossover study // Clin. Drug Invest. — 2002. — 22. — 361-367.

37. Kamali F., Howes A., Thomas S.H. et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction study between nebivolol and the H2-receptor antagonists cimetidine and ranitidine // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1997. — 43. — 201-204.

38. Shaw A.A., Ziemniak J., Liu S. et al. Pharmacokinetic disposition of nebivolol in extensive and poor CYP2D6 metabolizers (abstract) // Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — 77. — 77.

39. Cheymol G., Woestenborghs R., Snoeck E. et al. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1997. — 51. — 493-498.

40. Gu Z., Robinson R.A., Cai L. et al. Metabolism study of 14C-nebivolol in humans with different CYP2D6 genotypes (abstract). AAPS PharmSci. 5, T3362, 2003.

41. Janssens W.J., Snoeck E. Pharmacology and pharmacokinetics of nebivolol. Symposium on endothelium in hypertension // New Therapeutic. Trends. — 1997. — 1. — 10-13.

42. Lawrence T.E., Liu S., Fisher J.W. et al. No interaction between nebivolol and digoxin in healthy volunteers (abstract) // Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — 77. — 76.

43. Lawrence T.E., Chien C., Tu H.C. et al. Single-dose pharmacokinetics and anticoagulant activity of warfarin is unaffected by nebivolol in healthy volunteers (abstract) // Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — 77. — 39.

44. Lawrence T.E., Chien C., Tu H.C. et al. No effect of concomitant administration of nebivolol and losartan in healthy volunteers genotyped for CYP2D6 status (abstract) // Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — 77. — 82.

45. Morton T.L., Tu H.C., Liu S. et al. Lack of pharmacokinetic interaction between nebivolol and spironolactone (abstract) // Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — 77(2). — 46.

46. Morton T.L., Liu S., Phillips J.L. et al. Pharmacokinetics of nebivolol and ramipril are not affected by co-administration (abstract) // Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — 77. — 77.

47. Morton T.L., Liu S., Phillips J.L. et al. No pharmacokinetic interaction between nebivolol and furosemide in healthy subjects (abstract) // Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — 77. — 79.

48. Shaw A.A., Liu S., Zachwieja L.F. et al. Effect of chronic administration of fluoxetine on the pharmacokinetics of nebivolol (abstract) // Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — 77. — 38.

49. Van Bortel L.M.A.B., Breed J.G.S., Joosten J. et al. Nebivolol in hypertension: a double-blind placebo-controlled multicenter study assessing its antihypertensive efficacy and impact on quality of life // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1993. — 21. — 856-862.

50. Van Nueten L., Dupont A.G., Vertommen C. et al. A dose-response trial of nebivolol in essential hypertension // J. Hum. Hypertens. — 1997. — 11. — 139-144.

51. Weiss R.J., Weber M.A., Carr A.A. et al. A randomized, double-blind placebo-controlled parallel-group study to assess the efficacy and safety of nebivolol, a novel β-blocker, in patients with mild to moderate hypertension // J. Clin. Hypertens. — 2007. — 9. — 667-676.

52. Saunders E., Smith W.B., DeSalvo K.B. et al. The efficacy and tolerability of nebivolol in hypertensive African American patients // J. Clin. Hypertens. — 2007. — 9. — 866-875.

53. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I.S. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomised trial // J. Hum. Hypertens. — 1998. — 12. — 135-140.

54. Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J. et al. Comparison of the new cardioselective β-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the nebivolol, bisoprolol multicenter study (NEBIS) // Cardiovasc. Drugs Ther. — 2003. — 17. — 257-263.

55. Uhlir O., Fejfusa M., Havranek K. et al. Nebivolol versus metoprolol in the treatment of hypertension // Drug. Invest. — 1991. — 3 (S1). — 107-110.

56. Brixius K., Middeke M., Lichtenthal A. et al. Nitric oxide, erectile dysfunction and β-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men // Clin. Exp. Pharm. Phys. — 2007. — 34. — 327-331.

57. Van Nueten L., Lacourciere Y., Vyssoulis G. et al. Nebivolol versus nifedipine in the treatment of essential hypertension: a double-blind, randomized comparative trial // Am. J. Ther. — 1998. — 5. — 237-243.

58. Mazza A., Gil-Extremera B., Maldonato A. et al. Nebivolol vs amlodipine as first-line treatment of essential arterial hypertension in the elderly // Blood Press. — 2002. — 11. — 182-188.

59. Van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol vs enalapril in the treatment of essential hypertension: a double-blind randomised trial // J. Hum. Hypertens. — 1997. — 11. — 813-819.

60. Rosei E.A., Rizzoni D., Comini S. et al. Evaluation of the efficacy and tolerability of nebivolol versus lisinopril in the treatment of essential arterial hypertension: a randomized, multicentre, double-blind study // Blood Press. — 2003. — 12 (S1). — 30-35.

61. Van Bortel L.M., Bulpitt C.J., Fici F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan // Am. J. Hypertens. — 2005. — 18. — 1060-1066.

62. Lacourciere Y., Lefebvre J., Poirier L. et al. Treatment of ambulatory hypertensives with nebivolol or hydrochlorothiazide alone and in combination: a randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial-design trial // Am. J. Hypertens. — 1994. — 7. — 137-145.

Similar articles

Perspectives of wide application of nebivolol in the treatment of patients with arterial hypertension associated with various comorbid pathologies
Authors: Коваль С.Н., Божко В.В., Снегурская И.А., Милославский Д.К.
ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков, Украина

"Hypertension" 5 (55) 2017
Date: 2017.11.28
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: М.Н. ДОЛЖЕНКО, д.м.н., профессор Национальная медицинаская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев
"Internal medicine" 5(5) 2007
Date: 2008.06.24
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Specialist manual
Authors: Акбаров А.З., Рахимова Г.Н., Узбеков К.К., РСНПМЦЭ РУз, г. Ташкент, Узбекистан
"Hypertension" 1(9) 2010
Date: 2010.08.14
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

Back to issue