Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

Back to issue

Некоторые аспекты фармакологических свойств бета-адреноблокаторов

Authors: В.И. Зайцева, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

print version

Создание в 1948 году теории бета-адренергической рецепции (Ahlquist), а спустя 15 лет — фармакологических средств, способных вызывать блокаду бета-рецепторов, стало важным достижением клинической фармакологии, послужившим началом широкого применения в медицинской практике активных лекарственных препаратов. Без преувеличения можно сказать о начале новой эры в кардиологии: бета-адреноблокаторы (БАБ) остаются изумительными препаратами, способными не только улучшить качество жизни, но и снизить заболеваемость и смертность при сердечно-сосудистой патологии.

Фармакодинамические эффекты бета-блокады многообразны, поскольку клетки, содержащие бета-адренергические рецепторы, широко представлены во всем организме и входят в состав сердца, легких, почек, кровеносных сосудов, эндокринных желез, нервной системы, форменных элементов крови (табл. 1).

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что клиническая эффективность БАБ полностью определяется блокадой бета-адренергических участков и не зависит от каких-либо других сопутствующих фармакологических свойств препаратов: мембраностабилизирующего действия, внутренней симпатомиметической активности (ВСА), кардиоселективности, которые влияют лишь на индивидуальный выбор препарата.

БАБ являются ингибиторами действия катехоламинов на бета-рецепторы. Они снижают действие на рецептор определенной концентрации агониста (изопреналина или адреналина), при этом реакция возможна лишь в том случае, если концентрация агониста повышена. Таким образом, речь идет о подавлении конкурентного типа.

Свойство БАБ фиксироваться на рецепторе объясняется близким химическим родством катехоламинов и БАБ. Так, изопреналин и БАБ содержат в своей формуле активный углерод в положении бета. Кроме того, для БАБ существует два стереоизомера, например, D- и L-пропранолол. Бета-блокирующие свойства L-стерео­изомера, как правило, в 50–100 раз превосходят таковые D-формы, а так называемые неспецифические свойства (например, внутренняя симпатомиметическая активность) свойственна D-стереоизомеру.

Свойство адренергического блокирования данной фармакологической группы является специфичным, по­скольку реализуется лишь в условиях стимуляции бета-рецепторов эндогенными или экзогенными катехоламинами.

Реакция клеток на другие факторы, такие, например, как кальций, дигиталис или глюкагон, сохраняется, что имеет важные клинические последствия, особенно при выраженном снижении инотропной функции.

Очень важно, что адренергическое блокирование рассматриваемой группы препаратов с фармакологической точки зрения обратимо, поскольку речь идет об антагонизме конкурентного типа. Так, по крайней мере в физиологических условиях у человека и животных можно добиться устранения блокирующего действия БАБ посредством введения больших количеств агониста, в частности изопреналина.

Сродство вещества — как агониста, так и антагониста — определяется его способностью образовывать комплекс с рецептором, причем это свойство обратно пропорционально легкости диссоциации комплекса «вещество — рецептор». Если препарат обладает сродством к рецептору, меньшим по отношению к контрольному веществу, кривая «доза — действие» сместится вправо без снижения максимального эффекта.

Степень фармакодинамической специфичности БАБ зависит от локализации и функциональной активности бета-рецепторов, а также от степени специфичности препарата по отношению к одному из видов рецепторов. В организме существуют два естественных источника возбуждения бета-адренергических структур: норадреналин, освобождающийся из нейрона, и адреналин, продуцируемый надпочечниками. Существуют экспериментальные данные, позволяющие считать бета-1-рецепторы специфическим местом связывания нейронного катехоламина, а бета-2 — гормонального (Ariens). Данную концепцию нельзя считать безусловно доказанной и общепризнанной, однако в ряде случаев она может объяснить функциональную значимость бета-рецепторов, особенно для клеток, лишенных симпатической иннервации.

Исследование фармакодинамики БАБ неотделима от изучения морфологического и функционального состояния бета-рецепторных структур, количественная и качественная характеристика которых с помощью биохимического и радиоиммунного метода позволяет изучить их динамику в клинических условиях.

Морфологически бета-рецептор — это мембранный гликопротеин, который передает возбуждение на аденилатциклазу посредством своего агонист-спровоцированного взаимодействия с регуляторным белком G. Процесс образования и распада комплекса «рецептор — агонист — белок G» и «белок G — аденилатциклаза», равно как и синтез циклического аденозинмонофосфата (АМФ), именуемого универсальным внутриклеточным гормоном (second messenger), регулируются фосфорилированием. Активацию процесса фосфорилирования обусловливает замещение в структуре белка G гуанозиндифосфата на гуанозинтрифосфат, а синтез новых циклических АМФ прекращается только при полном расщеплении гуанозинтрифосфата до гуанозиндифосфата. Эти данные предполагают довольно сложную трактовку сведений о функцио­нальной активности бета-рецепторов, которая может зависеть как от состояния аденилатциклазы, фосфатазы, так и от концентрации кальция в клетке. Современные исследования демонстрируют выраженную динамичность бета-адренергических структур, количество и качество которых весьма чувствительно как к концентрации циркулирующих в крови катехоламинов и БАБ, так и к наличию в организме заболеваний (например, ИБС, сердечная недостаточность).

По определению, БАБ подавляют действие агониста на бета-рецептор. Парадоксально, но некоторые из них оказывают стимулирующее влияние на рецептор. По сути дела, это лишь видимый парадокс, поскольку, как было указано выше, очевидно структурное химическое родство различных БАБ с катехоламинами.

Внутренняя симпатомиметическая или агонистическая активность вещества определяется амплитудой физиологического действия, полученного при данном уровне «занятости» рецепторов. Изопреналин обладает высоким сродством к рецепторам и значительной внутренней активностью. БАБ также имеет высокое сродство к рецепторам и нулевую либо относительно слабую внутреннюю активность. В плане клинического применения такое внутреннее симпатомиметическое действие снижает в некоторой степени активность адренергического блокирования, но в то же время уменьшает и возможный риск побочных эффектов, связанный с этим блокированием.

Мембраностабилизирующее или местноанестезирующее действие БАБ полностью не зависит от их способности вызывать обратимую блокаду бета-адренергических структур. Это влияние также иногда называют депрессорным, так как оно приводит к снижению сократительной способности и предсердно-желудочковой проводимости. Напомним, что мембраностабилизирующее влияние БАБ отмечается преимущественно у D-стереоизомеров.

Это действие называют хинидинподобным, так как оно объединяет БАБ с І группой антиаритмических препаратов, группой местных анестетиков, к которой принадлежат хинидин, прокаинамид и др., их основным свойством является снижение поступления ионов натрия в клетку во время деполяризации, что влечет уменьшение скорости деполяризации и в меньшей степени величины потенциала действия. Другие свойства потенциала действия, в частности его продолжительность, равно как и величина потенциала покоя, не изменяются.

Такое действие БАБ ранее рассматривалось как основа антиаритмического влияния, однако в реальных клинических условиях мембраностабилизирующий эффект оказался незначительным: существенное его проявление достигается при дозах, в 10–100 раз превосходящих обычно применяемые у пациентов кардиологического профиля. Не исключено, что у некоторых больных при значительном снижении сократимости и предсердно-желудочковой проводимости мембраностабилизирующее действие может иметь дополнительное неблагоприятное значение.

Ряд БАБ (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол) способны избирательно воздействовать на бета-1-рецепторы, оставляя свободными бета-2-структуры, прежде всего бронхов и сосудов. Такая избирательность никогда не может быть абсолютной, и при высоких дозах препарата бета-2-рецепторы подвергаются частичной блокаде. Особенно это характерно для препаратов с широким диапазоном индивидуальных суточных доз.

По мере широкого внедрения БАБ в клиническую практику были созданы препараты, способные вызывать вазодилатацию периферических артерий за счет разных механизмов: с участием адренорецепторного звена (альфа-1-блокаторы карведилол и лабеталол, бета-2-стимулятор целипролол) и без его участия (небиволол, буциндолол). Следует признать, что наличие вазодилататорного компонента значительно нивелирует реализацию бета-блокирующих свойств препаратов, однако при некоторых клинических ситуациях может иметь положительное влияние, в частности, при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

В клинической практике при назначении БАБ следует учитывать их физико-химические свойства, прежде всего растворимость в жирах (табл. 2).

 Гидрофильные БАБ плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, выделяются из организма преимущественно почками в неизмененном виде либо в виде активных метаболитов. Они характеризуются длительным периодом полувыведения (6–24 часа), не имеют эффекта первого прохождения через печень и не взаимодействуют с другими препаратами, синтезируемыми в печени. Препараты этой группы не проникают либо слабо проникают через гематоэнцефалический барьер. При снижении клубочковой фильтрации, особенно у лиц старшей возрастной группы, и при почечной недостаточности характерно удлинение времени полувыведения.

Липофильные БАБ быстро и практически полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, но подвергаются выраженному метаболизму в стенке кишечника, и особенно в печени, что, с одной стороны, в ряде случав снижает их биодоступность до 10–30 %, а с другой — способствует существенным индивидуальным и межиндивидуальным колебаниям суточных доз препаратов. Именно последнее обстоятельство диктует необходимость постепенного подбора эффективной дозы препарата начиная с минимальной и увеличивая ее не чаще 1 раза в 2–3 дня. Липофильные БАБ обладают коротким временем полувыведения (1–5 часов), выводятся из организма преимущественно печенью.

Исключение составляет бетаксолол (коммерческое название генерического препарата Бетак, фирма Medochemie, Кипр). Обладая хорошей растворимостью в жирах (табл. 2), препарат характеризуется минимальным эффектом первого прохождения через печень, в связи с чем его суточные дозы имеют минимальные различия как у одного и того же пациента, так и у разных больных. Кроме того, не подвергаясь существенному метаболизму ни в стенке кишечника, ни в печени, бетаксолол, в отличие от остальных липофильных БАБ сохраняет самое большое время полувыведения (16–22 часа), что превышает аналогичные показатели даже некоторых гидрофильных БАБ.

Липофильные БАБ легко проникают через гематоэнцефалический барьер и способны связываться с бета-рецепторами в центральной нервной системе. С одной стороны, в ряде случаев это может вызывать появление нежелательных эффектов, реализующихся через центральную нервную систему (бессонница, яркие сновидения, депрессия и др.). С другой стороны, блокируя центральные бета-1-рецепторы, препараты этой группы за счет механического повышения тонуса блуждающего нерва оказывают дополнительное антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти и улучшает выживаемость больных кардиологического профиля. Последнее обстоятельство имеет, несомненно, первостепенное значение для больных, перенесших инфаркт миокарда.

БАБ можно разделить на несколько групп в зависимости от сочетания разных фармакологических свойств: кардиоселективности, внутренней симпатомиметической активности, вазодилатирующих свойств. На основании наличия или отсутствия кардиоселективности в данной классификации выделяют две основные группы (табл. 3). В каждой из них формируется несколько подгрупп по признаку наличия остальных свойств.

Такая классификация, как и любая другая, основывающаяся на фармакологических свойствах БАБ, является в некоторой степени условной. Действительно, большинство свойств БАБ в определенной мере присущи всем представителям этой группы, проявление каждого из них зависит лишь от дозы препарата, которая используется.

Основные механизмы действия БАБ связаны с ослаблением стимулирующего влияния на миокард симпатического отдела вегетативной нервной системы и циркулирующих в крови катехоламинов. Наиболее заметным влиянием БАБ, реализуемым уже при минимальных дозах, является отрицательный хронотропный эффект. Уменьшение частоты сердечных сокращений можно наблюдать уже в покое, однако более ярко проявляется при физических и эмоциональных нагрузках.

При увеличении дозы препаратов регистрируют снижение сократимости, которое прежде всего проявляется в интактных участках миокарда. Одновременно ишемизированные миоциты улучшают свою сократительную способность за счет эффекта, обратного синдрому межкоронарного обкрадывания.

Наряду с этим БАБ снижают функцию возбудимости и автоматизма, замедляют атриовентрикулярную проводимость, снижают потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения уровня свободных жирных кислот. Важными последствиями использования БАБ являются также снижение высвобождения ренина из почек и предотвра­щение кардиотоксических эффектов катехоламинов.

Перечисленные фармакодинамические свойства БАБ позволяют их широко использовать в клинической практике как антигипертензивные, антиишемические и антиаритмические препараты, для снижения высвобождения ренина, продукции ангиотензина ІІ и альдостерона, а также для улучшения структуры и функции левого желудочка (рабочая группа Европейского общества кардиологов, 2004).

По мере накопления клинического опыта использования БАБ появляются свидетельства новых аспектов влияния данных препаратов, реальный механизм которых не всегда понятен. Тем не менее большинство описанных эффектов имеют важные клинические последствия. Среди таких воздействий БАБ: предотвращение апоптоза сердца, медиатором которого является бета-адренегическая стимуляция; подавление агрегации тромбоцитов; предотвращение разрыва атеромной бляшки за счет уменьшения ее механической нагрузки; восстановление чувствительности бета-адренорецепторов; изменение экспрессии некоторых миокардиальных генов; антиоксидантные свойства некоторых представителей БАБ; угнетение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.

На протяжении уже 45 лет БАБ широко используются во врачебной практике, благодаря уникальному многоплановому механизму действия получен положительный клинический опыт в кардиологии, эндокринологии, психиатрии, неврологии, офтальмологии. Положительные результаты лечения во многом обусловлены тем, что БАБ в большинстве случаев хорошо переносятся больными, однако вероятность получения побочных эффектов, которые часто могут носить опасный характер, присутствует, особенно при использовании высоких доз препаратов.

За счет угнетения функции автоматизма и увеличения рефрактерности атриовентрикулярного узла при использовании БАБ всегда существует опасность появления выраженной брадикардии и атриовентрикулярных блокад. Вероятность этого возрастает у больных с исходными нарушениями функции автоматизма и проводимости. При блокаде бета-2-рецепторов в совокупности со свободными альфа-рецепторами можно ожидать возникновение усиленных вазоконстрикторных реакций в виде появления либо усугубления симптомов поражения периферических сосудов, а также элементов вазоспастической стенокардии.

У пациентов с сахарным диабетом 1-го типа БАБ маскируют симптомы гипогликемии. В условиях частого их развития, что неизбежно при использовании экзогенного инсулина, а также блокирования гликонеогенеза, характерного для БАБ, могут развиваться тяжелые, неуправляемые случаи гипо­гликемии с низким шансом успешного выхода из них. В настоящее время нет убедительных данных об отрицательном влиянии БАБ как на развитие новых случаев сахарного диабета, так и на провокацию синдрома инсулинорезистентности.

Со стороны легких устойчивым групповым побочным эффектом БАБ является увеличение сопротивления дыхательных путей, что приобретает опасный характер у лиц с бронхиальной астмой. При этом кардиоселективность является обстоятельством, лишь в некоторой степени снижающим выраженность данного влияния, и делает бета-1-селективные БАБ препаратами выбора у лиц с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

В ряде случаев при использовании липофильных БАБ со стороны центральной нервной системы могут возникнуть непреодолимые побочные эффекты в виде нарушений сна, бессонницы, депрессии, утомляемости, головной боли, ярких сновидений. Для некоторых пациентов в результате использования БАБ описано развитие либо усиление импотенции и потеря либидо.

Впервые именно для БАБ был описан синдром отмены: появление рикошетных симптомов (гипертензии, аритмии, стенокардии) после резкой отмены препаратов. Данные случаи касались длительного приема, как правило, больших доз препаратов. Предположительно синдром отмены связан с увеличением количества бета-рецепторов либо с восстановлением их чувствительности при длительных сроках лечения. Существуют некоторые представители БАБ, для которых синдром отмены не описан (например, бетаксолол), несмотря на длительный, более чем 20-летний клинический опыт его использования.

Учитывая выявленные побочные эффекты, а также потенциальную их опасность, на основе проведенных клинических исследований рабочая группа Европейского общества кардиологов (2004) выделила абсолютные противопоказания для назначения БАБ: бронхиальная астма, симптоматическая гипотензия (< 95 мм рт.ст.) или брадикардия (< 50 уд/мин), тяжелая декомпенсированная сердечная недостаточность. Все остальные противопоказания имеют относительный характер: хронические обструктивные заболевания легких, заболевания периферических сосудов, сахарный диабет, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада ІІ и ІІІ ст. Польза лечения в таких случаях превосходит риск появления побочных эффектов, а у пациентов с сердечной недостаточностью и нарушениями сердечного ритма (СССВ, АВ-блокады) лечение БАБ следует проводить в условиях предшествующей имплантации кардиостимулятора.

Завершая обзор побочных эффектов БАБ, можно констатировать, что в подавляющем большинстве они безопасны, легко контролируемы и не являются серьезным препятствием для широкого использования этой группы препаратов.

В заключение необходимо отметить, что БАБ являются важной группой фармакологических средств с уникальным механизмом действия и широким спектром клинического применения. Подавляющее число благоприятных и побочных эффектов обусловлено основным свойством БАБ вызывать обратимую блокаду бета-адренергических структур по механизму конкурентного ингибирования. Синтезировано не менее 4 десятков различных БАБ, в клинической практике нашли применение более 12 из них, сочетающих разнообразные дополнительные свойства, что позволяет практикующему врачу в каждом конкретном случае подобрать оптимальное лечение с минимальным риском побочных эффектов.

Различия в фармакологических свойствах разных представителей БАБ (в частности, атенолола и остальных БАБ) влияют на их различную эффективность, переносимость и риск появления опасных осложнений, что требует уточнения по отношению к отдаленным результатам лечения, в первую очередь у лиц с неосложненной артериальной гипертензией. Поэтому, как считает большинство известных экспертов, БАБ сохраняют свои ведущие позиции в клинике внутренних болезней, а эру БАБ еще слишком рано считать успешно завершенной.


Bibliography

1. Белоусов Ю.Б., Егорова Н.А., Сидоренко Б.А. и др. Клиническая фармакология, эффективность и безопасность бетаксолола // Фарматека. — 2005. — № 6. — С. 1-7.

2. Березин А.Е. Эффективность и безопасность хронической бета-адреноблокады у пациентов высокого кардиоваскулярного риска // Укр. мед. часопис. — 2008, ІІІ/ІV. — № 2/64. — С. 35-41.

3. Сидоренко Б.А., Преображен­ский Д.В. Бета-адреноблокаторы. — М., 1996.

4. Стандарти застосування блокаторів бета-адренорецепторів // Укр. кардіол. журнал. — 2005. — Додаток 1. — 35 с.

5. Bangalore S., Messerli F.H., Kostis J.B. et al. Cardiovascular protection using beta-blockers: a critical review of the evidence // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 50, № 7. — P. 563-572.

6. Bhavin Dalal, Amit Shah, Pranav Dalal. Recent and old facts about β-blockers // http://bhj.org/journal/2002_4401_jan/review_56.htm

7. Bell D.S. Use of beta-blockers in the patients with diabetes // Endocrinologist. — 2003. — Vol. 13. — P. 116-123.

8. Burris J.F. Critical drug appraisal: Betaxolol // Pharmacol. Ther. — 1992. — Vol. 17. — P. 108-112.

9. Cruickshank J.M. Beta-blockers: primary and secondary prevention // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1992. — Vol. 20 (Suppl. II). — P. S55-S69.

10. Cruickshank J.M. Are we misunderstanding beta-blockers // Int. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 120, № 1. — P. 10-27.

11. Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. The task force on beta-blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2004. — Vol. 25. — P. 1341-1362.

12. Focus on Betaxolol // Drugs. — 1986. — Vol. 31, № 1. — P. 6-28.

13. Frishman W.H., Tepper D., Lazer E.J. et al. Betaxolol: a new long-acting bеta1-selective adrenergic blocker // J. Clin. Pharmacol. — 1990. — Vol. 30. — P. 686-692.

14. Les beta-bloquants en cardiologie. — Pr. Agr. S. Witchitz. Paris, 1977. — 48 р.

15. London M.J. Con: Beta-blockers are indicated for all adults at increased risk undergoing noncardiac surgery // Anesth. Analg. — Vol. 104, № 1. — P. 11-14.

16. McDevit D.G. Comparison of pharmacokinetic properties of beta-adrenoreceptor blocking drugs // European Heart J. — 1987. — Vol. 8. — P. 9-14.

17. Ong H.T. Beta-blockers in hypertension and cardiovascular disease // Brit. Med. J. — 2007. — Vol. 334, № 7600. — P. 946-949.

18. Primary Cardiology Supplement. — 1980. — № 1. — 120 р.

19. Rosenberg J., Gustafsson F. Bisoprolol for congestive heart failure // Expert Opin. Pharmacother. — 2008. — Vol. 9, № 2. — P. 293-300.

20. Singh B.N. Beta-adrenergic blockers as antiarrhythmic and antifibrillatory compounds: an overwiev // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 10 (Suppl. 1). — P. S3-S14.

21. Williams B., Poulter N.R., Brown M.J. et al.; BHS guidelines working party, for the British Hypertension Society. British Hypertension Society guide-lines for hypertension management 2004 (BHS-IV): summary // Brit. Med. J. — 2004. — Vol. 328, № 7440. — P. 634-640.  

Similar articles

Бета-блокаторы в лечении артериальной гипертензии: за и против
Authors: Радченко А.Д., ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев
"Hypertension" 6 (26) 2012
Date: 2013.02.28
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Medical education
The place of beta-blockers in the treatment of arterial hypertension in 2017: is all so bad?
Authors: Радченко А.Д.
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев, Украина

"Hypertension" 2 (52) 2017
Date: 2017.05.16
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: Н.Н. КОЗАЧОК, к.м.н, доцент, М.Н. СЕЛЮК, к.м.н., профессор кафедры, С.А. БЫЧКОВА, к.м.н, доцент, О.Г. ЛИВИНСКАЯ, к.м.н, доцент, кафедра военной терапии, Украинская военно-медицинская академия, г. Киев
"Internal medicine" 2(2) 2007
Date: 2007.10.12
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Specialist manual

Back to issue