Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

Back to issue

Статинотерапия: обоснованное расширение возможностей

Authors: Е.А. Коваль, С.В. Романенко, Днепропетровская государственная медицинская академия

print version

В современной кардиологии применение статинов является одним из самых распространенных видов терапии, поэтому совершенно оправданным является обсуждение прежде всего не их абсолютно доказанного и клинически значимого гиполипидемического действия, а совокупного, стереоскопического влияния на развитие и прогрессирование основных сердечно-сосудистых патологических процессов, которые сопровождает и нарушение липидного обмена. На современном этапе особенно остро стоит проблема обоснования популяционных и элективных стратегий применения статинов в реальной жизни: с учетом наличия множества разнородных коморбидностей, суммации фармакодинамического эффекта препаратов различных классов, фармакоэкономических противоречий при применении больших и малых доз, брендов и генериков. Таким образом, актуальным является рассмотрение таких вопросов, как современные популяционные и индивидуальные липидные цели статинотерапии, значимость дополнительных липидных и нелипидных критериев эффективности лечения, вопрос выбора и дозирования препарата для длительной терапии, социальная обоснованность первичной и вторичной популяционной профилактики, границы и обоснованность широкого применения статинов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, кроме атеросклероза и сахарного диабета (СД) 2-го типа, и сердечной недостаточности, определение плейотропных эффектов при наличии коморбидностей и оперативных вмешательств, профилактике тромбоэмболических осложнений.

Статины вошли в терапию прежде всего как наиболее мощный класс гиполипидемических препаратов и остаются таковыми и сегодня. Наиболее весомый по количеству проанализированных исследований, длительности сроков наблюдения проспективный метаанализ клинической эффективности статинов был опубликован СТТ группой и охватил 90 056 пациентов, получавших эти препараты в контролированных условиях в среднем около 5 лет [1]. Было неопровержимо доказано, что постоянное (более 1 года) лечение статинами при условии снижения уровня ХС ЛПНП не менее чем на 1 ммоль/л уменьшает общую смертность на 12 %, смерть от ишемической болезни сердца (ИБС) — на 19 %, частоту ИБС и нефатального ИМ — на 33 %, фатального и нефатального инсульта — на 17 % (не учащая геморрагический инсульт), частоту любых реваскуляризаций — на 24 %, любых сосудистых катастроф — на 21 % независимо от наличия СД и артериальной гипертензии (АГ). Абсолютная польза статинотерапии, учитывая десятки миллионов пациентов, также выглядит впечатляюще. Так, при вторичной профилактике статинами число всех основных сосудистых событий на 1000 больных снижается на 48, коронарных событий — на 30, инсультов — на 8. Результаты первичной профилактики выглядят скромнее: соответственно 25, 18 и 5 событий. Таким образом, прогностическая эффективность статинотерапии сегодня в большинстве случаев может быть корректно, доступно и даже индивидуально оценена по динамике содержания атерогенного ХС ЛПНП и достижению липидных целей терапии. Итак, статин, чтобы быть индивидуально максимально эффективным, должен снижать уровень ХС ЛПНП не менее чем на 1 ммоль/л в абсолютных величинах и не менее 30 % в относительных независимо от исходного.

Статин, который позволяет добиться достижения липидных целей лечения, согласно данным метаанализа, является эффективным и в достижении клинических целей.

Статины эффективны в лечении всех больных с сосудистой патологией, включая пациентов с сахарным диабетом, однако интенсивность их позитивного воздействия убывает в ряду ИБС — цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) — заболевания периферических артерий (ЗПА).

Согласно данным исследований REVERSAL и ASTEROID, в которых использовалось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (IVUS) для прямого контроля состояния сосудистой стенки и объема атеромы, достижение максимального снижения уровня ХС ЛПНП сопровождается достоверными признаками регрессирования атеромы либо отсутствия ее прогрессирования, что также подтверждает выводы метаанализа.

Однако признание значимости дополнительных критериев оценки эффективности лечения, полученных в общемировых популяционных исследованиях типа INTERHEART, а именно: снижения ХС неЛПВП, повышения уровня ХС ЛПВП, снижения апоВ, СРБ, — усложнило требования к терапии, фактически утвердив ее как антиатерогенную, а не просто гиполипидемическую. Самостоятельная клиническая значимость нелипидных целей в реализации клинической эффективности антиатерогенной терапии статинами совсем недавно была впервые успешно подтверждена в крупномасштабном исследовании JUPITER [2]. Это было плацебо-контролируемое исследование, включившее 17 802 практически здоровых мужчин и женщин с нормальным уровнем ХС ЛПНП, но с уровнем СРБ > 2 мг/л, которые в течение 1,9 года получали либо розувастатин в дозе 20 мг, либо плацебо. Терапия розувастатином достоверно снизила частоту совокупной первичной точки на 44 % в сравнении с плацебо, в том числе нефатального ИМ — на 55 %, нефатального инсульта — на 48 %, риск развития ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти  — на 47 %. Интересно отметить, что достижение нелипидных, общих противовоспалительных целей одинаково повлияло на события и кардиального, и церебрального профиля, что не отмечалось при мониторинге только липидных результатов. Это косвенно свидетельствует о возможной большей важности нелипидных механизмов действия статинов при стабилизации атеросклеротических поражений иных сосудистых бассейнов: при ЗПА, ЦВЗ, аорты. Таким образом, примерно каждый 5-й взрослый средних лет (для США это более 7,4 млн чел.), не подлежавший ранее статинотерапии согласно критериям NHANES III, теперь должен был бы ее получить [3]. С другой стороны, это вновь ставит вопрос о стоимости/эффективности первичной профилактики на популяционном уровне. Исследование JUPITER впервые выявило самодостаточность плейотропного эффекта розувастатина для достижения клинических целей лечения у пациентов высокого кардиоваскулярного риска без дислипидемии и показало целесообразность мониторинга этого влияния по уровню СРБ, целевой уровень которого < 2 мг/л. Исходя из наших данных, эти результаты значимы и при вторичной профилактике для общей популяции больных, в том числе с острым коронарным синдромом (ОКС), поскольку среди 3,8 тыс. поступивших в год в центр неотложной помощи г. Днепропетровска уровень общего холестерина (ОХС) у 18 % пациентов находился в пределах 4,0 ммоль/л, несмотря на дестабилизацию ИБС.

Помимо более известного позитивного влияния статинов на воспаление, в том числе иммунное, за счет снижения целого ряда цитокинов и молекул адгезии, активируемых нуклеарным фактором κβ [4], им присуща также способность стабилизировать последующие долговременные протеолитические процессы вследствие модуляции активности металлопротеиназ (ММП), что нами также было подтверждено динамическим зимографическим определением активности ММП2 и ММП9 статинотерапии на протяжении 1 года и более. Полагают, что это один из основных механизмов стабилизации атеросклеротических (АС) бляшек in situ [5]. Еще одним важным механизмом действия является дозозависимая модуляция ангиогенеза от усиления до супрессии [6]. Клиническое значение этого факта также еще полностью неясно, поскольку есть данные об усилении ангиогенеза и дестабилизации АС-бляшек (вот почему, возможно, нужны большие дозы при ОКС). Однако у стабильных больных терапевтические дозы могут способствовать усилению микроциркуляции в ишемизированных зонах за счет ангиогенеза de novo и мобилизации и созревания эндотелиальных прогениторных клеток. Несомненно, важным является и специфический иммуномодулирующий эффект статинов [7, 8]. Возможным и важным дополнительным клиническим последствием этого эффекта, помимо ослабления иммунозависимых механизмов атерогенеза, является устойчивость к инфекции на фоне снижения напряженности воспалительных процессов. Снижая уровень воспаления, статины вторично уменьшают активность апоптоза, однако могут влиять на него и прямо через p21-Rh0 В-белок и снижение уровня факторов роста IGF-1, PDGF. Это может иметь значение для замедления клинических исходов патологических процессов некроза кардиомиоцитов и развития сердечной недостаточности, некроза нейронов и сохранения ментальных функций. Столь же клинически важным является и холестериннезависимый антитромботический эффект препаратов. Статины подавляют процесс конверсии протромбина в тромбин, снижая активность факторов V, VIIa и экспрессию рецептора PAR-1, что ведет к уменьшению количества тканевого фактора, индуктора атеротромбоза и снижению последующего образования начального количества активного тромбина [9]. Тем самым предотвращается критическая точка перехода протромбогенного статуса в активный тромбоз. В единичных работах было показано, что статины могут ослаблять агрегацию тромбоцитов, а также усиливать образование эндогенных простаноидов в стенке желудка, ослабляя негативные последствия антитромбоцитарной терапии [10]. На моделях у животных было показано, что совместное применение статинов и rtPA снижает экспрессию фактора Виллебранда, молекул адгезии и активность матриксных металлопротеиназ [11]. Тем самым улучшается микроциркуляция, предотвращается вторичная микроэмболизация и улучшаются исходы ОКС, любых сердечно-сосудистых оперативных вмешательств. Антитромботический эффект статинов до последнего времени представлял скорее академический интерес и до оглашения субанализа исследования JUPITER о беспрецедентной эффективности профилактики глубокого венозного тромбоза и его последствий, в том числе и ТЭЛА, в широкой (более 17 тыс.) популяции больных казался не столь значимым для реальной практики врачей всех специальностей. И это было в корне неверным, что доказало выступление R. Glynn на АСС в марте 2009 года. Так, в условиях самой современной верификации тромбоза глубоких вен и наличия ТЭЛА разной степени выраженности с помощью УЗИ — допплерографии, венографии, ангиографии, КТ-сканирования, вентиляционно-перфузионного сканирования для верификации ТЭЛА было установлено, что длительный прием розувастатина в дозе 20 мг позволил на 43 % (!) высокодостоверно снизить частоту тромбоза глубоких вен (р = 0,007), как спровоцированного (образ жизни, сопутствующий прием медикаментов и др.), так и спонтанного, без увеличения, риска геморрагических осложнений от проводимого антикоагулянтного лечения. Таким образом, лечебные цели статинотерапии теперь обоснованно включают и профилактику венозного тромбоза дополнительно к артериальному.

Выявление множественных и значимых клинических эффектов статинов неизбежно привело к прогредиентному росту попыток применения препаратов данной группы при все более разнообразных формах и осложнениях сердечно-сосудистых заболеваний.

Особое место в этом ряду занимает проблема лечения сердечной недостаточности. Последние рекомендации по лечению ХСН [12, 13] не содержат каких-либо конкретных указаний относительно статинов, так же как и ХСН не рассматривается отдельно в рекомендациях по гиполипидемической терапии. В то же время на больных с ишемической ХСН должны формально распространяться положения о целевых уровнях проатерогенных липидов. Суждение о потенциальной пользе применения статинов при ХСН основывается на нескольких теоретических положениях. Не исключено, что под влиянием терапии статинами снижение длительности и частоты эпизодов безболевой ишемии миокарда, уменьшение зон гибернированного миокарда может способствовать улучшению региональной и глобальной сократимости левого желудочка (ЛЖ) и замедлению темпов его ремоделирования. Это подтверждают результаты субанализа нескольких клинических исследований, показавших способность статинов достоверно снижать риск развития ХСН после острого ИМ [14, 15]. Дискутабельным остается также вопрос о связи плазменной концентрации холестерина и прогноза больного с ХСН. Застойные явления, нарушение функции паренхиматозных органов, особенно печени, с утратой ее синтетических свойств, традиционно считаются характерными для синдрома ХСН. Вследствие этого у больных с ХСН даже ишемической этиологии может снижаться, иногда существенно, уровень ХС и ЛПНП. Подобные процессы рассматриваются как негативные прогностические факторы при ХСН любого происхождения [16]. Снижение уровня ХС ассоциируется не только с развитием кахексии, редукцией плазменной концентрации альбумина, но и часто сопровождается печеночно-клеточной недостаточностью с элевацией уровня билирубина и печеночных ферментов [17]. Причем гиполипидемия связывается именно с прогрессирующим нарушением функции печени — известным фактором риска неблагоприятного прогноза у больного с ХСН. В рамках исследования Val-HeFT были получены данные, что низкий уровень общего холестерина или триглицеридов был ассоциирован с ухудшением прогноза, причем эта связь оставалась значимой после коррекции по функциональному классу (ФК) ХСН, уровню мозгового натрийуретического пептида и фракции выброса (ФВ) ЛЖ [18]. С другой стороны, существует немало доказательств, что гиперхолестеринемия может играть важную роль в прогрессировании ХСН совместно с некоторыми гуморальными факторами, такими как снижение уровня эстрогенов у женщин в постменопаузе, гиперинсулинемия. Комплексное действие этих факторов приводит к стимуляции ангиотензиновых рецепторов, что, в свою очередь, способствует оксидативному стрессу, вазоконстрикции и пролиферации клеток [19]. Исходя из этой теории, повышенный уровень ангиотензина II и гиперхолестеринемия являются синергистами и требуют лечения как ИАПФ и АРА, так и статинами с выраженным гиполипидемическим действием. Что же касается возможного вторичного прооксидантного влияния статинов вследствие редукции Q10, то эти данные очень малочисленны и противоречивы. Неизвестно также, формируется ли клинически значимый дефицит убихинона при лечении статинами в рекомендованных дозах [20]. Еще одним ключевым, но не решенным окончательно является вопрос о влиянии статинов на контрактильность миокарда у больного с ХСН. Ранее было показано, что применение статинов сопровождается регрессированием гипертрофии ЛЖ и незначительным улучшением его систолической функции у больных с артериальной гипертензией и дислипидемией [21]. Основой гипотезы о позитивном влиянии статинов на функцию миокарда при ХСН является восстановление эффективного коронарного кровоснабжения за счет нормализации функции эндотелия [22], а также антипролиферативный и плейотропный потенциал [23]. Приведенные теоретические обоснования были подтверждены в работе [24]: лечение статинами на протяжении 14 недель приводило к достоверному снижению ФК ХСН и повышению ФВ ЛЖ. Однако в специально спланированном для решения этого вопроса контролированном исследовании UNIVERSE были получены противоположные данные. 6-месячное лечение розувастатином 86 пациентов с ХСН ишемической этиологии (NYHA II–IV, ФВ ЛЖ менее 40 %) не привело к каким-либо значительным изменениям со стороны как размеров и геометрии ЛЖ, так и его ФВ [25]. Еще один аспект возможного влияния статинов на патогенетические звенья синдрома ХСН — это модуляция автономной нервной системы, нарушение функционирования которой рассматривается как один из мощных предикторов неблагоприятного прогноза [26]. В эксперименте статины продемонстрировали способность снижать активность РААС и симпатоадреналовой системы [27], восстанавливать чувствительность барорефлекса, ограничивать апоптоз адренергических рецепторов и рецепторов 2-го типа к ангиотензину II [28]. В нескольких коротких и небольших по объему исследованиях было продемонстрировано, что статины способствуют оптимизации вариабельности сердечного ритма (ВСР) у больных с ХСН [29, 30], хотя до сих пор не получен окончательный ответ на вопрос, является ли нормализация ВСР синонимом улучшения клинических результатов. В наших исследованиях годичная терапия статинами в терапевтических дозах у 85 больных с ХСН ишемической этиологии (II–III ФК), помимо коррекции дислипидемии, приводила к нормализации циркадной ритмики ЧСС и АД независимо от сопутствующей терапии β-блокаторами и ИАПФ, улучшала сегментарную сократимость ЛЖ по данным тканевой допплерографии, увеличивала дистанцию 6-минутной ходьбы, что выразилось в отчетливой тенденции к снижению частоты госпитализаций в связи с прогрессированием и декомпенсацией ХСН.

Одним из наиболее важных ретроспективных исследований можно считать анализ результатов Val-HeFT и CIBIS-II, полученных в подгруппах больных, которые принимали либо не принимали статины. В Val-HeFT 2-летняя смертность в группе статинов была достоверно ниже (17,9 против 20,3 %, р = 0,029), хотя сравниваемые подгруппы не отличались по конечно-диастолическому размеру ЛЖ и ФВ ЛЖ, частоте применения ИАПФ. Эффект статинов не зависел от уровня креатинина и СРБ, не было также признаков взаимодействия статинов и исследуемого препарата. В то же время больные, получившие статины, в сравнении с контрольной группой были моложе (25 против 31 % в возрасте старше 70 лет), реже имели III–IV ФК ХСН (35 против 39 %) и чаще лечились β-блокатором (43 против 31 %) [31]. В CIBIS-II, в котором анализировался эффект бисопролола у больных со II–III классом ХСН по клаcсификации NYHA, статины получали 8,5 % пациентов, включенных в исследование. Смертность среди этих пациентов была значительно ниже в сравнении с больными, которые не получали статины (р < 0,005). Кроме этого, было обнаружено существенное взаимодействие между статином и исследуемым препаратом: в подгруппе, которая получала комбинацию «статин + бисопролол», была минимальная смертность и частота декомпенсаций ХСН (р < 0,001). Все подгруппы существенно не отличались по полу, массе тела, ФК по NYHA и ФВ ЛЖ, однако больные в группе статина и бисопролола были моложе (р < 0,05) [32]. Данные 1520 пациентов с ХСН, среди которых 40 % принимали статины, были включены в ретроспективный анализ исследования COMPANION [33]. Регрессионный анализ показал, что применение статинов ассоциировалось с 28% достоверным снижением риска смерти декомпенсированных больных. Проведенный в США максимальный по объему материала анализ, объединивший результаты лечения более 32 тысяч ветеранов с ХСН, 61 % из которых длительное время получали терапию статинами [17], показал, что применение статинов являлось независимым предиктором благоприятного прогноза среди декомпенсированных больных — риск высокодостоверно снижался на 10 %. В исследовании SCD-HeFT, включившем более 2,5 тыс. пациентов с ХСН II–III ФК и ФВ ЛЖ менее 35 %, смертность была достоверно ниже среди больных, принимавших статины (относительный риск 0,7; 95% ДИ 0,58–0,83). Важно, что позитивное влияние статинов сохраняло свое значение и в селективно отобранных подгруппах больных: ишемическая и неишемическая этиология ХСН; с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором или без него; с ХСН II либо III ФК [34]. В 2007 году были оглашены результаты еще одного масштабного когортного исследования, которое проводилось в Калифорнии (США) с 1996 по 2004 год [35]. Почти 25 тысяч больных с ХСН, которые ранее не применяли статины, но которым была показана липидоснижающая терапия, наблюдались в среднем на протяжении 2,4 года. Авторы изучали взаимосвязь между лечением статинами и риском неблагоприятных событий в целом и после мультивариантной коррекции относительно сопутствующих факторов. Согласно результатам исследования, терапия статинами ассоциировалась с более низким корригированным риском смерти (соотношение рисков 0,76; 95% ДИ 0,72–0,8) и сердечной недостаточности (0,79; 95% ДИ 0,74–0,85). Следует отметить, что полученные данные сохранили свою значимость независимо от наличия у больных ИБС.

Наиболее обсуждаемыми и кажущимися на первый взгляд негативными для статинов являются сегодня результаты изучения их применения при сердечной недостаточности в крупных исследованиях CORONA и GISSI- HF, а также SEAS при аортальном стенозе в комбинации с эзетимибом [36, 37]. В исследование CORONA было включено 5011 пожилых больных (средний возраст — 73 года) с застойной СН (III  и IV класс NYHA или ФВ ≤ 35% при II классе NYHA) ишемической этиологии, но без явных дислипидемий, получавших 10 мг розувастатина/плацебо в течение 33 месяцев. Терапия кардинально не изменила течение застойной СН, однако значительно снизила число кардиоваскулярных госпитализаций (р < 0,001), в том числе и по причине усугубления СН (р = 0,01), но не атеротромботических событий из-за малого числа случаев дестабилизации и естественного преобладания у лиц с длительным (возраст) стабильным течением ИБС нарастания симптомов СН, аритмий (высокий исходный ФК), от которых (а не от острых ишемических событий) пациенты и умерли в 10 % случаев. Очень важно, что даже в популяции больных с тяжелой ХСН розувастатин имеет хорошую переносимость и профиль безопасности, сопоставимый с плацебо [37]. Совсем недавно еще одно подтверждение безопасности лечения розувастатином было получено в исследовании AURORA, в котором изучалась эффективность препарата у больных, находящихся на гемодиализе. Исследование GISSI-HF включило популяцию пациентов с СН преимущественно неишемического генеза, мерцательной аритмией (у 35,2 % пациентов по данным ЭКГ QRS > 0,12 с), имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами, принимавших дигиталис (40 %), амиодарон (20 %) и бета-блокаторы (62 %), имевших крайне высокий уровень аритмогенной, а не атеротромботической готовности. Кроме того, в исследовании был применен тип анализа результатов intention-to-treat, что, с одной стороны, приблизило его к условиям реальной клинической практики, с другой — могло достаточно сильно повлиять на статистические данные. Неудивительно, что лучшими в этой клинической ситуации оказались омега-3 жирные кислоты, но и уровень их позитивного влияния при возрастании частоты назначения бета-блокаторов с 30 до 62 % снизился с 40 % в GISSI до 8 % в PREVENZIONE. Клинические уроки этих исследований заключаются в том, что, как и было ранее известно, статины максимально хороши для лечения и предупреждения всех атеротромботических событий, особенно при агрессивном течении атеросклероза любой локализации. В этом случае они и предупреждают, и способствуют стабилизации СН, что и было показано J. Clealand при изучении уровня натрийуретического пептида мозга у больных, лечившихся симвастатином, в исследовании HPS [38], но не являются средством для лечения СН per se.

Однако описанные выше плейотропные эффекты статинов проявились как клинически значимые при широком спектре коморбидностей, которые часто сопровождают атеросклеротический процесс, не в исследованиях, а в реальной жизни.

Так, иммуномодулирующие эффекты препаратов проявились в улучшении исходов сепсиса [39], хронических воспалительных заболеваний почек, инфекционных процессов различного профиля [40, 41], в отсутствии роста злокачественных новообразований и даже улучшении исхода при некоторых их локализациях — рака легких [42], болезни Ходжкина [43]. Отмечено отсутствие негативного влияния статинов на боковой амиотрофический склероз [44], течение болезни Паркинсона [45], когнитивные расстройства, а также умеренное позитивное влияние на течение болезни Альцгеймера [46, 47], отсутствие ранее предполагавшегося усугубления периферической невропатии у больных сахарным диабетом [48]. Нельзя не отметить значимый для больных с сосудистой патологией эффект дополнительного снижения АД — и систолического, и диастолического, пусть и в пределах 2 мм рт.ст. [49–51], и без сопутствующего снижения центрального аортального давления, что недавно выявлено в исследовании CAFE-BPLA [52, 53]. Важным следует признать и слабый позитивный эффект в отношении прогрессирования дегенерации макулы [54], снижения риска катаракты, кровотечений в венах и артериях сетчатки при ретинопатии [55, 56], хотя и с вовлечением глазной мускулатуры в отдельных случаях миопатических реакций. Нельзя также сбрасывать со счетов и дополнительный, хоть и слабый, позитивный антиаритмический эффект в предупреждении пароксизмов мерцательной аритмии [57], снижении частоты срабатывания имплантированного дефибриллятора (ICD) [58]. Весь вышеприведенный калейдоскоп отдельных клинических эффектов статинов, достаточно малых по силе, как и в более характерном примере лечения сердечной недостаточности, скорее свидетельствует о возможности всегда безопасно, а в некоторых индивидуальных случаях и синергично, с лечением основного атеросклеротического процесса, позитивно влиять на множественные коморбидности и сопутствующие состояния, что часто очень актуально в реальной жизни, а не применять статины как базисное средство для лечения всех заболеваний, как современную панацею.

Из множества ранее описанных плейотропных эффектов статинов хотелось бы остановиться еще на нескольких, клинически чрезвычайно значимых. Имеются достаточно репрезентативные данные относительно выраженного позитивного влияния предварительного лечения статинами (не менее недели) на общую выживаемость больных и снижение частоты вторичных сердечно-сосудистых событий после любых кардиоваскулярных хирургических вмешательств. Анализ 19 исследований [59], охвативших 31 725 больных с кардиохирургическими вмешательствами, показал, что 54,2 % пациентов получали статины до операции. Эта терапия снижала ранний 30-дневный абсолютный риск смерти от всех причин на 1,5 % и относительный — на 40 % (p < 0,0001). Нужно перед операцией назначить статины 67 больным, чтобы избежать одной смерти. Статины также снижали абсолютный риск послеоперационной мерцательной аритмии (МА) на 4,3 % (p < 0,0001) и инсульта на 0,8 % (p = 0,001). Эти данные абсолютно согласуются с ранее проведенным исследованием ARMYDA-3, сообщившем о 61% снижении относительного риска впервые возникшей МА. Однако пока доля назначения статинов у кардиохирургических больных далека от оптимальной (около 40 %). Как оказалось, жизненно важный позитивный эффект статинов распространяется и на кардиохирургических больных без ИБС [60]. Среди 1389 больных после операций на клапанах, без АКШ, 30-дневная смертность составила 0,8 % у получавших статины и 2,3 % без терапии, что составило 75 % снижения относительного риска. Но в этой группе не было получено достоверного позитивного влияния на частоту ИМ и инсульта. Одна из последних работ на эту тему показала, что среди 200 больных, получавших 20 мг розувастатина в сутки перед операцией, согласно уровню миоглобина, тропонина Т, МВ КФК, mass частота некроза миокарда была достоверно ниже наряду с уменьшением послеоперационного подъема СРБ (58 и 88 % соответственно). Данный быстрый и значительный позитивный эффект связан, скорее всего, с антитромботическим и противовоспалительным эффектами препаратов.

Нельзя обойти вниманием и практически значимый вопрос дозового режима постоянной статинотерапии. Как показали результаты исследований IDEAL, TNT, SEARCH, последующий анализ результатов PROVE-IT, TIMI-22, в которых изучалась эффективность больших и малых доз в зависимости от исходной величины ХС ЛПНП [62–67], наиболее рациональной следует считать популяционную стратегию приема терапевтических доз для всех стабильных больных. Для больных с дестабилизацией ИБС наибольший эффект от применения максимальных доз препаратов следует ожидать у больных с ОКС без стойкой элевации сегмента ST, с высоким исходным уровнем ХС ЛПНП на момент госпитализации, при лечении этими дозами в течение не менее 6 месяцев (длительность завершенного иммунного ответа) с возможным последующим переходом на терапевтические дозы. Анализ многочисленных полемических статей о примате приема отдельных брендов или генериков, как представляется, всегда определяется индивидуальным характером выраженности и типом атерогенной дислипидемии, первичным ответом (4–6 недель) на терапию. При резистентности и недостаточной эффективности генерических препаратов вместо увеличения дозы рационален переход на более мощный статин также в терапевтическом диапазоне концентраций. При неуспехе монотерапии дальнейшим шагом является комбинированное применение терапевтических доз статина и фенофибрата, никотиновой кислоты пролонгированного высвобождения, омега-3 жирных кислот либо секвестрантов желчных кислот.

Охватывая ныне все стороны терапевтической, помимо примата в кардиологии, и ряда хирургической патологии, статинотерапия как любая широко распространенная в обществе и жизнезначущая терапия является сегодня динамическим синтезом новых научных обоснований, их последующих практических подтверждений и опровержений, венчающихся индивидуальным искусством врача.


Bibliography

1. СТТ, 2005.

2. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein // New Engl. J. Med. — 2008. — V. 359. — P. 2195-2207.

3. Spatz E.S., Canavan M.E., Desai M.M. From here to JUPITER // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. — 2009; DOI:10.1161/circoutcomes.108.832592.

4. Holstermann H., Schuster D., Par-viz B. et al. Statins prevent NF-κβ transactivation independently of IKKpathway in human endothelial cells // Atherosclerosis. — 2006. — V. 185. — P. 240-245.

5. Furnan C., Copin C., Kandoussi M. et al. Rosuvastatin reduces MMP 7 secretion by human monocytes-derived macrophages: potential relevance for atherosclerotic plaque stability // Atherosclerosis. — 2004. — V. 174. — P. 93-98.

6. Parmar K., Nambudiri V., Dai G. et al. Statins exert endothelial atheroprotective effects via KLF2 transcription factor // J. Biol. Chem. — 2005. — V. 280. — P. 26714-26719.

7. Kwak B., Mulhaupt F., Myit S. et al. Statins as a newly recognized type of immunomodulator // Nat. Med. — 2000. — V. 6. — 1399-1402.

8. Arnaud P., Braunersreuther V., March F. Toward immunomodulatory and anti-inflammatory properties of statins // Trends Cardiovasc. Med. — 2005. — V. 15. — P. 202-206.

9. Jacobson J., Dudek S., Birukov K.G. et al. Cytosceletal activation and altered gene expression in endothelial barrier regulation by simvastatin // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2004. — V. 30. — P. 662-670.

10. Serebruany V.L., Miller M., Pokov A.N. et al. Effects of statins on platelet PAR-1 thrombin receptor in patients with the metabolic syndrome (PARIS study) // Am. J. Cardiol. — 2006. — V. 97. — P. 1332-1336.

11. Zhang L., Zhang Z., Ding G. et al. Multitargeted effects of statin enchanced thrombolytic therapy for stroke with recombinant human tissue type plasminogen activator in the rat // Circulation. — 2005. — V. 112. — Р. 3486-3494.

12. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H. et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. A Report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: Endorsed by the Heart Rhythm Society // Circulation. — 2005. — 112. — 154-235.

13. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardioligy. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) // Eur. Heart J. — 2008. — Vol. 29. — P. 2388-2442.

14. Aronow W.S., Ahn C. Frequency of congestive heart failure in older persons with prior myocardial infarction and serum low-density lowering drug // Am. J. Cardiol. — 2002. — Vol. 90. — Р. 147-149.

15. Kjekshus J., Pedersen T., Olsson A. et al. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure // J. Card. Fail. — 1997. — Vol. 3. — P. 249-254.

16. Horwich T.B., Hamilton M.A., Maclellan W.R. et al. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure // J. Card. Fail. — 2002. — 8 (4). — P. 642-648.

17. Jaganmoran S., Khurana V. Statins improve survival in patients with congestive heart failure: a study on 32000 US veterans // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 45, Suppl. A. — P. 851-857.

18. Anand I.S., Florea V.G., Kuskowski M.A. et al. Prognostic value of total cholesterol and triglycerides in heart failure: results from Val-HeFT. European Society of Cardiology Congress, 2004: Abstract 1470.

19. Nickening G. Should angiotensin II receptor blockers and statins be combained? // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 1013-1020.

20. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Статины — новое средство для лечения сердечной недостаточности и профилактики мерцательной аритмии? // РМЖ. — 2005. — Т. 13, № 19. — С. 24-34.

21. Su S.F., Hsiao C.L., Chu C.W. et al. Effects of pravastatin on left ventricular mass in patients with hyperlipidemia and essential hypertension // Am. J. Cardiol. — 2000. — Vol. 86 (5). — P. 514-518.

22. Bates K., Ruggeroli C.E., Goldman S., Gaballa M.A. Simvastatin restires endothelial NO-mediated vasorelaxation in large arteries after myocardial infarction // Am. J. Physiol. — 2002. — Vol. 283 (2). — P. 768-775.

23. Nakagami H., Jensen K.S., Liao J.K. A novel pleiotropic effect of statins: prevention of cardiac hypertrophy by cholesterol-independent mechanisms // Ann. Med. — 2003. — 35(6). — P. 398-403.

24. Node K., Fujita M., Kitakaze M. et al. Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Circulation. — 2003. — Vol. 108 (7). — P. 839-843.

25. Cleland J.G., Coletta A.P., Nikitin N.P., Clark A.L. Clinical trials update from the American College of Cardiology // Eur. J. Heart Fail. — 2006. — Vol. 27 (6). — P. 326-329.

26. Nolan J., Batin P.D., Andrews R. et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure: results of the UK heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-heart) // Circulation. — 1998. — Vol. 98 (15). — P. 1510-1516.

27. Pliquet R.U., Cornish K.G., Zucker I.H. Statin therapy restores sympathovagal balance in experimental heart failure // Circulation. — 2003. — Vol. 107 (19). — P. 2493-2498.

28. Van der Harst P., Wagenaar L.J., Buikema H. et al. Effect of intencive versus moderate lipid lowering on endothelial function and vascular responsiveness to angiotensin II in stable coronary artery disease // Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 96 (10). — P. 1361-1364

29. Hamaad A., Sosin M., Lip G.Y. et al. Short-term adjuvant atorvastatin improves frequency domain indices of heart rate variability in stable systolic heart failure // Cardiovasc. Drugs Ther. — 2005. — Vol. 19 (3). — 183-187.

30. Katircibasi M.T., Canatar T., Kocum H.T. et al. Decreased heart rate recovery in patients with heart failure: effects of fluvastatin therapy // Int. Heart J. — 2005. — Vol. 46 (5). — P. 845-854.

31. Latini R., Maggioni A.P., Anand I.S. et al. Statins in symptomatic chronic systolic heart failure. A post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT. European Society of Cardiology Congress, 2004: Abstract 1473.

32. Krum H., Bailey M., Meyer W. et al. Impact of statin therapy on clinical outcomes in CHF patients according to beta-blocker use: results of CIBIS II. European Society of Cardiology Congress, 2004: Abstract 1474.

33. Sumner A.D., Boehmer J., Saxon L.A. et al. Statin use is associated with a marked improvement in survival in an advanced heart failure population from the COMPANION trial // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 45, Suppl. A. — P. 851-854.

34. Dickinson M.G., Ip J.H., Olshan-sky B. et al.; SCD-HeFT Investigators. Statin use was associated with reduced mortality in both ischemic and nonischemic cardiomyopathy and in patients with implanted defibrillators: mortality data and mechanistic insights from the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) // Am. Heart J. — 2007. — 153 (4). — P. 573-578.

35. Go A.S. et al. Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure // JAMA. — 2006 Nov 1. — 296 (17). — 2105-11.

36. GISSI-HF investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial):  a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2008. DOI: 10.1016/S0140 — 6736(08)61241 — 6.

37. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // N. Engl. J. Med. — 2007. DOI: 10.1056.nejmoa0706201.

38. Heart Protection Study Collaborative Group. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, vascular disease risk, and cholesterol reduction among 20 536 patients in the MRC/BHF Heart Protection Study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — 49. — 311-319.

39. Gupta R., Plantinga L.C., Fink N.E. et al. Statin use and hospitalization for sepsis in patients with chronic kidney disease // JAMA. — 2007. — 297. — 1455-464.

40. Thomsen R.W., Riis A., Kornum J. et al. Preadmission use of statins and outcomes after hospitalization with pneumonia // Arch. Intern. Med. — 2008. — 168. — 2081-2087.

41. Haldar K. Targeting the host to control an infection disorder // Arch. Intern. Med. — 2008. — 168. — 2067-2068.

42. Khurana V., Bejjanki H.R., Caldito G., Owens M.W. Statins reduce the risk of lung cancer in humans — a large case-control study of US veterans // Chest. — 2007. — 131. — 1282-1288.

43. Chen A.B., Punglia R.S., Kuntz K.M. et al. Cost-effectiveness of lipid screening in Hodgkin’s disease survivors // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2006. — 66(3) (Suppl. 1). — S94-S95.

44. Colman E., Szarfman A., Wyeth J. et al. An evaluation of a data mining signal for amyotrophic lateral sclerosis and statins detected in FDA’s spontaneous adverse event reporting system // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. — 2008.

45. Huang X., Chen H., Miller W.C. et al. Lower low-density lipoprotein cholesterol levels are associated with Parkinson’s disease // Mov. Disord. — 2006. DOI: 10.1002/mds.21290.

46. Beck M. Can a drug that helps hearts be harmful to the brain? // Wall Street Journal. — 2008 February 12 (Available at: http://online.wsj.com/public/us).

47. Arvanitakis Z., Schneider J.A., Wilson R.S. et al. Statins, incident Alzheimer disease, change in cognitive function, and neuropathology // Neurology. — 2008.

48. Davis T.M., Yeap B., Bruce D.G., Davis W.A. Lipid-lowering therapy protects against peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes // American Diabetes Association 2007 Scientific Sessions, June 22, 2007. — Chicago, Il. Abstract 0004-OR.

49. Strazzullo Р., Kerry S.M., Barbato A. et al. Do statins reduce blood pressure? A meta-analysis of randomized, controlled trials // Hypertension. — 2007. DOI: 10.1161/01.HYP.0000259737.43916.42. Available at: http://hyper.ahajournals.org.

50. Dahlof B., Poulter N., Sever P.S. Do statins lower blood pressure? Evidence from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) [abstract] // Circulation. — 2004. — 110 — III-402.

51. Golomb B.A., Ritchie J.B., Cri-qui M.H., Dimsdale J.E. Statins lower blood pressure: results from the UCSD Statin Study [abstract] // Circulation. — 2004. — 110. — III-402.

52. Williams B., Lacy P.S., Cruick-shank J.K. et al. Impact of statin therapy on central aortic pressures and hemodyna-mics // Circulation. — 2009. — 119. — 53-61.

53. Safar M.E., Protogerou A.D., Blacher J. Statins, central blood pressure, and blood pressure amplification // Circulation. — 2009. — 119. — 9-12.

54. Cukras C.A., Agron E., SanGiovanni J.P. et al. The use of statins and the development of AMD in AREDS / Association for Research in Vision and Ophthalmology 2008 Annual Meeting, April 30, 2008; Ft Lauderdale, FL. Abstract 3772.

55. Klein B.E.K., Klein R., Lee K.E., Grady L.M. Statin use and incident nuclear cataract // JAMA. — 2006. — 295. — 2752-2758.

56. Nagaoka T., Takahashi A., Sato E. et al. Effect of systemic circulation of simvastatin on retinal circulation // Arch. Ophthalmol. — 2006. — 124. — 665-670.

57. Fauchier L., Pierre B., de Labriolle A. et al. Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — 51. — 828-35.

58. Gehi A.K., Mehta D., Gomes J.A. Evaluation and management of patients after implantable cardioverter-defibrillator shock // JAMA. — 2006. — 296. — 2839-2847.

59. Liakopoulos O.J., Choi Y.H., Haldenwang P.L. et al. Impact of preoperative statin therapy on adverse postoperative outcomes in patients undergoing cardiac surgery: a meta-analysis of over 30 000 patients // Eur. Heart Journal. — 2008.

60. Mannacio V., Iorio D., De Amicis V. et al. Effect of rosuvastatin pretreatment on myocardial damage after coronary surgery // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2008. — 136. — 1541-1548.

61. Atar S., Cannon C.P., Murphy S.A. et al. Statins are associated with lower risk of gastrointestinal bleeding in patients with unstable coronary syndromes: Analysis of the Orbofiban in Patients with Unstable coronary Syndromes — Thrombolysis In Myocardial Infarction 16 (OPUS-TIMI 16) trial // Am. Heart. J. — 2006. — 151 (976). — e1-6.

62. Giraldez R.R., Giugliano R.P., Mohanavelu S. et al. Baseline low-density lipoprotein cholesterol is an important predictor of the benefit of intensive lipid-lowering therapy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — 52. — 914-920.

63. Bruschke A.V., Jukema J.W. Aggressive therapy is not always the best therapy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — 52. — 921-923.

64. Hulten E., Jackson J.L., Douglas K. et al. The effect of early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome // Arch. Intern. Med. — 2006. — 166. — 1814-1821.

65. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL study: A randomized controlled trial // JAMA. — 2005. — 294. — 2437-2445.

66. Cayley W.E. High-dose statins and the IDEAL study // JAMA. — 2006. — 295. — 2476-2479.

67. Briel M., Schwartz G.G., Thompson P.L. et al. Effects of early treatment with statins on short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes // JAMA. — 2006. — 295. — 2046-2056.

68. Giraldez R.R., Giugliano R.P., Mohanavelu S. et al. Baseline low-density lipoprotein cholesterol is an important predictor of the benefit of intensive lipid-lowering therapy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — 52. — 914-920.

69. Bruschke A.V., Jukema J.W. Aggressive therapy is not always the best therapy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — 52. — 921-923.  

Similar articles

Authors: М.Н. Долженко*, А.Я. Базилевич**, И.О. Волошенюк*, Л.В. Конопляник, Ю.В. Лимарь*, *Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев, **Национальный медицинский университет им. Данила Галицкого, г. Львов
"News of medicine and pharmacy" Кардиология (368) 2011 (тематический номер)
Date: 2011.06.29
Применение препаратов группы статинов у пациентов с хронической болезнью почек, сочетанной с дислипидемией
Authors: Иванов Д.Д., Домбровский Я.А. — НМАПО имени П.Л. Шупика, г. Киев; Киевская городская клиническая больница № 18
"Kidneys" 2 (12) 2015
Date: 2015.06.03
Categories: Nephrology
Sections: Specialist manual
Роль статинів у комплексній терапії хворих із фібриляцією передсердь
Authors: Фуштей І.М., Голдовський Б.М., Сідь Є.В. - ДЗ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України»
"Emergency medicine" 3 (50) 2013
Date: 2013.06.04
Categories: Medicine of emergency, Cardiology
Sections: Specialist manual

Back to issue