Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

Back to issue

Гипобарическая гипоксия в регуляции ренин-ангиотензиновой системы: эффекты каптоприла и нифедипина на плазменную активность ренина, концентрацию альдостерона и гомеостаз электролитов

Authors: Анна Толекова, Галина Илиева, Кафедра физиологии, патофизиологии и фармакологии, Медицинский факультет, Тракийский университет, Стара Загора, Болгария

print version

Введение

Интерес к изучению изменения плазменной активности ренина (ПАР) и плазменной концентрации альдо­стерона (ПКА) в условиях гипоксии сохраняется вследствие их участия в регуляции артериального давления и водно-электролитного гомеостаза. Кроме того, данные изменения связаны с этиологией и симптомами острой высокогорной болезни.

Во многих исследованиях представлена гипотеза о том, что вследствие негативных воздействий большой высоты наступают изменения уровня гормонов, регулирующих гомеостаз натрия (De Angelis et al., 1996).

Однако литературные данные об эффектах сниженного барометрического давления на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), а также о возможных механизмах гипо­ксического воздействия носят противоречивый характер. Исследователи описывают увеличение ПАР и ПКА в условиях гипобарической гипоксии и нормализацию этих значений в нормальных условиях. Natcheff и соавт. (1983) показывают, что ПАР и ПКА увеличились у крыс после краткой гипобарической гипоксии. Это увеличение объясняется зависимостью ПАР и ПКА от почечных простагландинов, которые являются проводниками эффекта гипоксии на ренин и aльдостерон. Стимулирующее влияние гипоксии на выделение простагландинов (PGF2, PGF2α и 6-кето-PGE1) в культуре мезангиальных клеток почек подтверждено Jelkman и соавт. (1985). В своих работах Imanishi и Kawamura (1989) показывают, что в гипоксических условиях активация фосфолипазы A2 приведет к увеличению свободной арахидоновой кислоты, которая вместе с простагландином повышает секрецию ренина почками в живом организме и in vitro. Colice и Ramirez (1985) и Keynes и соавт. (1982) продемонстрировали на людях подавление секреции альдостерона без изменений или с увеличением ПАР и адренокортикотропного гормона (АКТГ) в условиях гипобарической гипоксии. В других исследованиях на пациентах, подвергнутых 30-минутному гипобарическому воздействию в барокамере, на высоте 5000 метров, показаны выраженные изменения ПАР и ПКА: так, у некоторых больных — увеличение ПАР и ПКА; в другом случае — понижение ПАР и ПКА; возможно увеличение ПАР и понижение ПКА или понижение ПАР и увеличение ПКА. Эти данные относятся к диссоциации в регулировании ПАР и секреции альдостерона в условиях гипоксии (Вангелова и соавт., 1992). В течение 3-часового пребывания людей в барокамере, на высоте 5000 метров, De Angeliset и соавт. (1996) зарегистрировали раннее увеличение ПАР и снижение плазменного уровня альдостерона. Диссоциация ренина и альдостерона во время острой гипоксии в живом организме объясняется Papanek и соавт. (1996) прямым воздействием острого уменьшения кислорода по пути синтеза альдостерона.

Также допускается, что гипоксия: 1) специфично обладает альдостероновой стимуляцией, которая опосредована АКТГ и ангиотензином, без влияния активности ангиотензинпревращающего фермента (Jain et al., 1990; Milledge et Catley, 1987); 2) препятствует секреции альдостерона путем снижения концентрации калия после гипервентиляции и гипокапнии (Heyes et al., 1982).

Westendorp и соавт. (1993) обнаруживают повышенные уровни AKTГ, кортизола и альдостерона плазмы после 5-часового снижения барометрического давления до 456 мм рт.ст., что соответствует высоте 4115 метров. Эти уровни отражают конкретную стресс-реакцию на гипоксию. Было установлено, что интенсивность и продолжительность гипоксического воздействия влияет на плазменный уровень альдостерона и AKTГ, а также что дальнейшее снижение альдостерона приводит к стимуляции АКТГ в ответ на гипоксию, но не к ингибированию секреции кортизола. Возможно, фермент 18-гидроксилаза, который является катализатором трансформации кортикостерона в альдостерон, чувствителен к гипоксии (Ramirez et al., 1988; Brickner et al., 1992). Ингибирующее влияние гипоксии на повышение секреции альдостерона, вызванной AKTГ, может объяснить прямым влиянием на кору надпочечников. AKTГ, по всей видимости, действует в качестве независимого стимулятора секреции альдостерона, что способствует увеличению ПКА в условиях гипоксии.

Исследования Raff и соавт. (1996) на клетках зоны гломерулозы надпочечников крыс показали, что острая гипоксия приводит к понижению секреции альдостерона. Она также снижает ПКА прямым ингибированием ферментативной функции синтеза альдостерона.

Цели и задачи

Целью настоящей работы было изучение в живом организме потенциальных механизмов воздействия гипоксии на блокирование кальциевых каналов L-типа, а также эффекта блокирования ангиотензинпревращающего фермента на плазменную активность ренина, плазменную концентрацию альдостерона, гомеостаз электролитов, на кислотно-щелочной баланс и газовый состав крови.

Данное исследование посвящено изучению ренина и альдостерона в условиях острой гипобарической гипоксии у крыс линии Vistar в результате пребывания при барометрическом давлении 42,55 кPa в течение 15 часов.

Методика

Потенциалзависимые Ca2+-каналы L-типа были заблокированы с помощью введения нифедипина (Sigma, St. Louis, Mo.) (Carmines et al., 1992; Rasmussen et Barrett, 1988). Данные Cavaggioni (1989) и Gasparo и соавт. (1995) показывают, что при блокировании потенциалзависимых Ca2+-каналов L-типа дигидропиридины действуют только в высоких концентрациях. Для того чтобы обеспечить полное блокирование проводимости потенциалзависимых Ca2+-каналов L-типа, нифедипин вводили в высокой дозе — 20 мг/кг/сут (Carmines, 1992; Katsumata et al., 1990) внутрибрюшинно, 9 раз по 10 мг/кг массы тела (Hirth-Dietrich et al., 1994). Инъекции выполняли в 8.00 и 18.00.

Специальное ингибирование РААС может быть достигнуто путем блокирования ключевого ангиотензинпревращающего фермента. В этой экспериментальной модели для блокирования ангиотензинпревращающего фермента применяли каптоприл (Sigma, St. Louis. Mo), механизм действия которого заключается в подавлении синтеза ангиотензина II (Smith et al., 1992). Каптоприл 30 мг/кг/сут вводили per os. Согласно данным Katayama и соавт. (1989), эта доза каптоприла умеренная для экспериментальных исследований. Суточную дозу разделяли на 2 приема по 15 мг/кг массы тела и вводили 9 раз — в 8.00 и 18.00. Последнюю дозу ввели на пятый день в 8.00, за 1 час до эвтаназии животных.

Нифедипин и каптоприл были применялись в виде монотерапии и в комбинации. Благодаря совместному применению антагониста кальция и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента мы действовали одновременно двойным механизмом физиологического регулирования секреции ренина и альдостерона. Условия для достижения гипобарической гипоксии были созданы путем изменения камеры для вакуумной сушки типа SPT 200, объем 0,462 м3. Был гарантирован постоянно регулируемый доступ свежего воздуха при поддержании постоянного давления в камере 42,55 кPa (0,42 атм.), что соответствует высоте 6800 метров над уровнем моря. Температура во время эксперимента поддерживалась в диапазоне 25 ± 1 °С. Животным в камере был предоставлен свободный доступ к воде и корму.

В начале гипоксического воздействия были заблокированы потенциалзависимые Ca2+-каналы L-типа и/или ангиотензинпревращающий фермент в течение 15 часов до начала введения последней дозы препаратов. В течение одного часа после последнего введения нифедипина и каптоприла был произведен забор крови для исследования.

В эксперименте участвовали 88 самцов крыс линии Vistar (средняя масса тела 217 ± 75 г), которые были разделены на 8 групп.

Группы в нормальных условиях:
1) чистый контроль (контр.), n = 18;
2) инъекции нифедипина 9 раз (н10), n = 10;
3) инъекции каптоприла 9 раз (к15), n = 10;
4) инъекции нифедипина и каптоприла в комбинации 9 раз (н10к15), n = 10.

Группы в условиях гипоксии:
5) подвергнуты гипобарическому воздействию в течение 15 часов (Х), n = 10;
6) инъекции нифедипина 9 раз и подвергнуты гипобарическому воздействию в течение 15 часов (н10Х), n = 10;
7) инъекции каптоприла 9 раз и подвергнуты гипобарическому воздействию в течение 15 часов (к15Х), n = 10;
8) инъекции нифедипина и каптоприла в комбинации 9 раз и подвергнуты гипобарическому воздействию в течение 15 часов (н10к15Х), n = 10.

Во всех описанных экспериментальных моделях животные были размещены в отдельных метаболических камерах с условием свободного доступа к воде и корму при комнатной температуре 20 ± 5 °С; световые промежутки чередовались с 12-часовыми темными периодами (Hirth-Dietrich et al., 1994).

Во всех группах эксперимент был запущен в одно и то же время (утром в 8.00) после трех дней периода адаптации в метаболических камерах. Анестезия бы­ла выполнена тиопенталом натрия — 30 мг/кг массы тела (Thiopental-sodium; United Pharmaceutical Works, Praha, Spofa), внутрибрюшинно (Nahmod et al., 1984; Stevens et al., 1994).

После надлобковой лапаротомии и лигирования почечных сосудов была пунктирована v.cava inferior. Гепаринизированным шприцем были взяты пробы крови для анализа Na+; K+; Ca2+. Анаэробным методом была взята проба крови для определения газового состава крови и кислотно-щелочных показателей: парциальное давление O2 (pO2), парциальное давление СО2 (pCO2), рН, актуальный бикарбонат (HCO3a), стандартный бикарбонат (HCO3с), избыток баз (BE), кислородное насыщение (O2SAT). Был сделан доступ к сердцу для интракардиальной пункции сагиттальной торакотомией.

Пробы крови из сердца, предназначенные для радиоиммунологического анализа ПАР и ПКА, были помещены в ледяную ванну.

В наших экспериментах были использованы радиоиммунологические наборы для измерения ПАР и ПКА (RENCTK, P2721, и ALDOCTK-2, P2714, Sorin, Biomedica, Itаly).

Статистическая обработка была сделана с помощью следующих анализов: 1) вариационный анализ (данные были представлены в виде средней величины (x), полученной в различных экспериментах, а также стандартных отклонений). Оценка значимости различия между средним осуществлялась с помощью t-теста Стьюдента — Фишера; 2) корреляционный анализ. При проведении статистической обработки данных был использован программный продукт Statistica for Windows, Stat. Soft. Inc., 1993.

Результаты исследования

Были проанализированы изменения ПАР, ПКА, электролитов плазмы, кислотно-щелочных показателей и газового состава крови в условиях: 1) гипобарической гипоксии и 2) гипобарической гипоксии на фоне блокирования потенциалзависимых Ca2+-каналов L-типа и/или ангиотензинпревращающего фермента.

Изменения рассмотренных параметров в гипоксических группах были сопоставлены с соответствующими параметрами для групп в нормальных условиях.

ПАР увеличилась во всех опытных группах по сравнению с контрольными животными. У крыс, которые были помещены в гипобарические условия (X), ПАР возрастала на 39,62 % (р < 0,01) (табл. 1, рис. 1).

Под влиянием нифедипина 20 мг/кг/сут (н10) ПАР увеличилась на 17,28 % (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой, а под влиянием нифедипина в условиях гипобарической гипо­ксии (н10Х) — на 23,73 % (р < 0,01), или 45,78 % по сравнению с контрольными группами (р < 0,001). Эти данные свидетельствуют о том, что стимулирующеe действиe нифедипина на ПАР усиливается в соответствии с гипобарической гипоксией.

Ингибирование ангиотензин­превра­щающего фермента каптоприлом 30 мг/кг/сут (k15) приводило к увеличению активности ренина плазмы на 142,35 % (р < 0,001) по сравнению с контролем. Действие каптоприла в условиях гипобарической гипоксии привело к увеличению ПАР на 55,74 %, или 277,57 % в сравнении с контрольной группой (р < 0,001). Наши результаты свидетельствуют о том, что гипобарическая гипоксия усиленно стимулирует секрецию ренина в условиях подавления ангиотензинпревращающего фермента.

Каптоприл и нифедипин стимулируют секрецию ренина. В этом сочетании ПАР показала значительное увеличение по сравнению с контролем — на 156,07 % (р < 0,001). Когда это воздействие было произведено в условиях гипоксии, ПАР увеличилась еще на 39,57 %, или 268,07 % в сравнении с контрольной группой (р < 0,001). Сочетанное применение нифедипина и каптоприла привело к увеличению ПАР на 118,34 % по сравнению с группами, которым были назначены только инъекции нифедипина, но не привело к статистически значимому увеличению ПАР по сравнению с группами, которым вводили только каптоприл (р > 0,05).

Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование ангиотензинпревращающего фермента увеличивает эффект блокирования потенциалзависимых Ca2+-ка­налов L-типа. Гипоксия усиливает стимулирующий эффект этих фармакологических воздействий на секрецию ренина.

Альдостерон плазмы был увеличен на 21,94 % (р < 0,01) по сравнению с контрольными животными в группах, которые были помещены в гипобарические условия (X).

Монотерапия нифедипином в дозе 20 мг/кг/сут (н10) приводила к повышению альдостерона плазмы на 54,95 % (р < 0,001) по сравнению с контрольной группой.

Нифедипин 20 мг/кг/сут (н10), введенный в условиях гипобарической гипоксии (н10Х), вызвал повышение альдостерона плазмы на 51,10 % (р < 0,001) по сравнению с контролем и на 23,92 % (р < 0,001) по сравнению с животными в условиях гипоксии, которыми препараты не вводились.

Изменений альдостерона в плазме крови по сравнению с животными, которые получали только нифедипин, не отмечено (р > 0,05). Эти данные свидетельствуют о том, что в условиях гипобарической гипоксии не проявляется стимулирующее действие нифедипина на альдостерон (табл. 1). Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента каптоприлом 30 мг/кг/сут (k15) привело к снижению уровня альдостерона в плазме на 63,03 % (р < 0,001) по сравнению с контролем.

Применение каптоприла в сочетании с гипобарической гипоксией привело к снижению альдостерона в плазме на 38,07 % по сравнению с контрольной группой и на 49,21 % по сравнению с гипоксическими группами, которым препараты не вводились (p < 0,001). Снижение альдостерона было на 67,54 % меньше (р < 0,001), чем после воздействия только каптоприлом. Гипобарическая гипоксия привела к ослаблению эффекта каптоприла на альдостерон.

Наши результаты показывают, что гипобарическая гипоксия стимулирует секрецию альдостерона в условиях ингибирования ангиотензинпревращающего фермента.

Коблокирование потенциалзависимых кальциевых каналов нифедипином и ангиотензинпревращающего фермента каптоприлом вызвало уменьшение уровня альдостерона в плазме на 50,26 % (р < 0,001) по сравнению с контролем и на 211,50 % (р < 0,001) по сравнению с группами, которые получали только нифедипин, а также увеличение на 34,55 % (р < 0,001) по сравнению с теми, которые получали только каптоприл.

Иными словами, нифедипин ослабил на 12,77 % снижающее действие каптоприла на альдостерон плазмы.

Снижение ПКА при ингибировании ангиотензинпревращающего фермента каптоприлом было более выражено (на 37,49 %), чем увеличение ПКА в условиях блокирования потенциалзависимых Ca2+-каналов L-типа нифедипином.

При сочетанном воздействии медикаментов, примененных в состоянии гипобарической гипоксии, ПКА уменьшилась на 55,57 % по сравнению с контрольной группой (р < 0,001) и на 63,56 % по сравнению с группами в гипобарических условиях. ПКА уменьшилась незначительно (р > 0,05) по сравнению с данным показателем у животных в соответствующей группе, но находящихся в нормальных условиях.

Наши результаты показали, что в условиях гипобарической гипоксии стимулирование секреции альдостерона при ингибировании ангиотензинпревращающего фермента не происходит, когда осуществлена одновременно и блокада потенциалзависимых Ca2+-каналов L-типа.

Изменения концентрации электролитов в плазме представлены в табл. 2.

Монотерапия нифедипином и каптоприлом привела к некоторому снижению Na+ в плазме по сравнению с контролем (–3,19 и –5,15 %) (p < 0,001), но после комбинированного их применения содержание Na+ не изменилось (р > 0,05).

Во всех группах в состоянии гипо­ксии содержание Na+ статистически существенно снизилось по сравнению с контрольной группой (р < 0,001). Данные показывают, что гипоксическое воздействие в течение 15 часов усиливает снижающий Na+ эффект нифедипина и каптоприла, введенных по отдельности и в комбинации.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что гипоксическое воздействие в течение 15 часов уменьшает содержание K+ (р < 0,01) по сравнению с контрольной группой, а также в группах, которым ввели нифедипин и/или каптоприл (р < 0,01).

В условиях гипобарической гипо­ксии содержание Сa2+ уменьшалось на 16,81 % (p < 0,001) по сравнению с контролем. Этот эффект гипоксического влияния на Ca2+ выражен в той же степени, что и после введения нифедипина и/или каптоприла.

Корреляционный анализ показал, что не существует статистически значимой корреляции между концентрацией альдостерона и содержанием Na+, а также концентрацией альдостерона и содержанием K+; таким образом, исключается причинно-следственная связь между изменениями параметров в условиях настоящего эксперимента.

Были сопоставлены газовый состав крови и кислотно-щелочные показатели групп в условиях гипоксии с соответствующими показателями контрольной группы. Результаты (х ± SD) эксперимента представлены в табл. 3.

Газовый состав крови и кислотно-щелочные показатели у животных, содержащихся в нормальных условиях, не показали респираторных и метаболических аномалий. Во всех группах, которые находились в гипобарических условиях (42,55 кPa) уровни pO2, O2SAT и pCO2 были снижены по сравнению с контрольной группой (р < 0,001). Снижение pO2 и O2SAT во всех этих группах продемонстрировало развитие гипобарической гипоксии.

Во всех группах, подвергнутых условиям гипоксии, зарегистрированы увеличенное pSO2 и изменения других параметров кислотно-щелочного состояния, которые свидетельствуют о развитии дыхательного компенсированного aлкалоза.

Обсуждение результатов

В результате исследования выяснилось, что в группе, перебывающей в нормальных условиях, наблюдается:
1) возрастание концентрации альдостерона после блокирования потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа нифедипином, что является следствием активации рениновой системы;
2) возрастание плазменной активности ренина после самостоятельного введения блокатора ангиотензинпревращающего фермента в результате устранения обратной связи и снижение концентрации альдостерона, что объясняется ингибированием ангиотензина ІІ;
3) изменение концентрации альдостерона после комбинированного воздействия, что стало проявлением частичного ускользания блокады фермента.

Известно, что существует специфическая чувствительность секреции альдостерона в ответ на гипоксию. ПКА животных, подвергнутых только гипо­ксии, значительно возросла. Наряду с увеличением концентрации альдостерона возросла и плазменная активность ренина. Это согласуется с результатами, полученными Начев и соавт. (1983), которые проводили более короткую (45 мин) гипобарическую гипоксию, соответствующую высоте 5500 метров над уровнем моря. В данном исследовании наблюдалось увеличение ПАР на 98 % и ПКА на 90 %, что было также подтверждено Bocueraz и соавт. (2004).

Параллельный рост уровня ПАР и концентрации альдостерона в ответ на воздействие гипоксии может быть результатом активации n.sympaticus (M. Rost­rub, 1998) и повышенного выделения почечных простагландинов. Возможно, для увеличения альдостерона в плазме имеют значение повышенные уровни AKTГ, отражающие специфику стресс-реакции на гипоксию.

Нифедипин и гипоксия по отдельности увеличивают секрецию альдостерона и активность ренина. Поэтому ожидаемой реакцией явилось то, что комбинированное воздействие приведет к еще большему увеличению уровня этих гормонов. 15 часов гипобарического воздействия, однако, оказалось недостаточно для того, чтобы усилить стимуляцию альдостероновой секреции, вызванной нифедипином. Эта неспособность проявить стимулирующие эффекты комбинации нифедипина и гипоксии объясняется тем, что нифедипин (Shigematsu и соавт., 1992) и гипоксия (Kawashima и соавт., 1989; Sheedy и соавт., 1996) стимулируют высвобождение предсердного натрийуретического пептида (НУП). Существует гипотеза, что НУП не только в нормальных, но и в гипоксических условиях подавляет секрецию альдостерона, что может уменьшить альдостероновый ответ на гипоксию (Ramirez и соавт., 1988; Lawrеnce и соавт., 1990). Мы предполагаем, что в условиях этого эксперимента секреция НУП, стимулированная синергичным воздействием гипоксии и нифедипина, является недостаточной для уменьшения плазменной концентрации альдостерона, но вполне достаточной для предотвращения увеличения альдостерона, индуцированного гипоксией.

Наши результаты свидетельствуют о том, что гипоксия ослабляет эффект каптоприла на снижение альдостерона. Учитывая, что в отличие от каптоприла нифедипин снижает уровень НУП (Hirth-Dietrich и соавт., 1994; Tan и соавт., 1993), становится ясным, что в данном случае НУП не может противодействовать стимулирующему воздействию гипоксии на ответ альдостерона. Это объясняет относительный рост концентрации альдостерона после применения комбинации каптоприла и гипоксического воздействия.

Изменения секреции альдостерона после использования тройной комбинации каптоприла, нифедипина и гипо­ксии показывают, что гипобарическая гипоксия не в состоянии существенно изменить уменьшение секреции альдостерона, эффект воздействия каптоприла в присутствии нифедипина. Это подтверждает гипотезу о роли НУП в секреции альдостерона в условиях гипо­ксического воздействия и комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста кальция.

Влияние гипобарической гипоксии на гомеостаз натрия играет важную роль в связи с комплексной оценкой регулирования секреции альдостерона. Сдвиг показателей метаболизма жидкости и электролитов в условиях больших высот неоднократно исследован в качестве причины высокогорной болезни. Стрессин­дуцированная секреция AKTГ и альдостерона в условиях гипоксии может частично объяснить задержку натрия при высокогорной болезни. Альдостерон и НУП могут играть важную роль в патофизиологии данной патологии, которая характеризуется задержкой воды и соли. Существует мнение, что секреция альдостерона является причиной задержки натрия, особенно у лиц, которые заболевают высокогорной болезнью. На большой высоте плазменные уровни альдостерона и НУП были увеличены, что указывает на то, что эффект альдостерона превалирует над натрий­уретическим эффектом НУП (Bartisch и соавт., 1988; 1991).

По некоторым экспериментальным данным (Dannenberg и Klima, 1989), пребывание людей в условиях кратко­временной гипоксии (15 мин) приводит к изменениям экскреции натрия и калия, одновременно с этим не изменяется их плазменная концентрация. Эти изменения связаны с повышением тонуса n.sympaticus под влиянием гипоксии, в результате чего увеличивается реабсорбция натрия в проксимальных извитых канальцах почки. С другой стороны, считают, что из-за развития респираторного алкалоза увеличивается задержка протонов за счет экскреции Na+ и K+. В этом исследовании нет данных об уровне альдостерона плазмы.

Результаты нашего исследования показывают, что 15-часовое воздействие острой гипобарической гипоксии значительно уменьшает плазменную концентрацию Na+ у крыс. Наблюдаемые изменения натриевой концентрации можно объяснить натрийурией, которая возникает в результате гипоксического воздействия. Отсутствие корреляции между концентрацией Na+ и концентрацией альдостерона свидетельствует о том, что в этих условиях эффект гормона на натриевую реабсорбцию не может возобладать над последствиями гипоксии.

Это исследование также показывает, что острая гипоксия повышает натрий­снижающие эффекты нифедипина и каптоприла. Это связано с синергическим эффектом каптоприла и нифедипина на натриевую экскрецию, с одной стороны, и гипоксией, с другой стороны.

Результаты контрольного эксперимента в нормальных условиях показывают, что уровень натрия не снижается, если препараты действуют в комбинации. Это проиcходит потому, что подключаются несколько факторов, которые имеют антинатрийуретический эффект. В результате ускользания от блокады превращающего фермента восстанавливается образование ангиотензина ІІ, который стимулирует реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах. Кроме того, под влиянием препаратов снижается почечное артериальное давление, снижается и секреция НУП.

Гипоксия, которая проводится в комбинации с воздействиями каптоприла и нифедипина, приводит к значительному снижению Na+. Это показывает, что 15 часов пребывания в гипобарических условиях, соответствующих высоте 6800 метров над уровнем моря, приводит к превалированию натрийуретических механизмов над антинатрийуретическими.

Значительное снижение содержания K+ во всех группах в условиях гипоксии можно объяснить увеличением экскреции калия, индуцированным респираторным алкалозом в условиях гипоксии. Высокая положительная корреляция между изменениями Na+ и K+ (R = 0,830, р < 0,05) свидетельствует о существовании общей причины. Выявленная высокая положительная корреляция между Ca2+ и Na+ демонстрирует одно и то же изменение в этих двух параметрах, что дает нам основания для объяснения данных изменений параллельными механизмами реабсорбции этих ионов в почечных канальцах. Согласно данным Фридмана и Гесека (1992, 1993), кальциевую реабсорбцию в почке можно подавлять:
1) путем ингибирования реабсорбции Na+ через натриевые каналы;
2) путем ингибирования потенциалзависимых каналов L-типа в апикальной мембране почечных канальцев.

Поскольку в группе, подвергнутой гипоксии, приток через кальциевые каналы L-типа не заблокирован, то очевидно, что подавление реабсорбции Ca2+ вызвано ингибированием натриевых каналов. Кроме того, НУП тормозит движение натрия через амилоридные натриевые каналы, а его секреция стимулируется в условиях гипоксии. Все это косвенно доказывает роль НУП в изменениях баланса Na+ и Ca2+.

В заключение мы могли бы сказать, что в нашем исследовании впервые обсуждаются данные об изменениях кислотно-щелочного гомеостаза, электролитов, секреции ренина, альдостерона, в результате гипоксической стимуляции, проведенной на фоне блокирования кальциевого переноса через мембрану нифедипином и/или ингибирования ангиотензинпревращающего фермента каптоприлом.

Наши данные свидетельствуют о том, что гипоксия стимулирует секрецию ренина и альдостерона. Также показано, что при сочетании гипо­ксии и медикаментозного воздействия стимуляция альдостерона происходит только в том случае, если фармакологические агенты не стимулируют секрецию НУП.

Данные, полученные нами, подтвердили информацию о натрийуретической и калийуретической роли гипоксии.


Bibliography

1. Вангелова К., Димитров Т., Славчева Л., Михайлова Е. Изменения в плазменной рениновой активности, концентрации альдостерона и некоторых электролитов после гипобарного воздействия // Военная медицина (София). — 1992. — 5. — 33-36.

2. Bartisch P., Maggiorini M., Schobrsberger W., Shaw S., Rascher W., Girard J., Weidmann P., Oelz O. Enhanced exercise-induced rise of aldosterone and vasopressin preceding mountain sickness // J. Appl. Physiol. — 1991. — 71. — 136-141.

3. Bartisch P., Shaw S., Franciolli M., Gnadinger P., Weidmann P. Atrial natriuretic peptide in acute mountain sickness // J. Appl. Physiol. — 1988. — 65. — 1929-1937.

4. Bocueraz O., Koulmann N., Guigas B., Jimenez C., Melin B. Fluid-Regulatory Hormone Responses during Cycling Exercise in Acute Hypobaric Hypoxia // Medicine & Science in Sports & Exercise. — 2004. — 36 (10). — 1730-1736.

5. Brickner R., Jankowski B., Raff H. The conversion of corticosterone to aldosterone is the site of the oxigen sensitivity of bovine adrenal zona glomerulosa // Endocrinology. — 1992. — 130. — 88-92.

6. Carmines P., Mitchell K., Navar G. Effects of calcium antagonists on renal hemodynamics and glomerular function // Kidney International. — 1992. — 41, 36. — S43-S48.

7. Cavaggioni A. Some aspects of Calcium Regulation in Cell Biology // Bioscience Reports. — 1989. — 9, 4. — 421-436.

8. Colice G., Ramirez G. Effect of hypoxemia on the renin-angiotensin- aldosterone system in humans // J. Appl. Physiol. — 1985. — 58. — 724-730.

9. Dannenberg R., Klima S. Effects of short-term hypoxic hupoxia on the sodium and potassium homeostasis in humans // Biomed. Biochim. Acta. — 1989. — 48, 2/3. — S274-S278.

10. De Angelis C., Ferri C., Urbani L., Farrace S. Effect of acute exposure to hypoxia on electrolytes and water metabolism regulatory hormones // Aviat-Space-Environ-Med. — 1996. —67, 8. — 746-750.

11. Friedman P., Gesek F. Calcium transport in renal epithelial cells // Am. J. Physiol. — 1993. — 264 (Renal Fluid Electrolyte Physiol., 33). — F181-F198.

12. Gasparo M., Whitebread S., Levels N., Ramjoue H., Criscione L., Rogg H., Baum H., Brechler V., Buehlmayer P., Wood J., Bottari S. Pharmacology of angiotensin-II-receptor subtypes // Cellular and Molecular Biology of the Adrenal Cortex / Еd. by J. Saenz, A. Brownie, A. Capponi, E. Chambaz et F. Mantero, Colloque INSERM. — John Libbey Eurotext Ltd. — 1992. — Vol. 222. — 3-17.

13. Heyes M., Farbes M., Manfredi F., Robertshaw D., Weinberger M., Fineberg N., Robertson G. Acute effects of hypoxia on renal and endocrine function in normal humans // Am. J. Physiol. — 1982. — 243 (Regulatory Integrative Comp. Physiol., 12). — R265-R270.

14. Hirth-Dietrich C., Stasch J.-P., Ganten D., Luft F. Renal Effects of Captopril and Nitrendipine in Transgenic Rats With an Extra Renin Gene // Hypertension. — 1994. — 23, 5. — 626-631.

15. Imanishi M., Kawamura M. Aspirin Lowers Blood Pressure in Patients with Renovascular Hypertension // Hypertension. — 1989. — 14. — 5-11.

16. Jain S., Wilke W., Tucker A. Age-dependent effects of chronic hypoxia on renin-angiotensin and urinary excretions // J. Appl. Physiol. — 1990. — 69, 1. — 141-146.

17. Jelkman W., Kurtz A., Forstermann U., Pfeilschifter J., Bauer C. Hypoxia enhances prostaglandin synthesis in renal mesangial cell cultures // Prostaglandins. — 1985. — 30. — 109-119.

18. Katayama S., Inaba M., Maruno Y., Omoto A., Itabashi A., Kawazu S., Ishii J. Effect of captopril or enalapril on renal prostaglandin E2 // Prostaglandins. — 1989. — 38, 4. — 401-411.

19. Katsumata H., Suzuki H., Ohishi A., Nakamoto H., Saruta T., Sakaguchi H. Effects of antihypertensive agents on blood press ure and the progress of renal failure in partially nephrectomized spontaneously hypertensive rats // Lab. Invest. — 1990. — 62, 4. — 474-480.

20. Kawaguchi H. Effect of Atrial Natriuretic Factor on Angiotensin Converting Enzyme // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1989. — 21. — 959-961.

21. Keynes R., Smith G., Slater J., Brown M., Brown S., Payne N., Jowett T., Monge C. Renin and aldosterone at high-altitude in man // J. Endocrinol. — 1982. — 92. — 131-140.

22. Lawrаnce D., Scatrud J., Shenker Y. Effect of hypoxia on atrial natriuretic factor and aldosterone regulation in humans // Am. J. Physiol. — 1990. — 258 (Endocrinol. Metab., 21). — E234-E248.

23. Milledge J., Catley D. Angiotensin converting enzyme activity and hypoxia // Clin. Sci. Lond. — 1987. — 72. — 149.

24. Natcheff N., Yordanova L., Tzaneva N. Effect of indomethacin on the Plasma Renin Activity and Plasma Aldosterone // Acta Physiol. et Pharmacol. Bulgarica. — 1983. — 3. — 68-69.

25. Papanek P., Jankowski B. et Raff H. Aldosterone release from adrenal cells is inhibited by reduced oxygen levels in vitro during maturation in rabbits // Reprod. Fertil. Dev. — 1996. — 8, 8. — 1131-1136.

26. Raff H., Jankowski B., Engeland W., Oaks M. Hypoxia in vivo inhibits aldosterone synthesis and aldosterone synthase mRNA in rats // J. Appl. Physiol. — 1996. — 81, 2. — 604-610.

27. Ramirez G., Bittle P., Hammond M., Ayers C., Dietz J., Colice G. Regulation of aldosterone secretion during hypoxemia at sea level and moderately high-altitude // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1988. — 67. — 1162-1165.

28. Rasmussen H., Barrett P. Mechanism of action of Calcium dependent hormones // Hormones and their Actions / Еd. by B. Cooke, R. King et H. van der Molen. — Part II. — Elsevier Science Publishers BV, New Haven, 1988. — 93-111.

29. Rostrub M. Cateholamines, Hipoxia and high attitude // Acta Physiol. Scand. — 1998. — 162(3). — 389-99.

30. Sheedy W., Thompson J., Morice A. A comparison of pathophysiological changes during hypobaric and normobaric hypoxia in rats // Respiration. — 1996. — 63, 4. — 217-222.

31. Shigematsu S., Yamada T., Aizawa T., Takasu N., Shimizu Z. Differential effects of nifedipine on plasma atrial natriuretic peptide in normal subjects and hypertensive patients // Angiology. — 1992. — 43, 1. — 40-46.

32. Smith R., Chin A., Wong P., Herblin W., Timmermans P. Pharmacology of nonpeptide AngII receptor antagonists // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1992. — 32. — 135-165.

33. Tan A., Russel F., Thien T., Bernaad T. Atrial Natriuretic Peptide. An Overview of Clinical Pharmacology and Pharmacokinetics // Clin. Pharmacokinet. — 1993. — 24, 1. — 28-45.

34. Westendorp R., Roos A., Simons M., Wertheim W., Bosch F., Frolich M., Meinders A. Effects of hypoxia and atrial natriuretic peptide on aldosterone secretion in healthy subjects // J. Appl. Phyciol. — 1993. — 75, 2. — 534-539.  

Similar articles

Authors: Панькив В.И. Украинский НПЦ эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины
International journal of endocrinology 7 (39) 2011
Date: 2011.11.30
Categories: Endocrinology
Authors: Дзяк Г.В., академик НАМН Украины, д.м.н., профессор; Каплан П.А., к.м.н., доцент - Днепропетровская медицинская академия
"Kidneys" 01(2012)
Date: 2012.10.03
Categories: Cardiology, Nephrology
Authors: Т.В. КОЛЕСНИК, Днепропетровская государственная медицинская академия
"Emergency medicine" 2(3) 2006
Date: 2007.12.06
Categories: Medicine of emergency, Cardiology
Sections: Specialist manual

Back to issue