Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

Історія питання

Нітрогліцерин (НГ) був відкритий у 1846 р. професором хімії Асканіо Собреро (A. Sobrero, 1812–1888). Лікар за освітою, Собреро у своїй статті про відкриття писав [1], якщо крапнути «пірогліцерин» на язик, виникає сильний головний біль. У 70-х рр. XIX століття Альфред Нобель, знайомий із Собреро з 1851 р., почав енергійно будувати свою промислову «імперію динаміту». Нобель, сам того не підозрюючи, поставив великомасштабний фармакологічний експеримент: на динамітних заводах працювали з нітрогліцерином сотні й тисячі людей, постійна його дія при вдиханні виявилася достатньо сильною, що спричиняло сильний головний біль. Із розпитувань робочих з’ясувалося, що голова болить не тільки у новачків, які вперше прийшли у цех (у них головний біль зникав через один-два тижні — наставало звикання). Головний біль відчували і ветерани виробництва, навіть у вихідні дні; були випадки раптової смерті від спазму коронарних артерій (СКА) (синдром відміни). Робочі раніше за медиків визначили причину недільного головного болю і спосіб боротьби з ним: у день відпочинку вони утирали НГ у шкіру голови.

Доктор Вільям Мюррелл (W. Murrеll), лікар-практик, який працював у двох лондонських госпіталях одночасно, знайшов межу ефективності/безпеки НГ при стенокардії: 1% спиртовий розчин НГ по 3 краплі тричі на день. У своїй публікації, що увійшла до золотого фонду медицини, Мюррелл підвів підсумки декількох років досліджень спочатку на собі, а потім на пацієнтах із стенокардією (Murrell W. Nitroglycerine as а remedy for angina pectoris // Lancet. — 1879. — 1. — 80, 113, 151, 225). Проте лікарі ще довго остерігалися побічних ефектів НГ, обмежували його приймання та рекомендували уживати препарат лише при тяжких нападах, а до того обходитися валідолом. У найслухняніших і терплячих хворих, які жодного разу не прийняли «небезпечний» препарат, траплявся інфаркт міокарда (ІМ). Недоброї слави нітрогліцерину додала Агата Крісті: в її оповіданні «Коробка шоколаду» аристократи труїли один одного шоколадними облатками тринітрину (торгова назва НГ). За злою долею жертвою упередження став і сам А. Нобель, у якого в 1896 р. виникла стенокардія. 25 жовтня він повідомив Р. Сольману, що відмовився від лікування тринітрином: «Хіба не іронія долі, що лікарі прописали мені нітрогліцерин для приймання всередину!», і вже 10 грудня грудна жаба, не зустрівши опору, задушила заповідача Нобелівського фонду. Іронія долі була і в тому, що, розібравшись з гемодинамічними ефектами «народного» вазодилататора, медики до недавнього часу не знали, за рахунок чого нітрогліцерин і все сімейство нітратів так діють на судини. Лише в кінці ХХ століття ученим вдалося з’ясувати роль оксиду азоту в регуляції судинного тонусу, за що Нобелівську премію 1998 р. отримали Роберт Ферчготт, Луїс Ігнарро і Ферід Мурад (Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad) [2, 6, 10, 29].

Механізм дії нітрогліцерину. Як це відбувається?

Механізм дії НГ пов’язують із функцією ендотелію (ЕТ): «Ендотелій — мікрокосмос регуляції кровообігу». Установлено, що ендотелію властива ферментативна активність. Його клітини беруть участь у метаболізмі норадреналіну, серотоніну, аденозину, ангіотензину та ін. В ендотелії утворюються лейкотрієни і простагландини як вазоконстрикторної, так і вазодилататорної дії, про- і антикоагулянтні фактори [4, 16, 23, 24, 33].

У 1988 р. був відкритий ендотелін (ЕТ-1) — пептид, що утворюється клітинами ендотелію, має 21 амінокислоту і три ізоформи, перша і друга з яких мають набагато більшу вазоконстрикторну дію, ніж у ангіотензину II, вазопресину і нейропептиду Y. Індукторами синтезу ЕТ-1 є адреналін, тромбін, інтерлейкін I, ангіотензин II та ін. Наведено дані, що рівень ЕТ-1 у пацієнтів з атеросклеротичним ураженням порівняно зі здоровими людьми підвищений і зростає в умовах емоційного стресу (ЕС) та після транслюмінальної коронарної ангіопластики. При інфаркті міокарда спочатку концентрація ЕТ-1 є збільшеною і має тенденцію до нормалізації на 14-й день захворювання. Як вазоконстриктор ЕТ-1 відіграє провідну роль у патогенезі серцевої недостатності, ІХС, легеневої гіпертензії. Є дані про те, що β-блокатори дещо знижують рівень ЕТ-1. В експерименті на ізольованих смужках коронарних артерій (КА) ЕТ-1 викликав швидке, стійке і довготривале їх скорочення, у собак призвів до повної оклюзії з подовженою елевацією сегмента SТ на ЕКГ. ЕТ-1 провокує спазм вен і аортокоронарних шунтів ізольованих сердець, видалених під час трансплантації. Пік його дії — 55 хв. Цим зумовлюється значення ЕТ-1 у патогенезі гострого коронарного синдрому. M. Noma et al. (1997) підкреслюють значення ендотеліальної дисфункції в патогенезі спазму КА (СКА) при вазоспастичній стенокардії (СТ), нестабільній стенокардії (НС) і гострому ІМ. ЕТ-1 впливає на скоротливість судинних м’язів через рецептори ендотелію (A і B), ця його дія залежить від рівня загального кальцію (Сa⁺⁺) плазми крові та дії внутрішньоклітинного Са⁺⁺ як другого посередника. Позитивну пробу з ацетилхоліном (розвиток СКА після внутрішньокоронарного його введення) вважають маркером дисфункції ЕТ. У той же час показано, що антагоністи Са⁺⁺ недостатньо ефективні для профілактики СКА через такий механізм. Вираженість ефектів ЕТ-1 детермінована перш за все станом ендотелію: в експерименті ЕТ-1 провокує СКА тільки в ділянках із ушкодженим ендотелієм [4, 17, 21, 33, 35, 40]. H. Sajama et al. (1999) вважають, що EТ-1 є більш значущим прогностичним фактором при реабілітації пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи, ніж передсердний натрійуретичний гормон.

Ендотелій продукує ендотелій-релаксуючий фактор (ЕРФ), що протидіє вазоконстрикторній дії ЕТ-1. ЕРФ був відкритий у 1980 р. та ідентифікований як оксид азоту (NO). Синтезується сімейством синтаз NO (NOS) з амінокислоти L-аргініну. NO — вільний радикал з періодом напіврозпаду від 2 до 30 с. Секретується c-NOS дискретно, швидко дифундує через мембрану і легко проходить у мішені клітин. Однією з важливих мішеней ЕРФ є внутрішньоклітинна розчинна гуанілатциклаза, активація якої призводить до утворення гуанозинмонофосфату, під впливом якого виникає розслаблення м’язів судинної стінки. Стимуляторами виділення ЕРФ є кальцієві іонофори, серотонін, брадикінін, ацетилхолін, АТФ, АДФ, гістамін, субстанція Р та ін. ЕРФ — медіатор нітроергічних нервів, регулює тонус м’язів судин, впливає на згортання крові, реакції імунної системи і стан пам’яті людини. Наводять дані, що в умовах ішемії рівень ЕРФ через 30 хв знижується удвічі, за годину — у 4 рази, в умовах реперфузії (РПФ) зниження ЕРФ продовжується [4, 6, 10, 21, 29, 32, 36].

Співвідношення вазоконстрикторних ефектів ЕТ-1 і релаксуючої дії ЕРФ зумовлює базальний тонус судин та їх реакції на ті або інші регуляторні субстанції. Очевидно, і це слід підкреслити, що фізіологічні коливання тонусу судин залежать від цілісності ендотелію, збереження його функціональних властивостей. Так, при збереженій функції ендотелію судин ацетилхолін стимулює продукцію ЕРФ і таким чином зумовлює їх дилатацію. При порушенні морфології та/або функції ендотелію, зокрема й при атеросклеротичному ушкодженні ЕТ, реакція на введення ацетилхоліну відсутня або парадоксальна з розвитком дифузного або локального СКА. J. Lekacis et al. (1997) уперше показали системність ЕРФ (НГ) дилатації та її зниження у хворих на кардіальний синдром Х і при атеросклеротичному ураженні артерій порівняно з аналогічними у здорових людей. G.Y.H. Lip et аl. (1994) досліджували значення дисфункції ендотелію у патогенезі тромбозу в пацієнтів із фібріляцією передсердя. J. Minners et al. (1997) вважають стан системної ендотелій-залежної вазодилатації важливим фактором захворювань серцево-судинної системи.

Механізм дії нітратів вивчається, але встановлено, що, впливаючи на SH-групи специфічних рецепторів судин, препарати нітрогрупи утворюють нітрозотіоли (NO-SH), які, стимулюючи синтез інших посередників (цГМФ та ін.) і їх активність, зумовлюють вазодилатацію венозної системи > артерій більшого діаметра (субепікардіальних) > меншого діаметра. На судини діаметром менше 100 мікрон препарати нітрогрупи не діють [5–7, 29, 32].

Розвиток толерантності до нітратів. Чи можна запобігти цьому?

Із викладеного матеріалу витікає подібність ЕРФ (NO) і основи дії препаратів нітрогрупи (NO). Тобто НГ є екзогенним донатором NO, дія якого залежить від наявності незамінних амінокислот (L-аргінін та ін.) і їх SH-груп. При подовженому прийманні препаратів нітрогрупи (сублінгвально, трансдермально, внутрішньовенно та ін.) виснаження SH-груп рецепторів ендотелію призводить до зменшення і втрати гемодинамічної відповіді на введення НГ. Це явище визначене як звикання до нітратів, перший тип толерантності, або класична толерантність до нітратів. Така толерантність при регулярному прийманні НГ у різних пацієнтів виражена неоднаково, виникає через різний час, але практичне її значення очевидне — зниження антиангінального ефекту НГ потребує диференціальних підходів до ліквідації ішемії міокарда, методів (організаційних і фармакологічних) профілактики і ліквідації толерантності до препаратів нітрогрупи [6, 7, 10, 13, 16, 25, 35].

Організаційні методи:

1. Призначення препаратів нітрогрупи за показаннями. При зменшенні гемодинамічної відповіді й антиангінального ефекту після приймання нітратів потрібно зробити перерву на 3–5 днів за умови попередження й усуненнія стенокардії іншими засобами. Є дані, що дія НГ починає поновлюватися вже при перерві упродовж 10–18 годин.

2. Зміна шляху введення препарату, як приклад, внутрішньовенний після сублінгвального. Відомо, що параметри дії НГ при сублінгвальному, внутрішньовенному та інтратрахеальному введенні схожі і залежать від дози препарату. За результатами аналізу гемодинамічних ефектів, при внутрішньовенному і трансдермальному введенні дія НГ була однаковою і залежала від дози. Кожен із шляхів уведення препаратів нітрогрупи має свої переваги та недоліки. Препарати нітрогрупи застосовують у конкретних випадках. Внутрішньовенне введення НГ потребує інтенсивного спостереження за пацієнтом і виконується при лікуванні СКА, НС або ІМ (за показаннями). Внутрішньовенне введення НГ проводиться в періопераційному періоді для попередження й усунення періопераційної ішемії міокарда, як гіпотензивний засіб і регулятор післянапруження серця. Е.С. Хамитова та співавт. (1995) вивчили вплив багатогодинної внутрішньовенної інфузії НГ на стан гемодинаміки, антиангінальну ефективність і кількість SH-груп у плазмі крові хворих на ІХС. Автори встановили, що у 12,1 % хворих гемодинамічна відповідь на НГ була відсутня, у 18,1 % за час досліджень проявів толерантності не було і в 70 % обстежених гемодинамічна дія НГ із часом слабшала. Автори встановили, що в початковому стані хворих на ІХС кількість SH-груп нижча, ніж у контролі, при внутрішньовенному введенні НГ мало місце безперервне її зниження, і лише через 24 години після відміни НГ кількість SH-груп у крові обстежених почала зростати.

3. Заміна НГ іншим препаратом нітрогрупи. Якщо виходити з того, що тонус КА залежить у тому числі і від співвідношення ЕРФ/ЕТ-1, а основою препаратів нітрогрупи є NO-аналог і екзогенний донатор ЕРФ, то заміна одного препарату на інший позитивного ефекту дати не може. Цим пояснюється явище перехресної толерантності до нітратів. Але в практичній роботі досить часто заміна препарату призводить до значного гемодинамічного й антиангінального ефекту.

Одним із пояснень цього феномену може бути плацебо-ефект. Виконуючи клінічні дослідження дії препаратів нітрогрупи, В.И. Метелица, А.Б. Давидова (1989) встановили, що ще в контрольному періоді, до початку терапії, поліпшення стану мало місце в 33,2 % пацієнтів, при виконанні подвійного сліпого методу позитивний ефект плацебо був зареєстрований у 25,3 %, і побічні ефекти НГ в групі плацебо мали місце у 4,7 % обстежених. Аналогічне дослідження в умовах поліклініки при лікуванні «новим препаратом» показали, що поліпшення стану наставало у 73 % хворих. Як зазначали автори: «Эти результаты оказались еще более неожиданными для клиницистов. Только после их детального обсуждения... когда американские кардиологи признали достоверность полученных данных, клиницисты начали серьезно относиться к возможности плацебо-эффекта более чем у 70 % больных стенокардией...»

4. Фармакологічна корекція толерантності до нітратів першого типу спрямована на збільшення кількості SH-груп і відновлення (збереження) дії нітратів. З цією метою призначаються препарати — донатори SH-груп: цистеїн, унітіол та ін. Показано, що внутрішньовенне введення НГ з N-ацетилцистеїном призводить до збереження венодилатуючої дії і збільшеного тканинного кровотоку через 23 години, тоді як при введенні «чистого» НГ аналогічні показники обстежених за цей час поверталися до початкових. Методи фармакологічної корекції на сьогодні знаходяться у стані розробки, але вони відносно прості і можуть включатися в комплекс терапії хворих на ІХС. Наприклад, метіонін призначається при захворюваннях печінки, має антиатеросклеротичну дію і бере участь в утворенні цистеїну. Донатор SH-груп каптоприл належить до основної групи препаратів у лікуванні серцево-судинних захворювань. Тобто донатори SH-груп можуть призначатися для лікування супутньої патології (метіонін) або входити в комплекс лікування серцево-судинних захворювань (каптоприл) та одночасно попереджати розвиток або зменшувати прояви толерантності до нітратів першого типу.

Отже, нітрати — одна з найстаріших груп препаратів, що використовуються в кардіології. Нітрогліцерин був і залишається основним антиангінальним препаратом, що застосовується для ліквідації ішемії міокарда — сторічна історія цю тезу підтверджує. Ефективність амілнітриту при ліквідації стенокардії описав Л. Брантон у 1867 р. У 1879 р. В. Мюррелл опублікував дані про те, що з цією метою нітрогліцерин є ефективнішим. Але у 1888 р. Д. Стюарт описав випадки толерантності до високих доз НГ. Погляди лікарів на можливість призначення НГ у клініці і розвиток толерантності до нітратів змінювалися з досвідом, клінічними й експериментальними розробками з вивчення препаратів цієї групи. Наприклад, у VII випуску «Лекарственные средства» (В.А. Мошковский. — М.: Медицина, 1972) приймання НГ при інфаркті міокарда заборонене; в ХI випуску (1988) при ІМ нітрогліцерин показаний, і практики-кардіологи знають, що при деяких клінічних формах інфаркту міокарда НГ життєво необхідний.

Парадоксальна дія нітрогліцерину. Невже це дійсно так?

Доцільність використання нітратів у ранніх періодах ІМ була вивчена в двох великих рандомізованих дослідженнях — GISSI-3 (19 394 хворі) і ISIS-4 (58 050 хворих). У дослідженні GISSI-3 в перші 24 години захворювання проводилася внутрішньовенна інфузія НГ, а потім протягом 6 тижнів використовувався пластир з НГ (добова доза препарату 10 мг). У дослідженні ISIS-4 хворі, госпіталізовані з підозрою на гострий ІМ, з перших 24 годин захворювання отримували таблетки ізосорбіду мононітрату в дозі 60 мг/добу (за 2 приймання в першу добу, далі один раз на добу) протягом 28 днів. В обох випадках відчутного впливу на смертність при додаванні нітрату до стандартного лікування ІМ не було. Істотного впливу нітратів на клінічний перебіг захворювання також не відзначено. Метааналіз 22 досліджень (у сукупності 81 908 хворих) показав, що призначення нітратів у ранні терміни ІМ усім хворим, які не мають протипоказань, справляє дуже незначний позитивний вплив на результат захворювання. Так або інакше, грунтуючись на накопичених фактах, застосування нітратів у хворих із неускладненим перебігом інфаркту міокарда вважають за непотрібне [10].

У роботі наукової сесії КНЦ РАМН «Спорные вопросы в кардиологии» щодо ІХС Е.И. Чазов підкреслив, що «...β-блокаторы (некоторые) благоприятно влияют на него, а действие препаратов других групп или очень мало отражается на отдаленном прогнозе при ИБС, или может даже ухудшить его». В.И. Метелица в обговоренні доповнив, що «...приблизительно у 20 % больных все три основные группы антиишемических препаратов (нитраты, β-блокаторы, антагонисты кальция) оказались неэффективными. Но самым неожиданным было то, что у этих больных антагонисты кальция (как нифедипин, так и верапамил) и даже нитраты могли в определенной части случаев увеличивать число эпизодов безболевой ишемии миокарда». Н.В. Ришко (1990) встановив, що «...у больных с впервые возникшей стенокардией сублингвальное применение НГ было эффективным только в 64,2 % случаев, то есть у трети пациентов НГ не оказывал надлежащего действия». Наведено дані, що у 5 % обстежених препарати нітрогрупи гемодинамічної відповіді взагалі не викликають. Парадоксальна дія НГ можлива при синдромі Х. Більше того, відомі випадки парадоксальної дії НГ при тотальному СКА.

В.И. Метелица (1996), характеризуючи клінічну фармакологію серцево-судинних ліків, виділяє такі поняття:

1. Синдром відміни: а) рикошету (rebound) — після різкого припинення приймання ліків відновлення симптомів захворювання; б) відміни (withdrawal) — поява нових, іноді загрозливих для життя симптомів.

2. Синдром негативної післядії — наприклад, після позитивної дії НГ через 4 години епізоди ішемії міокарда виражені більше.

3. Толерантність до нітратів: а) гіпотеза виснаження SH-груп; б) гіпотеза нейрогормональної активації.

4. Парадоксальна дія нітратів (загострення тих симптомів захворювання, для усунення яких препарат призначений) супроводжується: а) зниженням коронарного і церебрального кровотоку; б) збільшенням потреби в енергетичних субстратах при тахікардії у відповідь на зниження АТ.

Практичне значення парадоксальної дії НГ, особливо коли така дія виникає вперше у хворих із типовою стенокардією (коли НГ ефективний), очевидне, але парадоксальна дія НГ вивчена недостатньо.

Парадоксальна дія нітрогліцерину в умовах передопераційного (емоційного) стресу

Нітрогліцерин є стандартним препаратом, що використовується в кардіохірургії як гіпотензивний засіб і регулятор післянавантаження міокарда, основним препаратом для ліквідації ішемії міокарда у періопераційному періоді. Розглядаючи проблему використання НГ при анестезіологічному забезпеченні серцево-судинних операцій, А.А. Бунатян, А.В. Мещеряков (1994) у керівництві з анестезіології вважають:
«1) результат его введения является своеобразным показателем эффективности лечения ишемии миокарда;
2) он не дает токсического эффекта;
3) в обычно применяемой концентрации он не вызывает резкого снижения давления;
4) он не вызывает синдрома «обкрадывания» коронарного кровотока, что может наблюдаться при использовании натрия нитропруссида».

Автори наводять показання щодо використання НГ у хірургії:
«1) увеличение систолического артериального давления на 20 % выше исходного (предоперационного) показателя;
2) повышение давления в легочных капиллярах выше 18 мм рт.ст.;
3) смещение сегмента ST на ЭКГ».

Під час проведення керованої артеріальної гіпотензії, профілактики і лікування ішемії міокарда на етапах анестезіологічного забезпечення серцевих і позасерцевих хірургічних втручать використання НГ недостатньо ефективне [3, 8, 11, 12, 20, 34]. Особливого значення набувають випадки недостатньої ефективності НГ при ліквідації періопераційної ішемії міокарда, зокрема при аортокоронарному шунтуванні (АКШ). I. Thomson et al. (1984) навели дані, що внутрішньовенне введення НГ 0,5 мкг/кг/хв пацієнтам на етапах АКШ «дорівнює плацебо», маркери ішемії міокарда на ЕКГ при цьому мають місце у половини прооперованих. М.Н. Селезнев та ін. (1995), проводячи інтраопераційну оцінку впливу НГ на функції скоротливості міокарда при АКШ, роблять висновок, що навіть у невеликих дозах НГ спричинює виражену депресію основних показників внутрішньосерцевої гемодинаміки, такі зміни особливо виражені при початкових асинергіях. Автори підкреслюють: «Наш анализ больше 100 случаев развития ишемии миокарда во время операции АКШ показал, что использование НГ, которым мы увлекались ранее, ни в одном случае не способствовало уменьшению или купированию развитой ишемии миокарда». Практичне значення такого явища очевидне, але в кардіології особливості дії НГ в умовах емоційного стресу, прикладом і моделлю якого є передопераційний стрес, вивчені недостатньо.

Стресіндукована передопераційна ішемія міокарда. Власні дані

У нашій роботі терапію психогенної передопераційної ішемії міокарда в групі зі 105 обстежених починали з приймання НГ у дозі 0,5–1,0 мг сублінгвально, який ліквідовував прояви ішемії міокарда протягом 4–10 хв у 25 хворих (група ІІІА).

У 54 пацієнтів (група ІІІВ) через 10 хв після приймання НГ прояви ішемії міокарда на ЕКГ зберігалися, що було оцінено як недостатня ефективність препарату.

У 26 хворих (група ІІІС) після приймання НГ кількість проявів ішемії міокарда на ЕКГ збільшувалася: у 20 пацієнтів — щодо вираженості змін на ЕКГ, у 4 — щодо площі й вираженості ЕКГ-проявів ішемії міокарда і у 2 хворих депресія сегмента ST змінилася на елевацію.

Клінічне спостереження. Хворий Т., 57 років, історія хвороби за № 916. Діагноз: ІХС, стенокардія напруження, III функціональний клас (ФК). Атеросклероз аорти і KА. Атеросклеротичний кардіосклероз. НК0. Вважає себе хворим більше року. При погіршенні стану приймає до 10 табл. НГ на фоні базової антиангінальної терапії. Робочий артеріальний тиск (АТ) 120/80 мм рт.ст. Частота серцевих скорочень (ЧСС) 80 у хв. Розрахункова норма навантаження при пробі з дозованим фізичним навантаженням (ДФН) 100 W, виконав 75 W. Порогові реакції: АТ 160/80 мм рт.ст., ЧСС 100 в 1 хв, подвійний добуток (ПД) 160 ум.од., ЕКГ: депресія сегмента ST за ішемічним типом у відведенні V5, СТ 1 бал.

19.03.1986 р. надійшов в операційну лабораторії ангіографії для діагностичної коронаровентрикулографії (КВГ). Хворий перед операцією сонливий, зовні спокійний. АТ 130/80 мм рт.ст., ЧСС 80  в 1 хв, ПД 104 ум.од., ейтонія, графіка ЕКГ (рис. 1) звичайна для пацієнта, що вказує на задовільний результат проведеної премедикації. Але враховуючи короткий анамнез ІХС, КВГ вирішено проводити в умовах підготовки до ургентної електрокардіостимуляції (ЕКС), у зв’язку з чим здійснено катетеризацію лівої підключичної вени, що дає можливість провести електрод ЕКС у праві відділи серця.

При обробці операційного поля для цієї процедури при АТ 140/80 мм рт.ст. ЧСС зросла до 100 в 1 хв, ПД 140 ум.од., виражена симпатикотонія (вегетативний індекс (ВІ) +28 ум.од.); на ЕКГ має місце депресія сегмента ST у відведеннях V3–V4 за ішемічним типом (рис. 2).

Для ліквідації ішемії міокарда хворий отримав 0,5 мг НГ сублінгвально. Упродовж наступних 10 хв АТ знизився до 110/80 мм рт.ст., ЧСС зросла до 136 в 1 хв, ПД 149 ум.од., виражена симпатикотонія. Ознаки ішемії міокарда на ЕКГ поширились і реєструються у відведеннях V2–V6 (рис. 3).

Гемодинаміку стабілізовано і ЕКГ- ознаки ішемії міокарда усунено (рис. 4) послідовним внутрішньовенним титрованим уведенням обзидану 2,5 мг і 25% розчином магнію сульфату 5,0 мл. Виконано діагностичну коронарографію (КГ), за даними якої виявлено оклюзію стовбура лівої KА; при контрастуванні правої KА контраст через колатералі ретроградно заповнює басейн лівої KА до стовбура включно (оклюзія стовбура лівої KА). За результатами вентрикулографії (ВГ) кінцевий діастолічний об’єм дорівнює 119 мл/м², кінцевий систолічний об’єм — 49 мл/м², фракція викиду — 59 %, гіпокінезія сегмента L і гіперконтракція в сегменті R6. Аналіз комплексу обстежень (ЕКГ спокою і цілеспрямований анамнез) не дозволив говорити про ІМ, перенесений хворим раніше.

Одним із пояснень парадоксальної дії НГ вважають кардіальний синдром Х (КСХ). За A. Chauhan et al. (1994), синдрому Х найбільш імовірний у хворих на ІХС з інтактними коронарними артеріями (ІКА) і позитивною пробою з ДФН. Автори вважають, що таких хворих 10 % (36 із 366 обстежених). У 26/36 пацієнтів була СТ, у 10 — атиповий больовий синдром (Abnormal Cardiac Pain Perception in Syndrom X). Е.Ю Майчук і співавт. (1997) в огляді проблеми наводять дані, що у хворих з кардіальним синдромом Х після приймання НГ болі не купірувалися, а повторна проба з ДФН припинялася при менших навантаженнях з об’єктивних причин. При кардіальному синдромі Х гіпервентиляція й емоційний стрес призводять до ішемії міокарда: в основі патогенезу КСХ лежить порушення метаболізму аденозину — введення препарату підсилювало ЕКГ-ознаки ішемії міокарда і клініку. Циркадність розвитку (ранок — день і менше вночі), зв’язок із ЧСС свідчать про активацію симпатичної нервової системи у цей час. При КГ встановлено, що введення ізосорбіду динітрату й ергоновіну істотно порушувало як коронарну циркуляцію, так і міокардіальну перфузію. Це ще раз підтверджує негативний вплив нітратів при синдромі Х та пояснює механізм атипової клініки ІХС [5, 18, 19, 26, 28].

Клінічні спостереження та дані літератури зумовлюють методичні підходи для вивчення недостатньої ефективності та парадоксальної дії НГ у хворих зі встановленою ІХС в умовах ЕС. Вищевикладене визначає необхідність аналізу анамнезу (табл. 1), особливостей перебігу ІХС (табл. 2) і результатів КГ (табл. 3) у групах обстежених.

Вік пацієнтів (усі чоловіки) груп IIIА, IIIВ і IIIС (табл. 1) був майже однаковим, але хворі групи IIIС були дещо молодшими. Давність встановленої ІХС (підозри на неї) в обстежених була однаковою. Кількість хворих з анамнезом ІХС до 6 місяців була більшою в групі IIIА — відповідно 25,0; 13,5 і 7,7 %, (p > 0,05). Цукровий діабет, АГ, прояви атеросклеротичного ураження судин кінцівок та невротичні прояви як супутні ІХС зустрічалися зі схожою частотою (p > 0,5). Так, індекс маси міокарда (ІММ) у групах IIIА і IIIС був однаковим (p > 0,5), але в групі IIIВ він був меншим (p < 0,05), ніж у групі IIIС — відповідно 87,5 ± 4,0; 79,2 ± 3,8 та 90,3 ± 3,2 г/м². Цей показник може об’єктивно підтверджувати схожу (відповідно 25,0; 16,7 і 26,9 %) частоту АГ в групах та незначний вплив гіпертрофії міокарда на ефективність НГ (групи IIIА і IIIС) при ліквідації ішемії міокарда в умовах ЕС. Звертає на себе увагу вік обстежених (найменший) і ІММ (дещо більший) в обстежених групи IIIС. Великовогнищевий (ВВ) ІМ перенесли відповідно 48,0; 24,1 та 19,2 %, а маловогнищевий (МВ) ІМ — відповідно 8,0; 14,8 i 15,4% обстежених, (p > 0,05). У всіх пацієнтів базова антиангінальна терапія значно не відрізнялась, але на її фоні в групах обстежених нітрогліцерин не приймали відповідно 8,0; 7,4 та 19,2 % пацієнтів (p > 0,05). У двох хворих групи ІIIВ до операції (до початку КВГ) мав місце Q-ІМ, а в одному випадку — non-Q ІМ з підтвердженням захворювання лабораторними показниками (табл. 2). Недостатня дія НГ у таких випадках зрозуміла і зумовлена динамікою гострої коронарної недостатності.

У групі IIIС кількість хворих з атиповим перебігом ІХС була найбільшою — відповідно 4,0; 9,3 та 26,9 % обстежених (різниця між групами IIIА і IIIС вірогідна, p < 0,05), і майже 20 % з них НГ не приймали (табл. 2).

Клінічне спостереження

Пацієнт А., 26 років, протягом останніх 3 місяців скаржиться на болі в лівій половині грудної клітки без чіткого зв’язку з фізичним навантаженням. НГ для усунення болю не приймає. Звичайний АТ 120/80 мм рт.ст.,ЧСС 70 в 1 хв, ПД 84 ум.од., ВІ (–)14 ум.од., ЕКГ спокою — синусовий ритм без проявів ішемії міокарда. 19.01.1989 р. виконано пробу з ДФН. Розрахункова норма навантаження при пробі з ДФН 240 W, досягнуто 75 W. На висоті навантаження депресія сегмента ST 1–1,5 мм у відведеннях V5–V6, стенокардія та її еквіваленти відсутні. АТ 160/90 мм рт.ст., ЧСС 90 в 1 хв, ПД 144 ум.од., ейтонія. 20.01.1989 р. проведено діагностичну пробу з дипіридамолом, a 21.01.1989 р. — холодову пробу для виявлення СКА — результати негативні. Враховуючи результати проби з ДФН, пацієнту встановлений діагноз: ІХС, атиповий больовий синдром. Атеросклероз КА, НК0.

17.02.1989 р. після премедикації хворий надійшов до операційної: АТ 160/100 мм рт.ст., ЧСС 70 в 1 хв, ПД 112 ум.од., ЕКГ без змін. Скарги на болі за грудиною. Після приймання НГ сублінгвально АТ 140/90 мм рт.ст., ЧСС 100 в 1 хв., СТ залишилася, і на ЕКГ з’явилася депресія сегмента ST за ішемічним типом. За результатами КГ у хворого виявлено ІКА. Аналіз комплексу проведених (інвазивних та неінвазивних) обстежень дає можливість стверджувати про наявність у хворого кардіального синдрому Х.

Аналіз результатів КГ, що була проведена 90 хворим після ліквідації передопераційної ішемії міокарда i стабілізації показників гемодинаміки при забезпеченні превентивної реанімації, показав (табл. 3), що ураженість атеросклерозом КА серця в усіх групах обстежених була значною — сумарне ураження артерій серця (СУАС) близько 40 %, майже у половини пацієнтів виявлено колатералі у вінцевому руслі серця, приблизно стільки же хворих мали ураження основного стовбура ЛКА.

Число уражених атеросклерозом судин серця в групі обстежених з ефективною дією НГ було більшим, а кількість хворих на ІХС з інтактними КА за результатами коронарографії була меншою, ніж аналогічні показники в групі пацієнтів з поглибленням ЕКГ- проявів ішемії міокарда після приймання НГ. У групі IIIC у 6/23 (26,1 %) хворих було виявлено ІКА. Вік пацієнтів 36,0 + 3,2 pоку, у 4/6 був атиповий перебіг ІХС, у 2 обстежених — СТ напруження ІІ–ІІІ ФК, 1 хворий мав МВ ІМ в анамнезі, 3 пацієнти на фоні базової терапії НГ не приймали. У 5 з 6 хворих проба з ДФН була позитивною щодо змін ЕКГ (ST), 1 пацієнт досяг розрахункових навантажень. Наведені дані дозволяють стверджувати, що у 5 (21,7 %) пацієнтів групи IIIC мав місце кардіальний синдром Х, що пояснює парадоксальну дію НГ в умовах ЕС при ураженні русла мікроциркуляції і відсутність дії НГ на судини діаметром менше 100 мк. У групі IIIB із недостатньою ефективністю НГ не виявлено атеросклеротичного ураження КА у 7/45 (15,6 %) пацієнтів і у 5/45 (11,1 %) з них проба з ДФН була позитивною (кардіальний синдром Х).

Ще одним поясненням парадоксальної дії НГ в умовах емоційного стресу є «...тот физиологический, биохимический фон, на котором проводится терапия» (Е.И. Чазов, 1997). Практичне значення досліджень у цьому напрямі очевидне, але в кардіофармакології опубліковані тільки окремі роботи щодо особливостей дії антиангінальних засобів в умовах ЕС. Також є публікації стосовно даних про можливість парадоксальної дії фентанілу, лідокаїну і верапамілу. При дослідженні впливу внутрішньовенного введення НГ на показники периферичної і центральної гемодинаміки було виявлено, що через добу після початку введення НГ у здорових добровольців і хворих на ІХС мали місце підвищення рівнів гормонів стресової спрямованості при збереженій або збільшеній ЧСС і можливості парадоксального підвищення артеріального тиску [13, 16, 18, 23, 26, 30, 34, 38].

Нами проведено аналіз показників АТ, ЧСС та їх похідних (ПД та ВІ) у групах обстежених до призначення НГ для усунення психогенної ішемії міокарда та після приймання препарату (табл. 4). Слід відмітити, що в жодному випадку ми не бачили залежного від приймання НГ значного зниження АТ. Наведені в табл. 4 дані свідчать, що тяжкість ІХС у групах обстежених була схожою (розглядаючи показники ПД при розвитку ішемії міокарда як порогові). Вираженість артеріальної гіпертензії як супутньої ІХС також не мала значних відмінностей, зважаючи на рівні АТ до і після приймання НГ. У той же час у групах хворих із недостатньою ефективністю НГ та парадоксальною дією препарату було більше пацієнтів з атиповою клінікою ІХС (табл. 1) та обстежених з ІКА за даними КГ (табл. 3), із більш вираженою активацією СНС до призначення НГ та розвитком тахікардії після приймання препарату (табл. 4).

Гормональні та гемодинамічні реакції (тахіфілаксія) у відповідь на введення НГ означені як механізм біологічної протирегуляції (С. Хамитова та ін., 1995) або толерантність до нітратів II типу (J. Parker, 1992). Слід ураховувати початкові зміни гормонального дзеркала стресового напряму хворих на хронічну ІХС, поглиблення таких змін при загостренні ІХС і в умовах передопераційного (природної моделі емоційного) стресу. Ю.С. Петросян і співавт. (1986) навели клінічне спостереження парадоксальної дії НГ при тотальному СКА під час внутрішньовенного і внутрішньокоронарного введення препарату. Можливим поясненням такої дії НГ автори вважають стан вегетативної нервової системи (ВНС) у хворого. За нашими даними, групи хворих з ефективною дією НГ при розвитку ішемії міокарда мали перевагу парасимпатичного відділу (ВІ Кердо –20,6 ± 4,4), при недостатній ефективності НГ — стан ейтонії (ВІ Кердо –3,3 ± 5,1), а при парадоксальній дії НГ ВІ Кердо вказував на активацію СНС (+14,7 ± 3,8).

Висновки

Наведені дані, клінічні спостереження й огляд літератури дозволяють стверджувати, що:
— в умовах передопераційного (природної моделі емоційного) стресу при усуненні психогенної ішемії міокарда НГ може бути ефективним, недостатньо ефективним і дія препарату може бути парадоксальною; вірогідність погіршення ішемії міокарда після приймання НГ у хворих на ІХС з атиповою клінікою захворювання, в тому числі з ІКА, збільшується;
— недостатня ефективність та парадоксальна дія НГ у хворих на стабільну ІХС може пояснюватися особливостями змін ВНС, реакціями гемодинаміки і перш за все схильністю до розвитку тахікардії в умовах фізичного навантаження, ЕС і після приймання НГ;
— найбільш простим і прогностично інформативним показником стану відносин відділів ВНС при диференційованому призначенні НГ є ВІ Кердо. При негативному значенні ВІ НГ ефективний, при стані ейтонії — недостатньо ефективний. При позитивному значенні ВІ Кердо дія НГ є парадоксальною: зростає активація СНС, збільшується ПД.

Усе викладене не зменшує значення нітратів (включаючи внутрішньовенну інфузію НГ) для усунення ішемії міокарда, гострих проявів серцевої недостатності, артеріальної гіпертензії в ранні терміни загострення ІХС. Проте їх використання має бути диференційованим, з урахуванням протипоказань, толерантності І і ІІ типу та показників гемодинаміки, в тому числі і значення вегетативного індексу.