Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

Back to issue

Гендерные аспекты лечения ишемической болезни сердца

Authors: О.Н. Барна, д.м.н., Европейская клиника «Евролаб», г. Киев

print version

В последние годы активно обсуждаются отличия в протекании различных заболеваний у мужчин и женщин, что стало основой для формирования гендерных (зависимых от пола) подходов к лечению. Особое развитие приобрела гендерная кардиология, поскольку отличия в факторах риска, клинических проявлениях, диагностических и лечебных подходах к лечению мужчин и женщин более всего выражены именно при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Об актуальности изучения гендерных аспектов кардиологии свидетельствует начатая в 2004 г. Американским обществом кардиологов программа «Акцент — на женщин» (Red in Women), а в 2005 г. — особая программа Европейского кардиологического общества «Женщины в сердце» (Women at Heart). Эти инициативы акцентируют внимание медицинских работников на росте уровня сердечно-сосудистых патологий у женщин и способствуют разработке индивидуализированных (отдельно для мужчин и женщин) подходов к выявлению и лечению этих заболеваний.

Значительные проблемы возникают не только при определении факторов риска, интерпретации клинической картины кардиологических заболеваний у женщин, использовании и интерпретации у них диагностических тестов, но и при лечении. Действительно, в связи с постоянно возрастающим количеством данных о важности специфических гендерных различий между заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) в последние годы назначение лечения с учетом гендерных особенностей становится все более востребованным. Что касается специфического лечения женщин, то, несмотря на необходимость назначения фармакотерапии, которая бы опиралась на основные положения доказательной медицины, отсутствие серьезных результатов исследований часто ограничивает эту возможность. Лишь относительно небольшого количества лечебных методик существуют доказательства их достаточного эффекта при применении у женщин [1, 2].

Следует отметить, что процентное соотношение женщин, принимающих участие в исследованиях по поводу наиболее значимого (по распространенности, инвалидизации и смертности) кардиологического заболевания — ишемической болезни сердца (ИБС), возросло с середины 80-х годов прошлого столетия и на данный момент отвечает реальной распространенности ИБС у женщин. Однако женщины все еще остаются недостаточно представленными в исследованиях по поводу артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Часто в клинической практике мы имеем дело с тем фактом, что женщины несколько иначе, чем мужчины, реагируют на назначение фармакологических препаратов для лечения сердечно-сосудистой патологии. Такие случаи могут быть связаны с физиологическими отличиями мужчин и женщин, а также с отличиями фармакокинетики и фармакодинамики врачебных препаратов [3–5].

Гендерные физиологические различия сердечно-сосудистой системы

Специфические половые физиологические различия ССС включают сниженный индекс массы тела, меньший размер сердца и коронарных сосудов и меньший размер всех органов тела у женщин по сравнению с мужчинами, что имеет своим следствием большие объемы распределения фармакологических препаратов у мужчин. При этом у женщин наблюдается больший процент жировой ткани, которая может увеличивать выраженность действия в них липотропных препаратов. Кроме того, изменение количества жидкости в организме женщины на протяжении разных периодов менструального цикла (процентное содержание тканевой жидкости колеблется на протяжении менструального цикла, так как высокие концентрации эстрадиола связаны с задержкой натрия и жидкости), высокая концентрация эстрадиола крови в противоположность высокой концентрации тестостерона у мужчин (с соответственным мышечным метаболизмом) также являются основанием для различий между фармакодинамикой и фармакокинетикой лечебных препаратов. Дополнительными факторами половых различий являются более низкий уровень гломерулярной фильтрации и более низкий уровень клиренса креатинина у женщин [4, 6, 7] .

В сердечно-сосудистой системе мужчин и женщин наблюдаются отличия, которые могли бы объяснить разный терапевтический ответ на назначение тех или иных лекарственных препаратов. Прежде всего, у женщин меньший размер сердца сравнительно с мужчинами. Что касается ССС, то важно, что частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое у женщин более высокая, чем у мужчин, — в среднем на 3–5 ударов в минуту, тогда как продолжительность сердечного цикла, соответственно, выше у мужчин. У женщин она зависит от менструального цикла и удлиняется на протяжении периода менструации. У женщин также наблюдается большая продолжительность корректированного интервала QT и короче время восстановления функции синусового узла [6, 8–10].

Фармакокинетика и фармакодинамика

Согласно результатам исследований, установлено, что существуют специфические гендерные различия в фармакокинетике целого ряда лекарственных препаратов. Показатели абсорбции препаратов (как при пероральном, так и при трансдермальном приеме) существенно не отличаются у мужчин и женщин. Это касается и связывания препаратов с белками плазмы крови. Не было выявлено значимых различий между мужчинами и женщинами в уровнях несвязанных фракций лекарственных препаратов, которые хорошо связываются с белками плазмы крови [4, 6].

В то же время клиническую значимость могут иметь специфические гендерные различия в активности метаболизирующих энзимов. Многие препараты для лечения заболеваний ССС метаболизируются энзимами системы цитохрома Р450 [11]. Эндогенные гормоны, включая эстрогены и прогестины, также метаболизируются вышеуказанными энзимами. Несмотря на то, что у мужчин более высокая активность изоферментов CYP1A2, CYP2D6 и, вероятно, CYP2E1, у женщин наблюдается склонность к более высокому клиренсу субстратов CYP3A4.

При проведении биопсии печени у женщин по сравнению с мужчинами были выявлены более высокая экспрессия информационной РНК CYP3A4 и в 2 раза большие уровни CYP3A4. Энзим CYP3A4 принимает участие в первичном метаболизме (first-pass metabolism) свыше 50 % препаратов, которые часто используются в кардиологической практике. Субстратами этого энзима являются аторвастатин, дилтиазем, эстрадиол, ловастатин, нимлодипин, нисолдипин, хинидин, верапамил, симвастатин. Для CYP2C19, который частично метаболизирует пропранолол, значимые специфические гендерные различия не установлены. Для CYP2C9 (субстратами которого являются флувастатин, торасемид, лозартан и ирбесартан) имеющиеся данные противоречивы. Для CYP2D6 (субстратами которого являются энкаинид, флекаинид, мексилетин, пропафенон, метопролол, тимолол и частично пропранолол) не наблюдалось отличий в активности энзима у женщин и мужчин, хотя в некоторых работах выявлена несколько большая активность указанного энзима у женщин. Отличия, о которых идет речь, могут быть клинически значимыми, прежде всего для препаратов, имеющих узкое терапевтическое окно, что свойственно большинству противоаритмических препаратов [6, 12].

Что касается гендерных особенностей носителей лекарственных препаратов (drug transporters), то на сегодня имеются лишь ограниченные данные относительно того, что их экспрессия и активность частично регулируются генетическими факторами и частично — половыми гормонами [4, 11].

Известны генетические варианты как для значительного количества ферментов, которые метаболизируют лекарственные препараты, так и для транспортеров лекарств. Эти варианты могут приводить к уменьшенной активности ферментов, которая имеет задокументированную клиническую значимость (например, для энзимов CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9), или же, наоборот, к увеличенной ферментной активности, как в случае с энзимом CYP2D6 [6, 11].

Все указанные выше особенности фармакодинамики — в частности, уменьшение активности определенных ферментов — могут играть ключевую роль в развитии побочных реакций на прием лекарственных препаратов (и, как результат, относительной «передозировки»). Однако на сегодня нет убедительных данных, свидетельствующих о том, что частота указанных генетических вариантов у мужчин и женщин отличается.

Назначая женщинам лекарственные препараты, следует принимать во внимание дополнительные специфические аспекты — в частности, такие, как фаза менструального цикла, беременность и менопауза, которые могут влиять на изменение фармакокинетики лекарственных средств преимущественно вследствие изменения концентрации половых гормонов и изменения общего количества жидкости в организме (например, увеличения общего количества жидкости в организме, увеличения почечного кровотока и уровня гломерулярной фильтрации во время беременности) [6, 9].

В литературе есть данные о том, что менструация, беременность и овариоэктомия могут модулировать активность энзима CYP2D6. Клиническая значимость указанных изменений до сих пор остается недостаточно изученной. Кроме того, следует принимать во внимание взаимодействие препаратов с экзогенной гормональной терапией (в частности, с пероральной контрацепцией и заместительной гормональной терапией). Результаты исследований іn vivo продемонстрировали, что оральные контрацептивы могут увеличивать или уменьшать концентрацию медицинских препаратов, назначаемых одновременно с ними. Следует помнить, что эстрогены и прогестины взаимодействуют с определенным количеством препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, возможно, путем угнетения энзимов системы цитохрома Р450 и увеличения глюкуронидации лекарственных препаратов [11, 12].

Антиишемическая терапия

Относительно антиангинальной группы препаратов известно, что нитраты и бета-адреноблокаторы (ББ) в целом назначаются чаще мужчинам, тогда как антагонисты кальция (АК) чаще назначаются женщинам.

Бета-блокаторы

Установлено, что под действием эндогенных эстрогенов наблюдается уменьшенная реакция симпатической нервной системы сердца на действие катехоламинов. Возможность наличия специфических гендерных различий в фармакодинамике блокаторов бета-адренорецепторов обсуждается с того времени, как было установлено, что половые гормоны могут влиять на регуляцию бета-адренергических рецепторов сердца и сосудов.

Специфические гендерные различия фармакокинетических свойств кардиоселективных и неселективных бета-блокаторов описаны в литературе довольно давно. Так, селективный ББ метопролол первично метаболизируется с помощью энзима CYP2D6. Существуют доказательства того, что у мужчин наблюдается более высокая активность данного фермента и, соответственно, более быстрый клиренс метопролола. У женщин, наоборот, наблюдается значительно более низкий периферический объем распределения метопролола. В результате этого женщинам свойственны значительно более высокие уровни метопролола в плазме крови: максимальные концентрации могут быть приблизительно на 100 % выше, чем у мужчин. Кроме того, у женщин экспозиция к метопрололу увеличивается во время приема оральных контрацептивов. Для неселективного ББ пропранолола концентрация препарата в плазме крови у женщин выше, чем у мужчин, приблизительно на 80 % [13, 14].

В целом отмечено, что у женщин наблюдается более высокая концентрация в крови ББ, особенно неселективных. Соответственно, у женщин по сравнению с мужчинами наблюдается более выраженное снижение ЧСС и систолического давления во время терапии бета-блокаторами. При приеме указанных ББ у женщин наблюдается меньшее увеличение ЧСС под влиянием физической нагрузки [14].

Относительно эффективности ББ в предупреждении острых коронарных событий отметим, что, исходя из данных метаанализа 4 больших клинических исследований по изучению метопролола для вторичной профилактики острых коронарных событий, нет оснований говорить об их разной эффективности у мужчин и женщин [12].

Анализ показывает, что основные клинические исследования терапии ББ после инфаркта миокарда (ИМ) для вторичной профилактики выявили противоречивые результаты относительно специфических гендерных различий. Указанные исследования, однако, не включали достаточного числа женщин, что не позволяет считать полученные данные статистически значимыми. Согласно результатам проведенного метаанализа 5 рандомизированных клинических исследований с общим количеством привлеченных пациентов свыше 5 тысяч (среди них женщины составляли 1/5 часть) с целью изучения влияния метопролола на уровень смертности после инфаркта миокарда, выявлено уменьшение количества случаев кардиоваскулярной смерти в одинаковой степени у женщин и мужчин [12, 15].

Последние исследования важности терапии ББ при сердечной недостаточности подтвердили предположение о том, что при этом состоянии применение ББ более эффективно у мужчин, чем у женщин. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что эти исследования включали значительно меньшее число женщин, чем мужчин.

В исследовании MERIT-HF (Metoprolol Controlled Release/Extended Release Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure), как и в исследовании COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival), снижение показателя смертности при анализе подгруппы женщин не было статистически значимым. Только при проведении post-hoc анализа исследования CIBIS II (Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study II) установлено, что прогностические преимущества приема ББ для женщин были более значимы и даже выше, чем у мужчин [15, 16].

В общем, результаты использования ББ при сердечной недостаточности у женщин выглядят менее благоприятными, чем у мужчин. Выявленные факты можно объяснить как меньшей долей женщин в указанных исследованиях, так и тем фактом, что женщины, принимавшие участие в указанных исследованиях, были старше и имели худшее общее состояние здоровья (большее количество сопутствующих заболеваний) в сравнении с соответствующей когортой мужчин. После того как полученные данные из указанных основных исследований ББ были включены в метаанализ (свыше 8900 пациентов женского пола), результаты выявили значимое уменьшение уровня смертности у женщин [15].

Таким образом, приведенные данные в силу некоторой противоречивости нуждаются в дальнейшем изучении.

Антагонисты кальция

Особенности антагонистов кальция, которые ряд авторов относят к препаратам, имеющим свойства эстрогенов (и наоборот, эстрогены в малых дозах проявляют эффекты антагонистов кальция), делают эти препараты особенно интересными для сравнения в половом аспекте.

Клиническое применение АК в лечении ИБС началось почти полвека назад, когда была открыта принципиально новая группа лекарственных средств, основным механизмом действия которых является блокировка кальциевых каналов. С тех пор роль АК в лечении артериальной гипертензии (АГ) постоянно возрастала, однако данные об их эффективности при ИБС временами были противоречивыми. Но сегодня происходит ренессанс АК в плане признания их антиишемических свойств, обсуждаются их так называемые плеотропные эффекты (во всех случаях речь идет лишь об АК продолжительного действия).

По результатам фармакокинетических исследований установлены значительные половые различия в действии одних АК, тогда как для других они не выявлены. Проходя метаболизм первого ряда в печени, АК у мужчин часто сохраняют более высокую концентрацию, чем у женщин, что объясняется повышенной активностью у последних CYP3A4. Особенно это касается нифедипина и верапамила при внутривенном введении [11, 12, 17].

Вместе с тем, несмотря на значительные фармакокинетические различия, фармакодинамика АК имеет лишь незначительные половые отличия. Есть разрозненные данные о том, что при пероральном приеме верапамила у женщин старшего возраста снижение АД является более значимым, чем у молодых женщин и у мужчин, что объясняют замедлением клиренса верапамила у пожилых женщин.

Однако проекция этих фармакокинетических различий на клинические последствия является более значимой. Проведено несколько исследований с целью установления того, имеют ли фармакокинетические различия среди антагонистов кальция значимое клиническое влияние. Так, в исследовании ACCT (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) установлено, что антигипертензивная эффективность амлодипина после поправки на возраст и массу тела была более выраженной у женщин и зависела от приема ими гормонозаместительной терапии. Кроме того, исследованием НОТ (Hypertension Optimal Treatment), изучавшим эффективность влияния аспирина и интенсивного снижения АД фелодипином на кардиоваскулярные события, установлено, что при приеме АК фелодипина клинические последствия у женщин были лучшими при более выраженном снижении уровня диастолического давления, тогда как для мужчин такая закономерность не была достоверной [12, 18].

Следует отметить, что в отличие от исследований ББ главные клинические исследования влияния антагонистов кальция на АГ включали приблизительно одинаковое количество женщин и мужчин, а в некоторых исследованиях количество женщин даже превышало количество мужчин. Что касается последствий заболеваний, то указанными исследованиями не доказаны специфические гендерные различия в исходах сердечно-сосудистых заболеваний при приеме АК [17].

Нитраты и другие препараты

В научной литературе нами не найдено данных об их значительных фармакокинетических и фармакодинамических различиях в половом аспекте [35]. Есть одиночные сообщения о том, что головная боль при использовании нитратов чаще регистрируется у женщин с ИБС, но более детальный анализ выявляет зависимость этого факта от коронаросклероза меньшей выраженности, ассоциируемого с женским полом [36].

Если говорить о других методиках лечения ИМ, то установлено, что в остром периоде мужчины нуждаются в большем количестве наркотических анальгетиков, чем женщины.

Антитромбоцитарная терапия

В ходе исследований выявлено, что женщинам реже, чем мужчинам, назначаются аспирин и антитромбоцитарные средства [19], особенно при наличии острого коронарного синдрома (ОКС). Очевидно, это более справедливо для женщин с сохраненной менструальной функцией в ракурсе противопоказаний к назначению аспирина (нетолерантность к препарату — аллергические реакции (бронхиальная астма), неконтролируемая гипертензия, острое кровотечение, в том числе генитоуретральное). Однако в последние годы, после того как была доказана эффективность малых доз аспирина (клиническая эффективность аспирина в дозах от 75 до 325 мг не отличалась, в то же время при повышении доз возрастает риск кровотечений), безопасность применения аспирина у женщин значительно возросла. Данные относительно побочных эффектов аспирина также не имеют достоверных различий у мужчин и женщин [20].

Между тем большинство широкомасштабных исследований по изучению роли аспирина для первичной и вторичной профилактики ИБС были выполнены на мужчинах, тогда как свидетельства об эффективности аспирина у женщин взяты преимущественно из небольших исследований и имеют в большей степени наблюдательный, чем доказательный характер.

На протяжении многих лет известно, что фармакокинетика аспирина отличается у мужчин и женщин. Биодоступность ацетилсалициловой кислоты более высокая у женщин, у них ниже клиренс этого лекарственного препарата и более длительный период его полураспада. У мужчин аспирин проявляет более выраженное, чем у женщин, влияние на агрегацию тромбоцитов, что связано с действием тестостерона. Однако до сих пор не установлено, насколько важны такие гендерные различия для клинической практики [21].

Сегодня практические подходы к применению аспирина с целью вторичной профилактики ИБС у женщин такие же, как и у мужчин. Есть сообщения о том, что аспирин снижает уровень смертности у женщин с ИБС, не вызывая никаких отрицательных последствий, т.е. эффект аспирина у мужчин и женщин с ИБС является сравнимым. Основание для таких выводов — отсутствие половых различий в снижении сердечно-сосудистых последствий при действии аспирина, зафиксированное многочисленными клиническими исследованиями [12].

Однако данные относительно эффективности аспирина в первичной профилактике более скудны [20], а результаты последних исследований, посвященных изучению роли аспирина в первичной профилактике у здоровых женщин, продемонстрировали отсутствие существенной роли ацетилсалициловой кислоты для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий у женщин. Одной из причин такой ситуации может быть то, что у женщин более часто наблюдается аспиринорезистентность.

В целом же считается целесообразным и эффективным применение низких доз аспирина (80–325 мг в сутки) для вторичной профилактики ИБС, а также первичной и вторичной профилактики острых коронарных синдромов у лиц со стабильными формами ИБС. Эти данные подтверждаются некоторыми исследованиями. Так, результаты Исследования здоровья медсестер — большого исследования по сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин — показали, что частота развития первого ИМ была более низкой у женщин, которые принимали малые дозы аспирина в возрасте 50 лет и старше по сравнению с женщинами, которые не принимали аспирин.

Менее масштабные экспериментальные исследования выявили половые различия в действии аспирина на систему гемостаза [22].

Что касается фармакокинетики клопидогреля и тиклопидина, то не установлено существенных гендерных различий [23, 24]. Специфический половой анализ клинических исследований этих препаратов для вторичной профилактики ИБС не показал отличий их клинической эффективности в мужской и женской популяции. Несмотря на существование данных относительно гендерных различий касательно частоты использования тиенопиридинов, рекомендации по их использованию остаются одинаковыми как для мужчин, так и для женщин.

Если говорить об использовании антитромбоцитарних препаратов у больных, которым проводились первичные коронарные вмешательства, то можно привести для примера метаанализ 3 клинических исследований с привлечением свыше 6500 пациентов (27 % женщин, 73 % мужчин), который продемонстрировал благотворное воздействие применения ингибитора гликопротеина IIb/IIIa абсиксимаба для предупреждения смерти, ИМ и потребности в повторной реваскуляризации, которое не зависело от пола пациентов. Тем не менее у пациентов женского пола наблюдался значимо высший уровень геморрагических осложнений вследствие приема абсиксимаба [25].

Согласно результатам анализа другого исследования — CADILLAC trial, установлено, что у женщин с ИМ добавление абсиксимаба к первичному стентированию также значительно уменьшало потребность в повторной реваскуляризации и не было связано со значимым повышением числа осложнений в виде кровотечений. Вместе с тем ранние благотворные влияния после 12 месяцев с момента вмешательства уже не имели статистически значимого преимущества в группах абсиксимаба и без него [12].

Подобные результаты были отмечены у женщин, принимавших участие в исследовании Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events II (REPLACE-2), в котором в двух разных группах терапией сопровождения после чрескожного коронарного вмешательства было избрано: 1) применение бивалирудина (прямого ингибитора тромбина) + ингибитора гликопротеина IIb/IIIa; 2) назначение гепаринина + ингибитора гликопротеина IIb/IIIa. У женщин использование бивалирудина вместе с ингибитором гликопротеина IIb/IIIa было одинаковым по последствиям в сравнении с гепаринином + ингибитором гликопротеина IIb/IIIa. Также не наблюдалось отличий в частоте возникновения первичной конечной точки и в уровнях смертности на протяжении 1-го и 6-го месяцев, однако отмечалось значимое уменьшение уровня больших и малых кровотечений в сравнении с использованием у женщин гепаринина + ингибитора гликопротеина IIb/IIIa. Фактически, у женщин в отличие от мужчин независимым прогностическим фактором кровотечений является использование гепаринина в комбинации с ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa. У женщин по сравнению с мужчинами наблюдалась более высокая частота больших и малых кровотечений и в исследовании TIMI, которым установлено, что женский пол является независимым прогностическим фактором больших кровотечений у пациентов. При этом женский пол был независимым прогностическим фактором назначения больших доз препарата. Выявленные данные еще раз свидетельствуют о важности расчета адекватной (оптимальной, а не избыточной) дозы ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa у женщин с целью снижения риска возникновения кровотечений [26].

В целом результаты анализа подгрупп указывают на то, что использование антикоагулянтной терапии во время инвазивных процедур по поводу ИБС у женщин имеет сходные клинические последствия в сравнении с мужчинами. Тем не менее у женщин наблюдается более высокий уровень развития осложнений при использовании стандартных доз, установленных для мужчин. Это диктует необходимость внесения некоторых корректив в использование указанных препаратов. Рекомендуется применять ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa только у женщин с высоким риском острого коронарного синдрома, назначения их у женщин с низким риском ОКС необходимо избегать. Кроме того, клиницистам следует принять во внимание целесообразность использования меньших доз препаратов у женщин, которые одновременно принимают гепаринин и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Риск возникновения кровотечений у женщин может быть снижен в 2–3 раза путем назначения дозы с учетом поправки на массу тела пациента [27].

Гиполипидемические средства

Несмотря на очевидность существования важной связи между уровнем липидов и ИБС у женщин, клинические исследования по вопросу первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца не включали женщин в достаточном количестве или не сообщали результаты отдельно для женщин. Лишь в последние годы относительно вторичной профилактики ИБС у женщин в некоторые многоцентровые исследования включают большее количество женщин, для того чтобы можно было сделать определенные выводы по данному вопросу [28, 29].

Концентрация статинов в крови у женщин более высокая, чем у мужчин, несколько более высокая у них и частота побочных эффектов [30, 31]. В частности, рабдомиолиз и миопатия при действии уже снятого с производства церивастатина были зафиксированы в основном у женщин старшего возраста (при том, что концентрация препарата у них была на 30 % выше, чем у мужчин такого же возраста) [32].

Имеются данные лишь одного исследования по вопросу первичной профилактики статинами ИБС, в котором изучали благотворные влияния медикаментозной профилактики (West of Scotland trial) у шотландских мужчин с высоким уровнем факторов риска. В одном из исследований — EXCEL — было показано, что применение ловастатина не выявляет половых различий у мужчин и женщин по влиянию на уровни холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и ХСЛП высокой плотности.

Влияние симвастатина на весомые конечные точки — смерть, реинфаркты, сердечно-сосудистые события — изучали в большом исследовании 4S [33] (4444 пациентов со стенокардией или ранее перенесенным ИМ и повышенным уровнем холестерина), которое показало относительный риск сердечной смерти на уровне 0,70 на протяжении 5,4 года. Согласно анализу группы из 420 женщин, которые получали лечение (против 407 в группе плацебо), выявлен относительный риск смерти вследствие ишемической болезни сердца в 0,86 (95% ДИ 0,42–1,74), т.е. несколько выше, чем 0,70, но все же ниже 1. Таким образом, существенное снижение количества реинфарктов и новых сердечно-сосудистых событий было продемонстрировано у женщин, которые принимали симвастатин. Однако вследствие небольшого числа пациентов в группе женщин, получавших лечение, точная оценка этих результатов является затруднительной.

Поворотным пунктом стало пятилетнее двойное слепое исследование CARE (Cholesterol and Recurrent Events), в котором показано, что фармакологическое снижение уровня холестерина может иметь благоприятное влияние у перенесших ИМ мужчин и женщин с нормальным уровнем холестерина [29]. Пациенты были рандомизированы в группу плацебо и в группу, принимавшую правастатин. В подгруппе из 576 женщин выявлено, что через 6–12 месяцев после начала терапии пациентки, принимавшие правастатин, имели более низкий уровень риска смерти (на 43 %) как вследствие сердечного приступа, так и ишемической болезни сердца и более низкий уровень риска нефатального повторного ИМ (на 57 %). Также значительно сниженной была необходимость проведения у женщин таких инвазивных процедур, как баллонная ангиопластика (48 %) и шунтирование ишемической артерии (39 %). Результаты этого исследования показывают необходимость агрессивного снижения уровня липидов у женщин после ИМ.

Исследование HPS (Heart Protection Study) (включено свыше 20 тысяч пациентов) касалось изучения эффективности симвастатина для профилактики коронарных и других событий у людей с повышенным риском (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца) [12, 34]. В плане обсуждаемой нами тематики это исследование ценно тем, что среди обследованных было более 5 тысяч женщин, что дает возможность сделать аргументированные выводы относительно женской популяции. Продолжительная терапия симвастатином (в течение 5 лет) оказалась эффективной в плане снижения коронарной смертности, других фатальных сосудистых событий, а также случаев инфаркта миокарда и реваскуляризаций. Положительное влияние симвастатина отмечено во всех категориях обследованных (независимо от возраста, пола, уровня холестерина), однако субанализ показал статистически недостоверную более значимую эффективность препарата у женщин по сравнению с мужчинами.

Результаты исследования HPS являются ценными также в плане трактовки вопроса о целесообразности гиполипидемической терапии статинами у женщин для первичной профилактики ИБС, а также относительно ее использования при нормальных уровнях холестерина, давая утвердительный ответ на оба эти вопроса [34].

Немало данных указывают на то, что эстрогены и статины имеют довольно сходные эффекты не только на липидный спектр крови, но и на другие последствия эстрогенной недостаточности — остеопороз с переломами костей. Кроме того, есть сообщения об аддитивном эффекте этих двух классов препаратов по влиянию на показатели липидного обмена [12].

Однако, несмотря на имеющиеся доказательства положительных последствий применения статинов у женщин с ИБС, частота назначения этого класса лекарственных препаратов женщинам остается низкой по сравнению с мужской популяцией, причем не только в нашей стране, но и в наиболее развитых европейских странах.

Медикаментозная реваскуляризация

Относительно проведения тромболитической терапии существуют мнения и данные о том, что коронарный тромболизис не только назначается реже у женщин с ИМ, но и имеет у женщин в сравнении с мужчинами меньше преимуществ по конечным точкам. В добавление к сказанному, недонаправление женщин на тромболизис многие исследователи связывают с тем, что женщины с острым инфарктом миокарда старше, а также позже обращаются за медпомощью [40, 41].

Вследствие тромболитической терапии отмечается большее количество побочных эффектов (внутрицеребральных кровотечений), причем это справедливо для трех из исследуемых тромболитиков — урокиназы, стрептокиназы и тканевого активатора плазминогена [12]. Некоторые исследователи считают, что этот факт связан с двумя моментами: 1) в проведенных исследованиях женщины, направляемые на тромболизис, были старше, чем соответствующая категория мужчин;
2) в ходе исследований не проводилась поправка дозы тромболитиков на площадь поверхности тела, которая, в целом, у женщин меньше, чем у мужчин [41]. В последние годы считают, что тромболитическая терапия безопасна и эффективна у молодых женщин, в том числе — менструирующих [32].

Таким образом, для многих сердечно-сосудистых препаратов, относительно которых проводился специфический гендерный анализ, становились очевидными фармакокинетические различия в их воздействии на женщин и мужчин. В то же время для многих других кардиологических препаратов специфические гендерные различия остаются неисследованными. Высокие концентрации препаратов в плазме крови женщин могут быть одним из объяснений того, почему у женщин наблюдается больший риск побочных реакций при использовании ряда лекарственных средств. Несмотря на эти, часто значимые, фармакокинетические различия между пациентами женского и мужского пола, влияние этих факторов на фармакодинамику, в общем, остается умеренным. Кроме того, имеются лишь разрозненные данные относительно прогностической значимости указанных изменений у женщин и мужчин. При этом следует помнить, что часто женщины в недостаточной степени представлены в широкомасштабных исследованиях. Поэтому необходимы дальнейшие исследования по указанной проблеме, финальным этапом которых должна стать разработка дифференцированных по половому признаку стандартов назначения сердечно-сосудистых препаратов.


Bibliography

1. Harris D.J., Douglas P.S. Enrollment of women in cardiovascular clinical trials funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute // N. Engl. J. Med. — 2000. — V. 343. — P. 475-480.

2. Alexander K.P., Peterson E.D. Medical and surgical management of coronary artery disease in women // Am. J. Manag. Care. — 2001 Oct. — V. 7, № 10. — P. 951-956.

3. Коваленко В.М. Серцево-судинні захворювання у жінок: підводна частина айсберга // Нова медицина. — 2005. — № 4. — С. 12-13.

4. Meibohm B., Beierle I., Derendorf H. How important are gender differ ences in pharmacokinetics // Clin. Pharmacokinet. — 2002. — V. 41. — P. 329-342.

5. Татарчук Т.Ф., Ильяш М.Г. Особенности лечения ишемической болезни сердца у женщин // Український кардіологічний журнал. — 1998. — № 4. — С. 16-18.

6. Schwartz J.B. The influence of sex on pharmacokinetics // Clin. Pharmacokinet. — 2003. — V. 42. — Р. 107-121.

7. Weisz D., Gusmano M.K., Rodwin V.G. Gender and the treatment of heart disease in older persons in the United States, France, and England: a comparative, population-based view of a clinical phenomenon // Gend. Med. — 2004. — № 1. — P. 29-40.

8. Barrett-Connor E. Sex differences in coronary heart disease. Why are women superior? The 1995 Ancel Keys Lecture // Circulation. — 1997. — V. 95. — P. 252-264.

9. Kashuba A.D., Nafziger A.N. Physiological changes during the menstrual cycle and their effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs // Clin. Pharmacokinet. — 1998. — V. 34. — P. 203-218.

10. Mendelsohn M.E., Karas R.H. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Review // Science. — 2005. — № 10. — P. 1583-1587.

11. Cotreau M.M., von Moltke L.L., Greenblatt D.J. The influence of age and sex on the clearance of cytochrome P450 ЗА substrates // Clin. Pharmacokinet. — 2005. — V. 44. — P. 33-60.

12. Jochmann N., Stangl K., Garbe E. et al. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases // Eur. Heart. J. — 2005. — V. 26(16). — P. 1585-1595.

13. Ghmore D.A., Gal J., Gerber J.G., Nies A.S. Age and gender influence the stereoselective pharmacokinetics of propranolol // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1992. — V. 261. — P. 1181-1186.

14. Luzier A.B., Killian A., Wilton J.H., Wilson M.F. Gender-related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmaco dynamics in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. — 1999. — V. 66. — P. 594-601.

15. Shekelle P.G., Rich M.W., Morton S.C. et al. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the man agement of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — V. 41. — P. 1529-1538.

16. Schaefer B.M., Caracciolo V., Frishman W.H., Charney P. Gender, ethnicity, and genes in cardiovascular disease. Part 2: implications for pharmacotherapy // Heart Dis. — 2003. — V. 5, № 3. — P. 202-214.

17. Kjeldsen S.E., Hedner T., Syvertsen J.O. et al. for the NORDIL Study Group. Influence of age, sex and blood pressure on the principal endpoints of the Nordic Diltiazem (NORDIL) Study // J. Hypertens. — 2002. — V. 20. — P. 1231-1237.

18. Лутай М.І., Ванджура В.М. Добова антигіпертензивна ефективність амлодипіну та фелодипіну у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, поєднаною з артеріальною гіпертензією // Український кардіологічний журнал. — 2000. — № 5, 6. — С. 30-33.

19. Negishi E., Domon Y., Ueda M. et al. Surveillance study about the use actual of prescription drugs from the viewpoint of gender // Yakugaku Zasshi. — 2005. — V. 125(10). — P. 821-827.

20. Ridker P.M., Cook N.R., Lee I.-M. et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women // N. Eng. J. Med. — 2005. — V. 352. — P. 1293-1304.

21. Collaborative meta-analysis of randomised trails of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients / Antipthrombotic Trialist’s Collaboration // B. M. J. — 2002. — V. 324. — P. 71-86.

22. Spranger M., Aspey B.S., Harrison M.J. Sex difference in antithrombotic effect of aspirin // Stroke. — 1989. — V. 20. — P. 34-37.

23. Cannon C.P. CAPRIE Investigators. Effectiveness of clopidogrel versus aspirin in preventing acute myocardial infarction in patients with symptomatic atherothrombosis (CAPRIE trial) // Am. J. Cardiol. — 2002. — V. 90. — P. 760-762.

24. Serebruany V.L., Steinhubl S.R., Berger P.B., Malinin A.l. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — V. 45. — P. 246-251.

25. Faraday N., Goldschmidt-Clermont P.J., Bray P.F. Gender differences in platelet GPIIb-IIIa activation // Thromb. Haemost. — 1997. — V. 77, № 4. — P. 748-754.

26. Lansky A.J., Hochman J.S., Ward P.A. et al. Percutaneous coronary intervention and adjunctive pharmacotherapy in women: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association // Circulation. — 2005. — V. 111. — P. 940-953.

27. Clayton T.C., Pocock S.J., Henderson R.A. Do men benefit more than women from an interventional strategy in patients with unstable angina or non-ST-elevation myocardial infarction? The impact of gender in the RITA 3 trial // Eur. Heart J. — 2004. — V. 25. — P. 1641-1650.

28. Волков В.І., Строна В.І., Смолкін І.М. Дисліпідемії та порушення гемостазу у жінок з ішемічною хворобою серця // Нова медицина. — 2005. — № 4. — С. 30-33.

29. Berra K. Women, coronary heart disease, and dyslipidemia: does gender alter detection, evaluation, or therapy? // J. Cardiovasc. Nurs. — 2000. — V. 14. — P. 59-78.

30. Gibson D.M., Bron N.J., Richens A., Hounslow N.J. Effect of age and gender on pharmacokinetics of atorvastatin in humans // J. Clin. Pharmacol. — 1996. — V. 36. — P. 242-246.

31. Martin P.D., Dane A.L., Nwose O.M., Schneck D.W. No effect of age or gender on the pharmacokinetics of rosuvastatin: a new HMG-CoA reductase inhibitor // J. Clin. Pharm. — 2002. — V. 42. — P. 1116-1121.

32. Isaacsohn J., Zinny M., Mazzu A., Lettieri J. Influence of gender on the pharmacokinetics, safety, and tolerability of cerivastatin in healthy adults // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2001. — V. 56. — P. 897-903.

33. The 4S-Study Group, Randomized trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease. The Scandinavian simvastatin survival (4S) // Lancet. — 1994. — V. 344. — P. 1383-1389.

34. Kulbertus H., Scheen A.J. Clinical study of the month. The MRC/BHF Heart Protection Study // Rev. Med. Liege. — 2002. — V. 57, № 9. — P. 613-616.

35. Lupоn J., Urrutia A., Gonzаlez B. et al. Does heart failure therapy differ according to patient sex? // Clin. Cardiol. — 2007. — № 30(6). — P. 301-305.

35. Hsi D.H., Roshandel A., Singh N. et al. Headache response to glyceryl trinitrate in patients with and without obstructive coronary artery disease // Heart. — 2005. — V. 91(9). — P. 1164-1166.

36. Dickstein K., Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan // Lancet. — 2002. — V. 360. — P. 752-760.

37. Saenz-Campos D., Bayes M.C., Massana E., Martin S. Sex-related pharmacokinetic and pharmacodynamic variations of lisinopril // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. — 1996. — V. 18. — P. 533-538.

38. Vachharajani N.N., Shyu W.C., Smith R.A., Greene D.S. The effects of age and gender on the pharmacokinetics of irbesartan // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1998. — V. 46. — P. 611-613.

39. Becker R.C., Terrin M., Ross R. et al. for the Thrombolysis in Myocardial Infarction Investigators (TIMI). Comparison of clinical outcomes for women and men after acute myocardial infarction // Ann. Intern. Med. — 1994. — V. 120. — P. 638-645.

40. GISSI Study Group. Long-term effects of intravenous thrombolysis in AMI: final report of the GISSI Study // Lancet. — 1987. — P. 871-874.  

Similar articles

Authors: В.И. Волков, д.м.н., профессор, зав. отделом атеросклероза и ишемической болезни сердца ДУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков; А.С. Исаева, к.м.н., старший научный сотрудник отдела атеросклероза и ишемической болезни сердца ДУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков; С.В. Степанова, врач-кардиолог ЦКБ № 5 г. Харькова
"News of medicine and pharmacy" Кардиология (314) 2010 (тематический номер)
Date: 2010.08.05
Authors: М.Н. Долженко, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев
"Emergency medicine" 1(14) 2008
Date: 2008.08.15
Categories: Medicine of emergency, Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: О.Н. Лазаренко, Кафедра кардиологии и функциональной диагностики Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины; Т.А. Алексеева, Отдел медицинского материаловедения Института металлофизики им. В.Г. Курдюмова НАНУ
"News of medicine and pharmacy" Кардиология (274) 2009 (тематический номер)
Date: 2009.06.05
Authors: В.В. Никонов, профессор, Е.И. Киношенко, доцент, Харьковская медицинская академия последипломного образования
"Hypertension" 2(2) 2008
Date: 2008.12.10
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Specialist manual

Back to issue