Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (279) 2009 (тематический номер)

Back to issue

Внепеченочные проявления синдрома перехлеста (описание случая)

Authors: О.М. Михеева, Л.Ю. Ильченко, ЦНИИ гастроэнтерологии, г. Москва, Россия

print version

Под синдромом перехлеста (overlap syndrome) понимают одновременное наличие у больного признаков первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и аутоиммунного гепатита (АИГ).

Синдром перехлеста гистологически характеризуется деструкцией и облитерацией желчных протоков с инфильтрацией перипортальных полей (признаки ПБЦ), ступенчатыми и мостовидными некрозами с недеструктивными изменениями желчных протоков (признаки АИГ) [3].

АИГ подразделяют на тип I, ассоциированный с высокими титрами циркулирующих антител к ДНК (ANA) и гладкой мускулатуре (актину) (АГМ), и тип II, связанный с печеночно-почечными микросомальными аутоантителами (LKM I) [25], которые обнаруживаются в высоких титрах и основным антигеном которых является цитохром, принадлежащий к подгруппе P450-2D6 [21].

Положительные результаты LE-клеточного теста приблизительно у 15 % больных обусловили появление термина «люпоидный гепатит». Хронический (люпоидный) гепатит (ХГ) и классическая системная красная волчанка не являются идентичными заболеваниями [22], поскольку при классической волчанке в печени редко наблюдаются какие-либо изменения. В крови больных с системной красной волчанкой отсутствуют антитела к гладкой мускулатуре и митохондриям.

АИГ возникает преимущественно у молодых людей (возраст в 50 % наблюдений составляет 10–20 лет), особенно у женщин с нарушением иммунорегуляции, представленным дефектом супрессорных Т-клеток с выработкой аутоантител к поверхностным антигенам гепатоцита. Мононуклеарный инфильтрат в портальной зоне состоит из В-лимфоцитов и Т-хелперов с относительно редкими цитотоксическими/супрессорными клетками [35]. Один из возможных антигенов — печеночный мембранный белок [49] — играет существенную роль в возникновении ступенчатых некрозов. ANA присутствуют в сыворотке примерно у 80 % больных [15]. Содержание двухцепочечной ДНК увеличивается при всех типах хронического гепатита, а наиболее высокие титры отмечаются у больных с АИГ и исчезают после кортикостероидной терапии [17]. Это неспецифическая манифестация воспалительной активности [51]. АГМ присутствуют приблизительно у 70 % больных с АИГ и обнаруживаются приблизительно у 50 % больных с ПБЦ. Титры, превышающие 1 : 40, выявляются редко, исключением является АИГ типа I. При АИГ определяются LKM I. При этом повышается уровень иммуноглобулинов (Ig), причем уровень IgG увеличивается более значительно, чем уровень IgM [3]. Антиген к S-актину гладких и скелетных мышц также присутствует в клеточной мембране и цитоскелете печеночной клетки. Следовательно, появление антител к гладкой мускулатуре может рассматриваться как следствие повреждения клеток печени. Антиген, являющийся компонентом специфического печеночного протеина, тесно связан с воспалением и активностью гепатита [45]. АМА, как правило, отсутствуют, либо титр их очень низок.

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, среди больных преобладают женщины (8 : 1). Эффекторные Т-лимфоциты распознают антиген, только если тот представлен аутологичными HLA-молекулами на поверхности поврежденных гепатоцитов. Решающим является взаимодействие между HLA-молекулами, антигенными пептидами и рецепторами Т-клеток. Некоторые аллели на HLA-локусах свидетельствуют о предрасположенности индивидуумов к соответствующему заболеванию. Наследуется только предрасположенность, а не собственно заболевание, которое может быть запущено антигеном. Главный комплекс гистосовместимости (МНС) локализован на коротком плече хромосомы 6 [16, 32]. АИГ типа I у представителей белой расы ассоциирован с HLA-A1-B8-DR3 или с HLA-DR4. Анализ гипервариабельной области HLA класса II показал, что у представителей белой расы решающим для возникновения АИГ типа I является лизин в позиции 71. Аллель C4A-QO HLA класса III заметно повышен при аутоиммунном гепатите типа I и II.

Начало заболевания обычно стерто, больной испытывает общее недомогание, отмечается желтушность. Хронический гепатит может оставаться бессимптомным в течение нескольких месяцев (а возможно, и лет) до момента, когда желтуха становится явной и можно поставить диагноз. Заболевание может быть распознано раньше, если при рутинном исследовании обнаружены стигмы печеночного заболевания или по результатам биохимического исследования функции печени отличаются от нормы. У некоторых больных желтуха отсутствует, несмотря на повышенный уровень билирубина в сыворотке. Явная желтуха часто носит эпизодический характер. Изредка наблюдается выраженная холестатическая желтуха.

Легкая нормохромная нормоклеточная анемия, лейкопения и тромбоцитопения связаны с увеличенной селезенкой (гиперспленизм). Для АИГ характерны гипербилирубинемия (35–170 ммоль/л), уровень γ-глобулина в сыворотке, превышающий норму более чем в 2 раза, активность сывороточных трансаминаз выше нормы более чем в 10 раз.

Морфологическая картина соответствует тяжелому ХГ. Активность процесса выражена неравномерно, и некоторые участки могут быть практически нормальными. В зоне 1 видны клеточные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоцитов и плазматических клеток, которые проникают между печеночными клетками. Усиленное формирование перегородок изолирует группы печеночных клеток в виде розеток. Жировая дистрофия отсутствует. Видны зоны коллапса. В паренхиму внедряется соединительная ткань. Цирроз печени (ЦП) развивается быстро, обычно по макронодулярному типу. Очевидно, ХГ и ЦП развиваются почти одновременно. Со временем активность процесса снижается, клеточная инфильтрация и число ступенчатых некрозов уменьшаются, фиброзная ткань становится более плотной. На аутопсии в далеко зашедших случаях отмечается картина неактивного ЦП. Однако в большинстве случаев тщательный поиск позволяет выявить на периферии узлов зоны ступенчатых некрозов и формирование розеток. Хотя воспаление и некроз могут полностью исчезать во время ремиссий и заболевание остается неактивным на протяжении различных интервалов времени, регенерация неадекватна, поскольку перилобулярная архитектоника не возвращается к норме и картина повреждения обнаруживается и в более поздние сроки. В начале заболевания ЦП развивается лишь у трети больных, но обычно выявляется через 2 года после его дебюта [39]. Повторяющиеся эпизоды некроза с последующим коллапсом стромы и фиброзом усугубляют ЦП. Со временем печень становится маленькой и подвергается грубым цирротическим изменениям.

Контролированные клинические исследования показали, что терапия кортикостероидами продлевает жизнь в случае тяжелого ХГ типа I [12, 37, 43]. Уровни билирубина, γ-глобулина и активность трансаминаз обычно снижаются. Гистологическое исследование печени на фоне лечения выявляет уменьшение активности воспалительного процесса. Однако предотвратить исход ХГ в ЦП не удается. Максимальная доза преднизолона 60 мг/сут по схеме клиники Мейо с последующим снижением до поддерживающей дозы 10 мг ежедневно. Как правило, терапию преднизолоном продолжают всю жизнь [14, 24]. При осложнении терапии кортикостероидами наблюдают лунообразное лицо, акне, ожирение, гирсутизм, стрии, потерю костной массы. Если при дозе преднизолона 20 мг/сут ремиссия не наступила или наросли признаки кушингоида и сахарного диабета, к терапии можно добавить азатиоприн в дозе 50–100 мг/сут. Изолированный прием азатиоприна в высокой дозе (2 мг на 1 кг массы тела) может быть назначен больным, у которых с помощью комбинированного лечения была достигнута полная ремиссия продолжительностью по меньшей мере 1 год [27]. Побочные эффекты включают артралгии, миелосупрессию и возрастание онкологического риска.

Показания к трансплантации печени обсуждаются, если с помощью кортикостероидов не удалось достичь ремиссии или при далеко зашедшем процессе, когда развиваются осложнения ЦП. Выживаемость после трансплантации печени сравнима с таковой у больных, у которых ремиссия достигнута с помощью кортикостероидов [41]. Повторные биопсии печени после трансплантации не выявляют рецидива АИГ. Десятилетняя выживаемость составляет 63 % [28]. Ремиссия, достигнутая после 2-летней кортикостероидной терапии, у трети больных длится до 5 лет, в то время как в 67 % случаев наблюдаются рецидивы и требуется повторный курс лечения. При повторном назначении кортикостероидов отмечается большее количество побочных эффектов. Средняя продолжительность жизни составляет 12,2 года. Наибольший уровень смертности наблюдается в течение первых 2 лет, когда заболевание наиболее активно. Стойкая ремиссия в большей степени характерна для рано диагностированного заболевания и адекватной иммунодепрессии. Терапия кортикостероидами продлевает жизнь больных, но у большинства в итоге развивается терминальная стадия ЦП. Женщины в периоде менопаузы отвечают на начальную терапию кортикостероидами, но у них развивается больше побочных эффектов в отдаленные сроки [48].

ПБЦ — хроническое прогрессирующее, по-видимому, аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся воспалением и деструкцией междольковых и септальных желчных протоков [1, 5, 6]. Разрушение внутрипеченочных протоков приводит к дуктопении и холестазу с развитием структурно-функциональных изменений паренхимы печени и в конечном итоге к портальному воспалению, фиброзу, а в терминальной стадии — к печеночной недостаточности [6].

Пусковыми факторами иммунопатологической реакции служат вирусы, бактерии и нарушение иммунорегуляции. В роли иммунодоминантной мишени выступает Е2-субъединица PDH (пируватдегидрогеназный комплекс) митохондрий. Установлено, что локус 163-176 в комплексе с МНС 2-го класса активизирует Th-лимфоциты (CD4+) и запускает каскад иммунологических реакций, индуцируется формирование специфического В-клона, продуцирующего АМА. Локус 163-176 той же Е2-субъединицы PDH, презентируемый МНС 1-го класса, активизирует Т-киллеры (CD8+), что обусловливает деструкцию билиарного эпителия по типу цитотоксичности [10, 52].

АМА являются специфичными для данного заболевания. Наиболее существенными для диагностики ПБЦ является выявление АМА М2. АМА находятся на внутренней мембране митохондрий и определяются в крови у 95–100 % больных с ПБЦ [36, 44, 47]. ANA обнаруживаются у половины больных ПБЦ [6].

Определенный интерес представляет теория фетального клеточного микрохимеризма. которая в качестве одного из пусковых механизмов при ПБЦ рассматривает факт длительной персистенции фетальных клеток в организме матери. Такая персистенция в свою очередь вызывает реакции по типу «трансплантат против хозяина», что приводит к образованию клона клеток памяти, а с возрастом — к развитию заболевания. Данная теория, возможно, объясняет тот факт, почему ПБЦ болеют преимущественно женщины [26]. Японские ученые предположили связь этиологии с генными хромосомными дефектами. В частности, было проведено исследование наличия Х-моносомии у трех групп женщин: у 50 — с ПБЦ, у 50 — с хроническим гепатитом С (ХГС) и у 50 здоровых женщин. У 50 % женщин с ПБЦ выявлена Х-моносомия. В то время как у больных ХГС этот показатель не превышал 32 %, а в группе здоровых — 28 %. Показано, что с возрастом частота выявления этого дефекта растет. Однако Х-моносомия у больных ПБЦ была выявлена лишь в лимфоцитах, отсутствовала корреляция между гистологической активностью и изменениями биохимических показателей холестаза.

ПБЦ встречается с частотой 19–151 случай на 1 млн населения. Ежегодно ПБЦ заболевают от 4 до 15 человек на 1 млн человек [6]. В структуре смертности от всех циррозов печени доля ПБЦ составляет 2 %.

Заболевание встречается по всему миру и передается от матерей дочерям [10]. У родственников больных чаще, чем в популяции, встречаются циркулирующие АМА [19, 20]. Среди больных ПБЦ 90 % женщин 40–60 лет, хотя возраст пациенток может колебаться от 20 до 80 лет [33].

ПБЦ начинается постепенно. Слабость — наиболее частый и ранний признак ПБЦ — встречается у 70 % больных. Затем присоединяется зуд. Симптомы ПБЦ обусловлены длительным холестазом [6]. Желтуха может отсутствовать, но в большинстве случаев она развивается в течение 6–24 месяцев после появления зуда и свидетельствует о прогрессировании процесса. Больных беспокоят постоянные боли в правом верхнем квадранте живота. Клинические проявления у больных с бессимптомным течением ПБЦ развиваются через 2–7 лет [31]. В начале заболевания уровень билирубина в сыворотке редко бывает очень высоким, обычно на фоне клинических проявлений заболевания он не превышает 35 мкмоль/л. Повышены активность щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и содержание холестерина.

В зависимости от гистологической картины выделяют 4 стадии ПБЦ:
1) повреждения желчных протоков, портальный гепатит;
2) пролиферация желчных протоков, перипортальный гепатит;
3) некрозы, септальный и мостовидный фиброз;
4) цирроз [6].

Заболевание начинается с повреждения эпителия мелких желчных протоков диаметром менее 70–80 мкм [38, 40]. Эпителиальные клетки отечны, более эозинофильны, неправильной формы. Просвет желчных протоков неравномерный, базальная мембрана повреждена, отмечается пролиферация и репаративная регенерация желчных канальцев. В портальных зонах можно увидеть ветви печеночной артерии, но без сопровождающих их желчных протоков. Фиброз распространяется за пределы портальных зон, видны ступенчатые некрозы. Фиброзные септы постепенно разрушают архитектонику печени, образуя узлы регенерации.

Описано сочетание ПБЦ почти со всеми известными аутоиммунными заболеваниями, в том числе с системными заболеваниями соединительной ткани (системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, дерматомиозитом) [23], а также с язвенным колитом, болезнью Крона, целиакией, фиброзирующим альвеолитом, аутоиммунным тиреоидитом, инсулинозависимым сахарным диабетом и др.

При ПБЦ синдром Шегрена (СШ) встречается у 60–100 % больных [13] и характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией экзокринных желез, ксеростомией, ксерофтальмией и имеет хроническое медленно прогрессирующее течение. СШ, сочетающийся с другими аутоиммунными заболеваниями (вторичный СШ) [7], чаще возникает у женщин среднего возраста (соотношение женщин и мужчин — 9 : 1).

Органонеспецифические аутоантитела, в том числе к IgM (ревматоидный фактор) и экстрагируемым ядерным антигенам Ro/SS-A и La/SS-B, выявляются при СШ. Клиническая картина характеризуется нарушением функции слезных и слюнных желез. Ведущий синдром поражения слюнных желез — ксеростомия, характеризующаяся постоянной сухостью и чувством жжения во рту, необходимостью запивать сухую пищу, рецидивирующим стойким отеком слюнных желез. Другой постоянный признак заболевания — ксерофтальмия, для которой характерны постоянная сухость глаз, периодические ощущения песка или соринки под веками, зуд и жжение в глазах, светобоязнь. Глаза красные, сухие, во внутренних углах скапливается тягучее отделяемое. Другие экзокринные железы поражаются реже. Поражение экзокринных желез ЖКТ приводит к атрофии слизистой пищевода, атрофическому гастриту и бессимптомному панкреатиту [7].

Целью патогенетической терапии при ПБЦ является замедление прогрессирования болезни путем уменьшения фиброгенеза и/или холестаза, а также профилактика осложнений, улучшение продолжительности жизни [1].

Применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) признано наиболее эффективным при ПБЦ. УДХК — нетоксичная гидрофильная желчная кислота, уменьшает возможную гепатотоксичность эндогенных желчных кислот. Лечение начинается сразу и продолжается в течение всей жизни [2–5, 8, 29, 30]. Основные эффекты обусловлены антихолестатическим механизмом, так как УДХК подавляет секрецию токсических желчных кислот в желчь, всасывание их в подвздошной кишке, способствуя их выведению из организма. УДХК улучшает текучесть клеточных мембран гепатоцитов, восстанавливает их структуру. Под воздействием УДХК снижается титр IgM, уменьшается экспрессия антигенов гистосовместимости на гепатоцитах и холангиоцитах, что предотвращает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов. УДХК уменьшает продукцию антител и способствует снижению иммунопатологических реакций [1]. Применяется в суточной дозе 13–15 мг/кг.

Длительный прием УДХК улучшает биохимические показатели, включая уровень сывороточного билирубина, замедляет гистологическую прогрессию, увеличивает продолжительность жизни и уменьшает необходимость в трансплантации печени [11]. Риск развития варикозно расширенных вен пищевода в течение 4 лет снижается с 58 до 16 % [6].

Самостоятельное прогностическое значение имеет снижение активности ЩФ сыворотки крови через 6 месяцев лечения, которое обусловлено уменьшением холестаза, вторично связанного с антихолестатическими свойствами УДХК.

В последних исследованиях показано повышение эффективности терапии ПБЦ при сочетанном назначении глюкокортикоидного препарата будесонида (9 мг/сут) [34] и УДХК.

Продолжительность жизни больных при бессимптомном течении ПБЦ обычно составляет 10–16 лет [6, 31], с клиническими проявлениями — 8 лет [6]. С выживаемостью коррелирует уровень гипербилирубинемии: при двукратном повышении уровня билирубина ожидаемая выживаемость больных составляет 8–13 лет, от 2 до 5 норм — 2–7 лет, свыше 6 норм — менее 2 лет [6, 18, 42]. Прогнозирование заболевания особенно важно, оно позволяет определить оптимальные сроки для выполнения трансплантации печени.

Трансплантация печени увеличивает выживаемость и остается единственным средством лечения ПБЦ. Она показана больным с последней стадией ПБЦ, определяемой как цирроз, осложнившийся кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, рефрактерным асцитом, печеночной энцефалопатией, тяжелым остеопорозом со спонтанными переломами, кахексией, неподдающимся лечению зудом. При иммуносупрессорной терапии рецидивы болезни крайне редки [6]. Трансплантация более успешна и экономически более выгодна на ранних сроках заболевания. Вероятно, направлять больных в центр по пересадке печени следует при уровне билирубина в сыворотке 150 мкмоль/л. Годичная выживаемость после трансплантации печени составляет 85–90 %, а 5-летняя достигает 60–70 % [46]. В 25 % случаев приходится производить повторную трансплантацию, обычно вследствие развития синдрома исчезающих желчных протоков [9].

После трансплантации у больных ПБЦ титр АМА в сыворотке снижается, а в последующем периоде наблюдения отмечено его нарастание. Вероятно, заболевание может рецидивировать в пересаженной печени [9, 50].

Приводим описание случая ПБЦ/АИГ, протекающего с внепеченочными проявлениями.

Больная Ф., 50 лет, поступила 6 мая 2006 г. в отделение апитерапии ЦНИИГ (история болезни № 3531) с жалобами на постоянную сухость и чувство жжения в ротовой полости, необходимость запивать сухую пищу, увеличение правой околоушной железы, резь в глазах, периодически возникающее ощущение песка или соринки под веками, зуд и жжение в глазах, светобоязнь, непродуктивный кашель, быструю утомляемость, слабость, запоры (стул через 7 дней).

Из анамнеза болезни известно, что с 2004 г. больная стала отмечать сухость во рту, оголение шеек зубов, выпадение пломб, резь и ощущение инородного тела в глазах, непродуктивный кашель. Однако к врачам не обращалась и не обследовалась. 19 сентября 2005 г. больная обнаружила увеличение правой околоушной железы, снижение слуха. По месту жительства отоларинголог диагностировал правосторонний наружный паротит, евстахиит. В течение недели проводилась терапия левомеколем с временным положительным эффектом. К 28 сентября 2005 г. наступило полное восстановление слуха и исчезновение отека правой околоушной железы. Однако 10 октября 2005 г. больная вновь стала отмечать увеличение правой околоушной железы, появились слабость, повышение температуры до 37,7 °С. Консультирована инфекционистом, отоларингологом, стоматологом. Предварительный диагноз — паротит неуточненной этиологии. В анализах крови впервые выявлено повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ) до 96 мг/л (норма до 6 мг/л), ревматоидного фактора — до 384 МЕ/л (норма — до 12 МЕ/л), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) — до 40 мм/ч, снижение уровня гемоглобина — до 63 г/л. При ультразвуковом исследовании выявлены признаки воспалительного процесса в правой околоушной железе. На фоне проводимой антибактериальной терапии амоксициллином 1500 мг/сут в течение 10 дней отек правой околоушной железы значительно регрессировал. 21 апреля 2006 г. больная вновь стала отмечать боль и увеличение правой околоушной железы, повышение температуры до 37,0 °С. 26 апреля 2006 г. больная консультирована онкологом. Онкопроцесс отвергнут, рекомендовано продолжить антибактериальную терапию. В анализах крови сохранялось снижение гемоглобина до 50 г/л. 11 мая 2006 г. пациентка консультирована в стоматологическом хирургическом отделении Московского государственного медико-стоматологического университета. По поводу гнойного процесса околоушной железы назначен ровамицин 3 млн ME 3 раза в сутки. В биохимическом анализе крови впервые выявлено повышение АЛТ— до 147 МЕ/л, ACT — до 113 МЕ/л, ЩФ — до 1193 МЕ/л, ГГТП — до 423 МЕ/л, амилазы — до 127 МЕ/л (нормальные значения см. табл. 2). С целью дальнейшего обследования и лечения больная госпитализирована в ЦНИИГ.

При поступлении: состояние удовлетворительное; кожные покровы — бледные, эластичные, сухие, чистые; видимые слизистые оболочки, конъюнктивы верхнего и нижнего век бледные; слизистая рта сухая, красная: нитевидные сосочки на спинке языка атрофированы. Припухлость в области правой околоушной железы. Подкожный жировой слой пониженной степени развития. Периферических отеков нет. Лимфатические узлы не прощупываются. Мышечная система нормальной степени развития. Грудная клетка астенической формы. При пальпации безболезненная, эластичная. При сравнительной перкуссии ясный легочный звук. При топографической перкуссии границы и подвижность нижнего края легких в пределах нормы. При аускультации дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания — 16 в минуту. При пальпации верхушечный толчок в 5-е межреберье на 1 см внутри от левой срединноключичной линии. При перкуссии границы относительной тупости сердца в пределах нормы. При аускультации тоны сердца ясные, ритмичные. Частота сердечных сокращений — 74 в минуту, артериальное давление — 130/80 мм рт.ст. При пальпации живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень выступала из-под края реберной дуги на 3 см за счет правой доли; плотной консистенции; край острый. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания отрицательный. 

Данные лабораторного и инструментального обследования

Результаты лабораторных исследований представлены в табл. 1, 2. При поступлении в клиническом анализе крови выявлено снижение гемоглобина до 82 г/л и повышение ретикулоцитов (26 %).

У больной при поступлении в ЦНИИГ в биохимическом анализе крови отмечаются признаки цитолиза (АЛТ — 134,6 МЕ/л, ACT — 98,1 МЕ/л) и холестаза (ЩФ — 517,7 МЕ/л, ГГТП — 506,4 МЕ/л).

При проведении ИФА обнаружены АМА М2 — 40 МЕ/мл (норма — менее 10 МЕ/мл), ANA (+++). АГМА и LKM-1 не выявлены. РФ 1 : 160 (норма — отрицателен), ЦИК — 498 ед. опт.пл. (норма — до 130 ед. oпт.пл.), IgG — 22 г/л (норма 6,65–12,05 г/л). IgA — 3,72 г/л (норма 2,21–4,65 г/л), IgM — 2,0 г/л (норма 0,88–2,22 г/л). HBsAg, anti-HCV, РНК HCV не обнаружены. Гормоны щитовидной железы: антитела к тиреоидному гормону — 4,6 МЕ/мл (0–41 МЕ/мл), Т3 — 1,2 нмоль/л (0,89–2,44 нмоль/л), Т4 — 102,0 (62,68–150,83 нмоль/л), тиреоидный гормон — 1,0 (0,4–4,0 МЕ/мл).

При УЗИ органов брюшной полости выявлено увеличение правой доли печени (косовертикальный размер — 170 мм, норма — до 150 мм), эхогенность однородна, сосудистый рисунок не изменен. Общий желчный проток — 5 мм в диаметре. Желчный пузырь — 4,5 х 3 см. S-образный перегиб в шейке, стенка — 2,6–3 мм, сетчатый холестероз. неоднородная желчь, единичная взвесь. Поджелудочная железа обычной формы и размеров, эхогенность паренхимы несколько неоднородна. Селезенка — 12,5 х 6 см (площадь — 60 см2), паренхима однородна. Почки не изменены.

Заключение: гепатоспленомегалия. Хронический холецистит. Холестероз желчного пузыря, сетчатая форма. Увеличение и диффузные изменения поджелудочной железы.

При ультразвуковой дуплексной сонографии кровоток по сосудам портальной системы в пределах нормы.

Учитывая повышенное содержание АМА М2 (40 МЕ/мл), наличие ANA (+++), синдром холестаза (ЩФ — 517 МЕ/л, ГГТП — 506,4 МЕ/л. холестерин — 6,4 ммоль/л) и цитолиза (АЛТ— 134,6 МЕ/л, ACT — 98,1 МЕ/л), высказано мнение о наличии синдрома перехлеста.

Для уточнения характера морфологических изменений и стадии заболевания больной произведена пункционная биопсия печени. Портальные тракты расширены, умеренно фиброзированы и выраженно инфильтрированы лимфоцитами с небольшой примесью эозинофилов. Желчные протоки в большинстве портальных трактов отсутствуют, в некоторых портальных трактах лишь угадываются их контуры (рис. 1). Мелкие внутридольковые протоки разрушены. Вокруг них отмечается локальное скопление лимфоцитов. В отдельных портальных трактах встречаются небольшие очаги пролиферации клеток желчных протоков, окруженные лимфоцитарным инфильтратом, местами нарушающим целостность пограничной пластинки. Синусоиды расширены, в их просвете часто встречаются лимфоциты. Умеренно выраженная гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы. Множественные внутридольковые эпителиоидные гранулемы (рис. 2).

Патогистологическое заключение: первичный билиарный цирроз II степени.

Для выявления внепеченочных проявлений и оценки состояния желудочно-кишечного тракта проведено инструментальное обследование.

На обзорной прямой рентгенограмме грудной клетки легочные поля без очаговых и инфильтративных изменений. Корни фиброзно изменены.

Удлинена дуга левого желудочка сердца. Синусы свободные.

При эзофагогастродуоденоскопии (Olympus QIF-Q30) пищевод свободно проходим, его слизистая бледно-розовая, розетка кардии смыкается периодически. В желудке много желчи и комочков слизи. Слизистая желудка бледная, анемичная. Складки средней величины, эластичные. Перистальтика удовлетворительная, симметричная. Угол не изменен, привратник округлый. Луковица двенадцатиперстной кишки средних размеров, слизистая бледно-розовая. Постбульбарные отделы без особенностей.

Заключение: хронический гастрит, дуоденогастральный рефлюкс, эндоскопические признаки анемии. Уреазный тест через 15 минут слабоположительный.

В биопсийном материале № 5680-83 выявлен хронический умеренно выраженный активный гастрит антрального отдела. При цитологическом исследовании биоптата антрального отдела желудка обнаружена Helicobacter pylori. В биопсии № 6162-64 из залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки выявлены кишечные ворсины обычной высоты. Число межэпителиальных лимфоцитов в пределах нормы. Глубина крипт не изменена. Собственная пластинка отечна, умеренно инфильтрирована лимфоцитами и плазмоцитами.

Заключение: хронический дуоденит.

При внутрижелудочной рН-метрии выявлена нормацидность с тенденцией к гипоацидности с частыми дуоденогастральными рефлюксами.

При колоноскопии органической патологии со стороны толстой кишки не выявлено.

При гистологическом исследовании биоптата толстой кишки № 5804-05 — меланоз кишки.

Консультация окулиста: ангиопатия сетчатки и синдром сухого глаза. Проба Шермера в обоих глазах 2–3 мм.

Таким образом, на основании данных комплексного обследования, включавшего оценку клинической картины, результатов лабораторных анализов, иммунологического, инструментальных методов исследования, морфологического исследования гепатобиоптата больной установлен диагноз «синдрома перехлеста с системными проявлениями СШ — ксеростомия, ксерофтальмия».

С 29 мая 2006 г. больной назначена комбинированная терапия УДХК в дозе 1000 мг/сутки и буденосонидом 9 мг/сутки, на фоне которой через 3 недели отмечено улучшение самочувствия, а также снижение активности цитолитических ферментов (ACT — 197,1–119,1 МЕ/л, АЛТ — 341–231,5 МЕ/л), синдрома холестаза (ЩФ — 898,7–559,7 МЕ/л, ГГТП — 706,8–457,3 МЕ/л) и нормализация уровня гемоглобина (82–114 г/л) (табл. 1 и 2).

Заключение

Представленное наблюдение демонстрирует случай трудно диагностируемого заболевания печени (синдром перехлеста), манифестировавшего СШ, протекавшего с выраженным поражением слюнных протоков и слезных желез.

Считаем необходимым привлечь внимание врачей к возможности развития вторичного СШ, который нередко сочетается с синдромом перехлеста, усугубляет течение основного заболевания и ухудшает прогноз.

В то же время синдром перехлеста может быть диагностирован у больных, проходящих обследование по поводу системных заболеваний соединительной ткани.

Ведущим в клинической картине у данной больной являлась ксеростомия, которая проявлялась постоянной сухостью и чувством жжения в ротовой полости, рецидивирующим отеком правой околоушной слюнной железы, по поводу чего больная неоднократно обращалась в различные лечебные учреждения.

Вторым важным симптомом, на который больная не обращала внимания, была ксерофтальмия. Другие экзокринные железы, в частности железы желудочно-кишечного тракта, не были поражены; не выявлено признаков атрофического гастрита и панкреатита.

Обнадеживающие результаты получены при постоянном использовании комбинации УДХК с будесонидом (глюкокортикоидом 2-го поколения), в меньшей степени влияющим на гипофизарно-гипоталамо-адреналовую ось и плотность костной ткани [6].

Полученные данные подтверждают результаты других исследований, согласно которым применение данных препаратов на ранних стадиях синдрома перехлеста приводило к клиническому улучшению и положительной динамике лабораторных показателей [3, 4].

Авторы статьи выражают благодарность сотрудникам ЦНИИГ И.А. Комиссаренко, Л.И. Ефремову, С.Г. Хомерики, И.Г. Десятниченко. Е.В. Головановой за консультативную помощь, оказанную в период курирования больной.

Впервые опубликовано
в журнале «Экспериментальная и клиническая
гастроэнтерология»
№ 6, 2006


Bibliography

1. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю. Урсодезоксихолевая кислота в лечении больных первичным билиарным циррозом // Гепатология. — 2004. — № 4. — С. 20-24.

2. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. — М.: М-Вести, 2001. — 102 с.

3. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. — М.: Геотар-Медицина, 2001. — 256 с.

4. Подымова С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза // Русский медицинский журнал. — 2001. — Т. 3, № 2. — С. 66-69.

5. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: Гэотар-Медицина, 1999. — С. 274-289.

6. Широкова Е.Н. Первичный билиарный цирроз: естественное течение, диагностика и лечение // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2002. — № 3. — С. 2-7.

7. Харрисон Т.Р. Внутренние болезни. — М.: Практика, 2005. — Кн. 5. — С. 2295-2298.

8. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. Внутрипеченочный холестаз — от патогенеза к лечению // Практикующий врач. — 1998. — № 13. — С. 20-23.

9. Balan V., Batts K.P., Porayko M.K. Histological evidence for recurrence of primary biliary cirrhosis after liver transplantation // J. Hepatology. — 1993. — № 18. — P. 1392.

10. Brind A.M., Bray G.P., Portmann B.C. et al. Prevalence and pattern of familial disease in primary biliary cirrhosis //Gut. — 1995. — № 36. — P. 615.

11. Buscher H.P., Zietzschnmann Y., Gerok W. Positive responses to methotrexate and ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cirrhosis responding insufficiently to ursodeoxycholic acid alone // J. Hepatol. — 1993. — № 18. — P. 9.

12. Cook G.C., Mulligan R., Sherlock S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis // Q. J. Med. — 1971. — № 40. — P. 159.

13. Corner T., Held C., Trebeljahr G. et al. Serologic characteristics in primary biliary cirrhosis associated with sicca syndrome // Scand. J. Gastroenterol. — 1994. — № 29. — P. 655.

14. Czaja A.J. Low-dose corticosteroid therapy after multiple relapses of severe HBsAg-negative chronic active hepatitis // J. Hepatology. — 1990. — № 11. —P. 1044.

15. Czaja A.J., Nishioka M., Morshed S.A. et al. Patterns of nuclear immunofluorescence and reactivities to recombinant nuclear antigens in autoimmune hepatitis // Gastroenteroiogy. — 1994. — № 107. — P. 200.

16. Donaldson P., Doherty D., Underhill J. et al. The molecular genetics of autoimmune liver disease // Hepatology. — 1994. — № 20. — P. 225.

17. Enomolo N., Sakuma I., Asahina Y. et al. Mutations in the non-structural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis С virus Ib infection // N. Engl. J. Med. — 1996. — № 334. — P. 77.

18. Epstein O., Fraga E., Sherlock S. Importance of clinical staging for prognosis in primary biliary cirrhosis // Gut.— 1985. — № 26. — P. 1126.

19. Feizi T., Naccarato R., Sherlock S. et al. Mitochondrial and other tissue antibodies in relatives of patients with biliary cirrhosis // Clin. Exp. Immunol. — 1972. — № 10. — P. 609.

20. Galbraith R.M., Smith M., Mac-kenzie R.M. et al. High prevalence of seroimmunologic abnormalities in relatives of patients with active chronic hepatitis or primary biliary cirrhosis // New Engl. J. Med. — 1974. — № 290. — P. 63.

21. Guegucn M., Boniface O., Bernard O. et al. Identification of the main epitope on human cytochrome P450-IID6 recognized by anti-liver kidney microsome antibody // J. Immun. — 1991. — № 4. — P. 607.

22. Gurian L.E., Rogolf T.M., Ware A.J. et al. The immunologic dia-gnosis of chronic activity «auto-immune» hepatitis: distinction from systemic lupus erythematosus // Hepatology. — 1985. — № 5. — P. 397.

23. Hall S., Axelsen P.H., Larson D.E. et al. Systemic lupus erythematosus developing in patients with primary biliary cirrhosis // Ann. Intern. Med. — 1984. — № 100. — P. 388.

24. Hcgarty I.E., Nouri Aria K.T., Portmann B. et al. Relapse following treatment withdrawal in patientswith autoimmune chronic active hepatitis // Hepatology. — 1983. — Mb 3. — P. 685.

25. Homberger J.C., Abual J.C., Bernard O. et al. Chronic active hepatitis associated with anti-liver/kidney microsome antibody type 1: a second type of «autoimmune» hepatitis // Hepatology. — 1987. — № 7. — P. 1333.

26. Invernizzi P., Invernizzi P., Miozzo M., Gershwin M.E. et al. // Lancet. — 2004. — № 363. — P. 533-534.

27. Johnson P.J., McFarlane I.G., Williams R. Azothioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis // New Engl. J. Med. — 1995. — № 333. — P. 958.

28. Kirk A.P., Jain S., Pocock S. et al. Late results of Royal Free Hospital controlled trial of prednisolone therapy in hepatitis В surface antigen-negative chronic active hepatitis // Gut. — 1980. — № 21. — P. 78.

29. Leuschner U. Effects of ursodeoxycholic acid after 4 to 12 years of therapy in early and late stages of primary biliary cirrhosis // J. Hepatology. — 1994. — № 21. — P. 624-633.

30. Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. — 1994. — № 106. — P. 1284-1290.

31. Mahl T.C., Shockcor W., Boyer J.L. Primary biliary cirrhosis: survival of a large cohort of symptomatic and asymptomatic patients followed for 24 years // J. Hepatol. — 1994. — № 20. — P. 707.

32. Manns M.P., Kruger M. Immunogenetics of chronic liver diseases // Gastroenteroiogy. — 1994. — № 106. — P. 1676.

33. Mislry P., Seymour C.A. Primary biliary cirrhosis — from Thomas Addison to the 1990 // Q.J. Med. — 1992. — № 82. — P. 185.

34. Mitchison H.C., Lucey M.R., Kelly P.J. et al. Symptom development and prognosis in primary biliary cirrhosis: a study in two centers // Gastroenterology. — 1990. — № 99. — P. 778.

35. Montano L., Aranguibel F., Bofflll M. et al. An analysis of the composition of the inflammatory infiltrate in autoimmune and hepatitis В virus induced chronic liver disease // Hepatology. — 1983. — № 3. — P. 292.

36. Munoz L.E., Thomas H.C., Scheuer P.J. et al. Is mitochondrial antibody diagnostic of primary biliary cirrhosis // Gut. — 1981. — № 22. — P. 136.

37. Murray-Lyon A.M., Stern R.B., Williams R. Controlled trial of prednisone andazathioprine in active chronic hepatitis // Lancet. — 1973. — P. 735.

38. Nakanuma Y., Ohta G. Histometric and serial section observations of the intrahepatic bile ducts in primary biliary cirrhosis // Gastroenteroiogy. — 1979. — № 76. — P. 1326.

39. Read A.E., Harrison C.V., Sherlock S. «Juvenile cirrhosis»: part of a system disease. The effect of corticosteroid therapy // Gut. — 1963. — № 4. — P. 378.

40. Rubin E., Schaffner F., Popper H. Primary biliary cirrhosis: chronic non-supportive destructive cholangitis // Am. J. Pathol. — 1965. — № 46. — P. 387.

41. Sanchez-Urdazpal L., Czaja A.J., Van Hock B. et al. Prognostic features and role of liver transplantation in severe corticosteroid-treated autoimmune chronic active hepatitis // Hepatology. — 1991. — № 15. — P. 215.

42. Shapiro J.M., Smith H., Schaffner F. Serum bilirubin: a prognostic factor in primary biliary cirrhosis // Gut. — 1979. — № 20. — P. 137.

43. Soloway R.D., Summerskill W.H., Baggenstoss A.H. et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis // Gastroenterology. — 1972. — № 63. — P. 820.

44. Surh C.D., Roche Т.Е., Danner D.J. et al. Antimitochondrial autoantibodies in primary biliary cirrhosis recognize cross-reactive epitope(s) on protein X and dihydrolipoamide acetyltransferase of pyruvate dehydrogenase complex // Hepatology. — 1989. — № 10. — P. 127.

45. Treichel U., Poralla T., Hess G. et al. Autoantibodies to human asialoglycoprotein receptor in autoimmune-type chronic hepatitis // Hepatology. — 1990. — № 11. — P. 606.

46. Tzakis A.G., Carcassonne С., Todo S. et al. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis  // Semin. Liver Dis. — 1989. — № 9. — P. 144.

47. Walker J.G., Doniach D., Roitt I.M. et al. Serological tests in diagnosis of primary biliary cirrhosis // Lancet. — 1965. — № 1. — P. 827.

48. Walker J.G., Doniach D., Roitt I.M. et al. Serological tests in diagnosis of primary biliary cirrhosis // Lancet. — 1965. — № 1. — P. 827.

49. Wang J.-T., Wang T.-H., Sheu J.-C. et al. Detection of hepatitis В virus DNA by polymerase chain reaction in plasma of volunteer blood donors negative for hepatitis В surface antigen // J. Infect. Dis. — 1991. — № 163. — P. 397.

50. Wiedmann K.H., Bartholemew T.C., Brown D.J.C. et al. Liver membrane antibodies detected by immunoradiometric assay in acute and chronic virus-induced and autoimmune liver disease // J. Hepatology. — 1984. — J. 4. — P. 199.

51. Wong P.Y.N., Portmann B., O’Gradyet J.G. et al. Recurrence of primary biliary cirrhosis after liver transplantation following FK506-based immunosuppression // J. Hepatology. — 1993. — № 17. — P. 284.

52. Wood J.R., Czaja A.J., Beaver S.J. et al. Frequency and significance of antibody to double-stranded DNA in chronic active hepatitis // J. Hepatology. — 1986. — № 6. — P. 976.

53. Yamada G., Hyodo I., Tobeet K. et al. Ultrastructural immunocytochemical analysis of lymphocytes infiltrating bile duct epithelia in primary biliary cirrhosis // J. Hepatology. — 1986. — № 6. — P. 385.    

Similar articles

Authors: Т.Д. Звягинцева, д.м.н., проф., А.И. Чернобай, д.м.н., доцент - Кафедра гастроэнтерологии ХМАПО
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (414) 2012 (тематический номер)
Date: 2012.08.08
Authors: Л.В. ДУДАРЬ, д.м.н., профессор, Кафедра факультетской терапии № 1 с курсом последипломной подготовки врачей по гастроэнтерологии и эндоскопии, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (239) 2008 (тематический номер)
Date: 2008.09.17
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual
Authors: Shuichi Sato, Tatsuya Miyake, Hiroshi Tobita, Naoki Oshima, Junichi Ishine, Takuya Hanaoka, Yuji Amano, Yoshikazu Kinoshita, Shimane University, School of Medicine, Izumo, Shimane, Япония
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (304) 2009 (тематический номер)
Date: 2010.06.22
Особливості застосування урсодезоксихолевої кислоти при широкому спектрі патології гепатобіліарного тракту та інших органів та систем
Authors: Степанов Ю.М., Косинська С.В. - Державний заклад «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»
"Gastroenterology" 4 (54) 2014
Date: 2015.01.26
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual

Back to issue