Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (279) 2009 (тематический номер)

Пациент Ш., 30 лет, первичный прием в консультативной поликлинике Института гастроэнтерологии 25.06.07. Считает себя больным 2 года, когда впервые появилось ощущение тяжести в правом подреберье. В это же период прибавил в весе 10 кг. В последние месяцы самочувствие ухудшилось, отмечает быструю утомляемость, дискомфорт в эпигастрии справа, тяжесть после еды, вздутие живота, запоры. Анамнез жизни без особенностей. Наследственность отягощена со стороны матери: ожирение, сахарный диабет 2-го типа, гипертония. Алкоголь употребляет редко.

При осмотре: повышенного питания, рост 183 см, вес 108 кг, индекс массы тела (ИМТ) 32,2 кг/м². Живот обычной формы, увеличенный в объеме за счет подкожной жировой клетчатки. Объем талии 110 см. При пальпации: болезненность в эпигастрии, точке желчного пузыря, по ходу кишечника. Печень выступает из-под реберной дуги на 2 см по правой срединно-ключичной линии, селезенка не увеличена. Другие физикальные данные без особенностей.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости 27.06.07. Размеры печени увеличены: косой вертикальный размер правой доли 151 мм, толщина левой доли 98 мм, угол больше 45°. Эхогенность повышена, паренхима мелкозернистая. Портальная вена 12 мм. Нижняя полая вена 22 мм. Желчный пузырь увеличен, 98 × 33 мм, расположен обычно, грушевидной формы, стенка 3 мм, уплотнена, содержимое негомогенное, пристеночный сладж, конкременты не определяются. Холедох 4 мм. Селезенка не изменена, 118 × 50 мм, селезеночная вена 4 мм. Поджелудочная железа 29 × 20 × 20 мм, контуры ровные, эхогенность повышена, структура однородная. Заключение: ультразвуковые признаки стеатоза печени, хронического холецистита, хронического панкреатита.

Результаты лабораторных исследований приведены в табл. 1. Из выявленных отклонений в показателях наблюдался минимально выраженный цитолитический синдром, гиперхолестеринемия за счет липопротеидов низкой плотности. Маркеры вирусов гепатита отсутствовали. Пациент не получал курсового лечения гепатотоксическими препаратами. Роль этанола исключена тщательно проведенной оценкой алкогольного анамнеза. Исключены болезни накопления (исследованы уровни церулоплазмина, сывороточного железа), аутоиммунные процессы в печени. Таким образом, состояние было трактовано как неалкогольный стеатогепатит с минимальной активностью.

Рекомендованы низкокалорийная диета, комплекс физических упражнений, урсофальк, берлитион, гептрал. При последующем амбулаторном наблюдении через 3 мес. пациент жалоб не предъявлял. Самочувствие улучшилось. Вес тела снизился на 4 кг. По данным УЗИ органов брюшной полости, уменьшились размеры печени (правая доля 138 мм, левая доля 82 мм) и размеры желчного пузыря (82 × 27 мм). Нормализовались показатели печеночного комплекса, наблюдалась тенденция к нормализации липидного спектра крови. Таким образом, избранная тактика ведения больного показала свою эффективность.

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) является одним из наиболее распространенных гастроэнтерологических заболеваний и рассматривается как проявление метаболического синдрома (МС) [1, 2]. Понятие НЖБП объединяет ряд клинико-морфологических изменений печени, представленных жировым гепатозом, неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), фиброзом и циррозом, которые развиваются у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах (более 20 г этанола в сутки), при отсутствии других специфических причин заболевания.

Развитие жирового гепатоза обусловлено патологическим внутри и/или внеклеточным отложением жировых капель. Как самостоятельное заболевание было выделено в 60-е годы прошлого века благодаря введению в клиническую практику пункционной биопсии печени. Принято, что жировой гепатоз предшествует НАСГ. Для НАСГ характерны гиперферментемия и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные алкогольному гепатиту (жировая дистрофия и воспаление). Впервые такая картина поражения печени у пациентов, не употребляющих алкоголь, описана J. Ludwig в 1980 г. В дальнейшем выявлена тесная связь НЖБП с ожирением, особенно висцеральным, и инсулинорезистентностью.

НЖБП встречается более чем у 30 % взрослого населения [3–5], чаще среди тучных пациентов (75 %) по сравнению с лицами с нормальным весом (16 %). НЖБП выявляют у всех тучных пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [6]. Частота прогрессирования воспалительных изменений и фиброза печени в течение 4 лет, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 38 %, развитие цирроза печени наблюдается у 0–15 %. Результа-ты пяти исследований, охватывающих 10-летний период наблюдения пациентов с морфологически доказанным НАСГ, установили прогрессирование фиброза печени и развитие цирроза за этот промежуток времени у больных, доля которых составила от 20 до 40 %. Эти данные указывают на то, что НАСГ может выступать в роли относительно частой причины криптогенного цирроза [7]. Вероятность 5- и 10-летнего выживания при НАСГ составляет соответственно 67 и 59 % [8].

Считают, что основным пусковым моментом НЖБП является употребление высококалорийной пищи с доминированием в рационе легкоусвояемых углеводов, жиров и малоподвижный образ жизни. Имеет значение характер распределения жира в организме с преобладанием висцерального ожирения. Развитие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии приводит к липолизу и повышенному поступлению свободных жирных кислот (СЖК) в печень через портальную вену (портальная гипотеза), особенно в постпрандиальный период. СЖК транспортируются в митохондрии и другие клеточные органеллы гепатоцитов, где либо участвуют в β-окислении, либо используются для синтеза триглицеридов, фосфолипидов и эфиров холестерина. Наряду с этим становится затрудненным удаление жира из печени вследствие снижения синтеза или секреции транспортных форм холестерина — липопротеидов очень низкой плотности и удаления входящих в их состав триглицеридов, что приводит к депонированию триглицеридов. Среди генетических факторов рассматривают нарушение регуляции билиарной секреции липидов [2, 9].

Полагают, что наличия окисляемого жира в печени достаточно, чтобы активировать каскад перекисного окисления липидов. Однако у многих пациентов стеатоз печени никогда не прогрессирует до стадии развития некротически-воспалительных изменений и фиброза. Поэтому кроме стеатоза («первого толчка») для развития стеатогепатита требуются некоторые другие факторы («второй толчок»). Для развития НАСГ нелекарственного генеза необходимо несколько потенциальных источников такого «толчка». У пациентов с НАСГ продемонстрирована повышенная экспрессия цитохрома Р450 (CYP) 2E1. У пациентов, не употребляющих алкоголь, CYP 2E1 способен генерировать свободные радикалы из эндогенно вырабатываемых кетонов, альдегидов и пищевых N-нитрозаминов. Возможными медиаторами индукции цитохрома у пациентов, не употребляющих алкоголь, являются кетоны и/или жирные кислоты, влиянием которых можно объяснить повышение активности CYP 2E1 на фоне диеты с высоким содержанием жиров [10].

В настоящее время все большее значение в реализации метаболической патологии печени уделяется микробной экологии пищеварительного тракта. Это обусловлено участием микробиоты в энтерогепатической циркуляции желчных кислот — основном механизме поддержания баланса холестерина в организме. Подавляющее большинство микроорганизмов характеризуются выраженной способностью деконъюгировать желчные кислоты. В связи с этим усиленное размножение в подвздошной кишке бактерий, прежде всего анаэробных, и образование токсических эндогенных солей желчных кислот является важной предпосылкой. При дисбалансе микробной флоры, вызванном увеличенной пролиферацией условно-патогенных грамнегативных бактерий, значительно возрастает концентрация эндотоксинов в просвете кишечника. Эндотоксины, проникая в слизистую оболочку кишечника, поступают через воротную систему в печень, инициируя в ней различные повреждения. Эндотоксины и цитокины, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, включая фактор некроза опухоли α (TNF-α) и некоторые TNF-индуцибельные цитокины (такие как интерлейкины-6 и -8), также вовлечены в патогенез НАСГ и последующее развитие фиброза через активацию липоцитов печени (клеток Ито) в субэндотелиальном пространстве Диссе [11].

Необходимо отметить, что выявляемые у большинства пациентов с НЖБП клинико-лабораторные изменения неспецифичны и не соответствуют тяжести заболевания. Гепатомегалия — наиболее частый и важный признак [7]. Степень гепатомегалии коррелирует с тяжестью стеатоза печени и определяет его течение.

Проведение антропометрических измерений позволяет определить степень ожирения: 1 ст. — ИМТ 30–34,9 кг/м²; 2 ст. — ИМТ 35–39,9 кг/м²; 3 ст. — ИМТ > 40 кг/м² (выраженное ожирение); 4 ст. — ИМТ > 50 кг/м² (суперожирение). Известно, что 90 % лиц с морбидным ожирением (вес которых превышает идеальный на 200 %) страдают НЖБП.

Однако заболевание также широко распространено в популяции, имеющей сравнительно небольшое превышение веса над идеальным [12], что мы, в частности, наблюдали у нашего пациента (ИМТ 32,2 кг/м² соответствует 1 ст. ожирения). К тревожным симптомам в приведенном клиническом случае относится значительная прибавка веса тела за последние годы, что, по-видимому, свидетельствует о реализации наследственных механизмов ожирения.

Большое значение имеет выявление составляющих МС. Критериями определения метаболического синдрома (International Diabetes Federation, 2005) являются: центральное ожирение (объем талии 94 см у мужчин и 80 см у женщин) плюс любые два из следующих 4 факторов [13]:
1) повышенный уровень триглицеридов (> 1,7 ммоль/л) или проведение специфического лечения, направленного на коррекцию этого липидного нарушения;
2) сниженный ХС липопротеидов высокой плотности (< 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,3 ммоль/л у женщин) или проведение специфического лечения, направленного на коррекцию этого липидного нарушения;
3) повышенное артериальное давление: (систолическое АД > 130 мм рт.ст. или диастолическое АД > 85 мм рт.ст.) или проведение лечения в связи с ранее диагностированной гипертензией;
4) повышенный уровень глюкозы в плазме натощак (> 5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный диабет 2-го типа (если уровень глюкозы в плазме натощак > 5,6 ммоль/л, настоятельно рекомендуется провести пероральный глюкозотолерантный тест, но для решения вопроса о наличии метаболического синдрома он необязателен).

Таким образом, у нашего пациента были выявлены центральное ожирение и гиперхолестеринемия. Остальные компоненты метаболического синдрома отсутствовали. Возможно, это еще раз подтверждает представление о том, что изменения в печени являются более ранними проявлениями, предшествующими развернутой клинической картине МС, как показано в ряде исследований [2].

Биохимические пробы печени при жировом гепатозе нормальны или изменены незначительно. При этом лабораторные изменения регистрируются только у 30 % пациентов с НЖБП [14]. При прогрессировании процесса с формированием НАСГ отмечается незначительное или умеренное повышение уровня аминотрансфераз, часто более высокий уровень АСТ. На стадии формирования цирроза печени специфичность этого соотношения может уменьшиться. Нередко наблюдается гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. У многих пациентов имеют место признаки холестатического синдрома — некоторое повышение уровня щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы. При прогрессировании болезни лабораторные признаки становятся более характерными для цирроза печени: снижается синтетическая функция гепатоцитов (гипоальбуминемия, гипопротромбинемия), развивается гипербилирубинемия, тромбоцитопения. У части пациентов могут отмечаться проявления перегрузки железом и более тяжелое течение заболевания.

При диагностике НАСГ необходимо проводить активный поиск других причин нарушения функции печени [15]. В структуре диффузных заболеваний печени 3/4 поражений приходится на вирусы гепатита С и В, поэтому прежде всего необходимо исключить вирусную природу заболевания с помощью исследования серологических маркеров вирусных гепатитов. Тщательно собранный анамнез часто позволяет заподозрить алкогольное или лекарственное поражение печени. Распространенность аутоиммунных заболеваний печени по сравнению с вирусным или алкогольным поражением относительно невелика. Так, по данным североамериканской и европейской статистики, заболеваемость аутоиммунным гепатитом составляет от 50 до 200 случаев на 1 млн населения, первичным билиарным циррозом — 40–150 случаев на 1 млн, первичным склерозирующим холангитом — 20–70 случаев на 1 млн. В этом случае среди лабораторных тестов диагностическое значение имеет определение антимитохондриальных и антиядерных антител.

Значительно реже диффузное поражение печени обусловлено генетически детерминированными заболеваниями, среди которых чаще встречается идиопатический гемохроматоз. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному признаку; манифестные формы поражения печени, ассоциированные с гемохроматозом, встречаются с частотой 1,8–2,0 на 1000 жителей. Для исключения заболевания изучают обмен железа и проводят генетическое тестирование.

Болезнь Вильсона — Коновалова представляет собой редко встречающееся заболевание обмена меди, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Ген болезни Вильсона — Коновалова распространен во всем мире с приблизительной частотой 1 : 180, однако следует отметить, что наибольшая частота его выявления представлена в романо-германской популяции, где частота гомозиготных форм составляет более чем 1,5 на 30 000 новорожденных. Несмотря на то что данное заболевание встречается значительно реже, чем, например, вирусные поражения печени, у всех пациентов до 30 лет с этиологически неясным поражением печени всегда требуется исключение болезни Вильсона — Коновалова, поскольку отсутствие адекватной терапии приводит к смерти пациента. Среди лабораторных тестов имеет значение определение уровня церулоплазмина крови, меди в моче.

Дефицит α1-антитрипсина — наследственное заболевание, сопровождающееся развитием цирроза печени в сочетании с поражением легких в виде развития эмфиземы и симптомов дыхательной недостаточности. Только фенотип PiZZ достоверно связан с развитием заболевания печени, частота выявления подобной мутации в мире не превышает 1 %, хотя следует отметить, что достоверно выше она в Скандинавии — до 1,8 %. Для уточнения диагноза определяют уровень и фенотип α-антитрипсина.

Выполнение пункционной биопсии печени при НАСГ целесообразно для определения прогноза, который зависит от выраженности гистологических изменений. Морфологическими маркерами жирового поражения печени являются мелкокапельные и/или крупнокапельные включения жира в гепатоцитах, их баллонная дистрофия, внутридольковые воспалительные инфильтраты, липогранулемы, ацидофильные тельца Меллори, перисинусоидальный фиброз, а также морфологические признаки цирроза (ступенчатый и/или мостовидный фиброз с патологической регенерацией гепатоцитов, образованием ложных долек и нарушением дольчатого строения органа). В нормальной печени содержание жира не превышает 1,5 % от ее массы, и он не обнаруживается при обычном гистологическом исследовании. Мелкие капли жира в гепатоцитах начинают выявляться при световой микроскопии, если его количество возрастает до 2–3 %, что расценивается как стеатоз печени [16]. Критерием жирового гепатоза, по данным Американской ассоциации исследования болезней печени, является уровень накопления жира в печени 5–10 % [17].

Хотя биопсия печени является золотым стандартом для оценки выраженности воспаления и фиброза, технически невозможно выполнять эту инвазивную процедуру у всех пациентов с НАСГ. Широкое применение неинвазивных методов ограничено высокой стоимостью. Применение эластографии в диагностике фиброза печени ограниченно висцеральным ожирением. Harrison et al. (2008) разработали простую балльную систему диагностики фиброза печени, основанную на анализе трех показателей: ИМТ ≥ 28 (1 балл); АСТ/АЛТ ≥ 0,8 (2 балла); наличие сахарного диабета (1 балл). Диагностическим критерием является 2–4 балла. Специфичность метода — 96 % [18].

Среди инструментальных методов наиболее широко используют УЗИ, по данным которого выявляется увеличение печени, повышение ее эхогенности («яркая» печень), отмечается дистальное затухание эхосигнала, нечеткость сосудистого рисунка. Метод позволяет оценить диаметр портальной и селезеночных вен, наличие портокавальных анастомозов. Оценка степени воспаления и фиброза с помощью УЗИ печени затруднена и ненадежна. Известно, что УЗИ обнаруживает изменения при накоплении жира в паренхиме печени свыше 33 % [14]. Это не позволяет выявлять заболевание на раннем этапе.

Для оценки степени жирового гепатоза и контроля лечения может быть использована компьютерная томография (КТ) [19]. Выявляется «большая серая печень», что связанно с уменьшением ее рентгеноплотности до 3–5 единиц, в норме составляющей 50–75 единиц. При выполнении КТ без контрастного внутривенного усиления плотность печеночной ткани при стеатозе снижается примерно на 1,6 единицы на каждый 1 мг триглицеридов, содержащихся в 1 г печеночной ткани.

Наиболее точным методом диагностики жирового гепатоза признана протонная магнитно-резонансная спект-роскопия (Proton magnetic resonance spectroscopy, 1H-MRS), так как она позволяет установить диагноз при содержании жира в печени более 5,56 % [4].

В лечении НЖБП важная роль отводится устранению или коррекции этиологических и/или модифицируемых факторов риска заболеваний. Полностью исключается употребление алкоголя. При наличии избыточного веса показано его снижение как за счет ограничения потребления высококалорийных продуктов (рафинированных углеводов, жиров), так и за счет повышения физической активности. Снижать массу тела следует постепенно, не более чем на 1 кг в неделю. Более быстрый темп может усилить поражение печени и привести к формированию желчных камней. При тяжелом ожирении для снижения массы тела рекомендуют дополнительно использовать фармакологические препараты.

Для коррекции нарушений структуры и функции печени в настоящее время предложено множество лекарственных препаратов, большинство которых объединены в группу гепатопротекторов. Среди них выделяют группы препаратов растительного происхождения, урсодезоксихолевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, бетаина, витамина Е, N-ацетилцистеина и др. [20]. Для восстановления микробиоценоза кишечника используются эубиотики, пробиотики, пребиотики. Исследования показывают потенциальную роль неселективного ингибитора фосфодиэстеразы пентоксифиллина, который уменьшает транскрипцию гена TNF [21]. Перспективным направлением в лечении НЖБП может оказаться снижение инсулинорезистентности тканей. Наиболее обнадеживающие результаты получены при назначении метформина (1000 мг/сутки) и розиглитазона (4 мг/сутки) [22].

Таким образом, НЖБП является одним из хронических прогрессирующих заболеваний печени, приводящих к циррозу. Основные направления лечения заболевания — медленное снижение веса и нормализация метаболических расстройств.