Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Emergency medicine" 2(21) 2009

Back to issue

Современные возможности нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения и черепно-мозговой травме (Обзор литературы)

Authors: Верещагин Е.И.  Новосибирский государственный медицинский университет, Россия

Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency

print version


Summary

Обзор литературы представляет собой анализ проблемы предотвращения и лечения вторичного повреждения головного мозга после инсульта и черепно-мозговой травмы. Гиперактивность системы NMDA-рецепторов, оксидативный стресс так же, как и продукция провоспалительных цитокинов гли­альными клетками, являются основными патогенетическими направлениями формирования отека мозга и индуцирования процессов апоптоза нейронов. В обзоре рассматриваются самые разные лечебные стратегии, включая блокаду NMDA-рецепторов, применение ингибиторов моноаминоксидазы, антивоспалительной терапии, нейротрофинов и прямых блокаторов апоптоза.


Keywords

нарушение мозгового кровообращения, черепно-мозговая травма, защита мозга.

Несмотря на достижения последних лет в области интенсивной терапии, неврологии и фармакологии, летальность от острых нарушений мозгового крово­обращения (ОНМК) остается крайне высокой. По данным литературы, частота летальных исходов при ишемическом инсульте (ИИ) варьирует от 12 до 37 %, при кровоизлиянии в мозг (КМ) — от 52 до 82 %, при субарахноидальном кровоизлиянии (САК) —
от 32 до 64 % [2]. Сложность лечения ОНМК за­ключается в том, что лишь для очень небольшого количества вмешательств достоверно доказано влияние на исход заболевания и летальность. Так, при ИИ в повседневной практике используется множество лекарственных средств, исходя из убеждения, что они эффективны, однако эффект ни одного из них не доказан в рандомизированных контролируемых исследованиях [4].
В настоящее время мероприятия по лечению больных с ОНМК принято разделять на недифференцированную терапию (методы интенсивной терапии, применяемые при любом типе инсульта, согласно современным требованиям (такие, как обеспечение проходимости дыхательных путей, проведение искусственной или вспомогательной вентиляции легких, обеспечение потребности в жидкости и электролитах, адекватное питание, при необходимости — через назогастральный зонд, и т.д.)) и дифференцированную терапию, проводимую после точной верификации вида ОНМК: ИИ, КМ или САК. Специфическая (дифференцированная) терапия отдельных видов ОНМК разработана в меньшей степени и значительно различается не только в разных странах, но и в отдельных лечебных учреждениях. При этом назначающий ее врач основывается не столько на научно обоснованных фактах, сколько на своем опыте или традициях, существующих в той или иной клинике.
Помимо хирургических методов лечения, специфическая интенсивная терапия САК и КМ складывается из нескольких компонентов. Во-первых, это мероприятия, направленные на профилактику повторных эпизодов кровоизлияния. Во-вторых, борьба с отеком-набуханием головного мозга, предупреждение дислокации и вклинения мозговых структур. В-третьих, профилактика и лечение вторичного ишемического повреждения головного мозга. Первое направление, несомненно, играет большую роль в интенсивной терапии, однако при массивной геморрагии часто тяжесть поражения головного мозга такова, что уже после первого и зачастую единственного эпизода кровоизлияния развивается глубокая кома, нарушаются витальные функции организма и следует смерть пациента. Таким образом, даже самые эффективные методы профилактики повторных кровоизлияний недостаточны для проведения успешной интенсивной терапии у данного контингента больных. С другой стороны, нет убедительных доказательств того, что традиционно применяемые для борьбы с отеком мозга мероприятия увеличивают выживаемость пациентов с КМ и САК, хотя и уменьшают внутричерепную гипертензию. Результаты применения в клинике гипервентиляции, осмодиуретиков, кортикостероидов и барбитуратов неубедительные [6].
Есть основания полагать, что перспективным направлением интенсивной терапии при КМ, САК и тяжелой черепно-мозговой травме станет нейропротекция, под которой подразумевается профилактика и терапия вторичного поражения головного мозга, а именно — защита нейронов от повреждения, обусловленного действием таких агрессивных факторов, как ишемия, инфлюкс кальция, нейротоксичные субстанции (цитокины, свободные радикалы и т.д.). В патофизиологической цепочке от момента воздействия повреждающего фактора до необратимой гибели клеток существует множество точек для эффективного фармакологического вмешательства. Особенно активно изучаются вышеуказанные препараты при ишемическом инсульте. Так, при исследованиях на животных многие нейропротективные препараты уменьшают объем инфаркта мозга при их назначении до или после ишемического инсульта [85]. Фактор ишемии действует и при геморрагическом характере инсульта (при САК и КМ), что обусловлено в основном развитием вторичного вазоспазма. Кроме того, по данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), у больных с внутримозговым кровоизлиянием в ткани мозга, окружающей гематому, выявляется снижение мозгового кровотока и метаболизма при отсутствии существенного уменьшения­ экстракции кислорода из крови. Предполагается, что снижение кровотока и метаболизма вызвано не ишеми­ей, а действием токсичных продуктов распада крови
и/или механическим сдавлением тканей мозга. Создано и испытывается большое количество нейропротективных препаратов, действующих на разные звенья биохимического каскада, ведущего к апоптозу нейронов.
Основные направления нейропротекции:
1. Борьба с вторичным вазоспазмом и повреждающим действием избытка кальция с помощью блокаторов кальциевых каналов.
2. Снижение образования свободных радикалов и последствий оксидантного стресса.
3. Использование антагонистов возбуждающих аминокислот (глутамата).
4. Использование препаратов нейротрофического действия.
5. Воздействие на глиальные клетки и блокада локальной воспалительной реакции на уровне ЦНС.
6. Профилактика и блокада апоптоза нейронов и нейроглии.
Для борьбы с вторичной ишемией мозга уже в течение ряда лет используют антагонисты кальция (АК), в частности нимодипин (нимотоп). АК угнетают сократительные свойства клеток гладкой мускулатуры, особенно мозговых артерий. Кроме того, АК могут предохранять нейроны от повреждающего действия избытка кальция при ишемии [35]. К настоящему времени выполнен ряд исследований, посвященных применению антагонистов кальция при САК различной этиологии. Многоцентровое исследование в Канаде включало только пациентов с клиническим неврологическим дефицитом и выявило существенно лучший исход у пациентов, которых лечили нимодипином per os [61]. Авторитетное исследование нимодипина проведено в Великобритании: 554 пациента были рандомизированы между плацебо и нимодипином, назначаемым внутрь (или через назогастральный зонд, в измельченном виде) на протяжении 21 дня. В результате отмечено существенное снижение количества неудовлетворительных исходов (смерть, вегетативный статус или тяжелая инвалидизация) с 33 до 20 % [63]. В обзоре [30] 11 исследований (общее число пациентов — 2804) антагонистов кальция при субарахноидальном кровоизлиянии, связанном с разрывом аневризмы, показано позитивное влияние АК на исход заболевания: существенно снижалось количество случаев смерти и тяжелой инвалидизации. При этом в 8 исследованиях использовался нимодипин, в 2 — никардипин, в 1 — АТ877. Не получено статистически достоверного влияния только в отношении уменьшения количества случаев смерти. Авторы отмечали, что достоверные результаты наблюдались только при лечении нимодипином per os; использование же никардипина и АТ877 не привело к статистически значимому результату. Есть основания предполагать, что эффект от лечения нимодипином обусловлен не столько уменьшением вазоспазма, сколько протективным действием на нейроны, так как в нескольких испытаниях нимодипина не было обнаружено разницы между группами лечения и контроля в отношении частоты сужения артерий при повторной ангиографии [61–63]. Другой АК, никардипин, вводимый внутривенно, не оказал влияния на исход заболевания [37], несмотря на статистически значимое уменьшение частоты эпизодов отсроченной ишемии мозга и уменьшение частоты вазоспазма по данным ангиографии или транскраниальной допплерографии [35, 36]. Эффективность АК отмечена и при САК травматической этиологии: показано, что АК улучшают прогноз (в плане уменьшения смертности и случаев серьезной нетрудоспособности) на протяжении 3 месяцев после тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ), и наиболее значительно — в подгруппе пациентов с травматическим САК [42]. Есть также сообщения о попытках воздействовать на вазоспазм с помощью папаверина [56] и сульфата магния [14], но каких-либо убедительных данных по этому поводу еще не получено.
Свободные радикалы могут образовываться в ходе мозгового повреждения при освобождении железа из депо ферритина в поврежденных (ишемизированных) клетках мозга [23]. Спинномозговая жидкость имеет низкую концентрацию ферритинсвязывающих белков, поэтому большая часть высвобождающегося железа остается несвязанной и катализирует образование гидроксильного (ОН–) и других групп радикалов, индуцируя процесс перекисного окисления липидов, ведущий к повреждению белков, нуклеиновых кислот и липидов. В связи с этим в терапии повреждения головного мозга, обусловленного ИИ, КМ, САК или ЧМТ, нашли широкое применение антиоксиданты, «чистильщики» («скавенджеры») свободных радикалов и препараты, разрушающие перекиси (с сульфидными и тиоловыми группами: унитиол, тиосульфат натрия). Уже в течение длительного времени в нашей стране традиционно включаются в комплексную терапию ОНМК и ЧМТ такие антиоксиданты, как токоферол (витамин Е), аскорбиновая кислота (витамин С), унитиол, однако на данный момент нет убедительных данных, свидетельствующих о клинической эффективности этих препаратов. В настоящее время к потенциальным нейропротекторам при повреждении головного мозга относят также супероксиддисмутазу, каталазу, глутатион, хелаты железа. Эффективность этих препаратов в уменьшении инфаркта мозга показана в экспериментах, однако требуются дальнейшие контролируемые испытания в клинике [7]. Известны экспериментальные работы, посвященные изучению препарата с двойным механизмом действия, совмещающего свойства «уборщика» свободных радикалов и блокатора натриевых каналов — АМ-36. В эксперименте нейротоксичность и апоптоз, вызванные вератидином, на 50 % ингибировались антиоксидантами (U74500A и U83836E) и на 30 % — блокатором натриевых каналов дибукаином. В сравнении с ними ­
АМ-36 полностью тормозит вератидинобусловленную нейротоксичность и дозозависимо тормозит апоптоз [17]. На стадии клинических испытаний находится препарат никаравен (nicaraven), обладающий вышеназванным механизмом действия. Активно исследуется способность никаравена уменьшать вазоспазм, связанный с субарахноидальным кровоизлиянием, что предположительно обусловлено именно свойствами «уборщика» свободных радикалов [55].
В терапии САК используется также нейропротектор тирилазад (tirilazad mezylate, фридокс), обладающий свойствами «уборщика» свободных радикалов. В эксперименте при использовании модели САК у крыс тирилазад существенно уменьшал вторичные геморрагии после сочетанного воздействия травмы и гипоксии [77]. Ранее клинические исследования показали, что тирилазад может быть эффективен при лечении аневризматического САК, оказывая профилактическое влияние на отсроченную ишемию мозга вследствие вазоспазма, причем этот эффект наблюдается у мужчин [43, 84]. Исследование, проведенное на 1023 пациентах в клиниках Европы, Австралии, Новой Зеландии и Северной Америки, показало выраженное уменьшение летальности среди мужчин в течение 10 дней после САК: 27 % умерших в группе плацебо и 3 % в группе леченных тирилазадом в дозе 6 мг/кг/сут
[84]. В то же время даже высокие дозы — 15 мг/кг/сут
тирилазада оказались неэффективными у женщин в исследовании, охватившем 819 пациенток в 56 клиниках. Не отмечено различий между группами плацебо и вмешательства ни по количеству неблагоприятных исходов, ни по применяемым терапевтическим и хирургическим вмешательствам, за исключением гипердинамической терапии (гипертензия, гиперволемия, гемодилюция), которую пришлось достоверно чаще использовать в группе плацебо. Неврологический исход через 3 месяца был одинаков, несмотря на статистически меньшее число случаев отсроченной ишемии мозга среди получавших тирилазад [43].
Применение тирилазада при ишемическом инсульте неэффективно: он не уменьшает размер инфаркта мозга, за исключением подгруппы мужчин с кортикальными инфарктами [87], и не влияет на летальность при ИИ, даже увеличивая суммарное количество смертей и случаев нетрудоспособности на пятую часть [83]. По данным обзора I. Roberts [69], тирилазад не снижает летальность и количество случаев нетрудоспособности при черепно-мозговой травме. Есть данные исследования (в которое включены 1120 пациентов с ЧМТ) о том, что тирилазад может быть эффективен в подгруппе мужчин с сопутствующим травматическим САК, никак не влияя на исход в остальных подгруппах [49].
Таким образом, клиническая эффективность антиоксидантов на данный момент представляется гипотетической, так как нет результатов многоцентровых контролируемых клинических испытаний, которые бы показали снижение уровня летальности при лечении ими.
Третий путь нейропротекции — прерывание быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада с целью коррекции дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем и активации естественных тормозных процессов. Согласно существующим представлениям, ишемия приводит к истощению АТФ в клетке и массивному инфлюксу кальция вследствие нарушения функции кальциевого насоса, увеличению проницаемости клеточных мембран для ионов кальция и выходу кальция из внутриклеточных депо, что вызывает деполяризацию нервных окончаний и выброс из них возбуждающих нейротрансмиттеров, в частности глутамата. Глутамат, активируя постсинаптические комплексы «рецептор — канал», вызывает приток в клетку ионов Na+, деполяризацию и еще большее поступление Ca2+ через ионные каналы [47]. Следствием перегрузки клетки кальцием является ее повреждение, обусловленное активацией фосфолипаз, протеаз и нуклеаз, ведущее, соответственно, к нарушению целостности клеточных мембран, фосфорилирования и синтеза белков и экспрессии генома, лизису структурных белков клетки.
На основании экспериментальных данных выдвинуто предположение, что свободные радикалы играют значительную роль в патогенезе развития вторичных геморрагий после травмы и гипоксии, но могут не являться ключевыми медиаторами последующей нейродегенерации, наблюдаемой в более поздние сроки (2 недели) после травмы. Тирилазад не влиял на процесс прогрессивной дегенерации коры головного мозга, наблюдаемый после травмы у 6-дневных крыс, зато эффективным оказался рилузол (riluzole) — ингибитор высвобождения глутамата, введенный в пределах 1 часа после травмы. Исходя из этого сделан вывод, что, по-видимому, нейротоксичность, обусловленная глутаматом, — ключевой фактор отсроченного повреждения коры. Однако применение тирилазада увеличивало терапевтическое окно, в течение которого рилузол был эффективен [77].
Свойствами неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов глутамата обладают препараты магния. В эксперименте на крысах показан нейропротективный эффект магния сульфата: его введение в течение 2 или 6 часов от эмболизации правой среднемозговой артерии уменьшало объем мозгового инфаркта, а при введении в течение 2 часов улучшало выживаемость животных [88]. По данным литературы [7], препараты магния оказались безопасными и эффективными (снижение 30-дневной летальности на 10 % и ранней летальности на 5,7 %), по крайней мере при ишемическом инсульте.
Выраженные побочные эффекты существенно затрудняют клиническое использование высокоаффинных конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов. Позже было обнаружено, что препараты с низким сродством к NMDA-рецепторам так же, как соединения, обладающие специфическим сродством к NR2B-субъединице этого рецептора, соответствуют критериям безопасности при назначении людям. Предполагается, что следующие соединения могут быть эффективными: противокашлевой препарат декстрометорфан, противопаркинсонические препараты мемантин, амантадин и будипин, противоэпилептический — фелбамат, что, однако, еще не подтверждено клиническими испытаниями [60].
Другим антагонистом NMDA-рецепторов является кетамин [73]. Перспективность его использования для лечения больных с тяжелой ЧМТ и геморрагическим инсультом, сопровождающимися коматозным состоянием, определяется не только способностью блокировать эффекты глутамата, но и в субнаркотических дозах стимулировать ретикулярную формацию головного мозга [73]. Использование кетамина у больных с грубо нарушенной или дезинтегративной функцией ствола мозга сопровождалось признаками активации и/или синхронизации стволовых структур и активацией диэнцефальной ретикулярной формации [5]. Этот эффект кетамина полезен при терапии коматозных состояний, поскольку стимуляция ретикулярной формации ствола мозга и диэнцефальной области сопровождается активацией нейронов подкорковых центров и коры головного мозга. Что касается антиглутаматного эффекта, показано, что кетамин и его метаболит норкетамин способны неконкурентно блокировать NMDA-рецепторы коры головного мозга и спинного мозга с высокой степенью аффинности, причем норкетамин в спинном мозге обладал той же антиноцицептивной активностью, что и кетамин [26, 53, 75].
Кетамин способен значительно повысить резистентность нейронов к ишемии/аноксии. У животных в эксперименте наблюдали выживание нейронов и восстановление синаптических ответов после 10–30 мин ишемии или 25–40 мин аноксии при блокаде NMDA-рецепторов кетамином, а также 2APH (2-амино-7-фосфогептановой кислотой) и APV (2-амино-5-фосфовалериановой кислотой) [20, 51, 66]. Длительное введение субнаркотических доз кетамина имело позитивный эффект при постгерпетической невралгии, что подтверждает перспективность этого препарата в лечении неврологических дисфункций [27].
Однако в клиническом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [45], в которое были включены 1804 пациента, не обнаружен положительный эффект от лечения антагонистом глицинового места связывания NMDA-рецепторов гавестинелем (gavestinel) при ишемическом инсульте.
Предложен и другой путь устранения эффекта возбуждающих аминокислот, связанный не с блокадой рецепторов глутамата, а с ингибированием фермента NAALADазы, который осуществляет гидролиз нейропептида NAAG (N-ацетил-аспартил-глутамата) с образованием N-ацетил-аспартата и глутамата. Ингибитор NAALADазы 2-PMPA показал нейропротективный эффект в культуре нейрональных клеток и модели инсульта у крыс после временной окклюзии среднемозговой артерии. Использование 2-PMPA сопровождалось повышением уровня NAAG и снижением уровня глутамата, что способствовало защите нейронов от ишемического повреждения [76].
Считается, что определенное значение в развитии процессов повреждения ткани мозга имеет недостаточность трофического обеспечения, причем уровень его определяет альтернативный выбор между генетическими программами апоптоза и антиапоптозной защиты. При быстрой и активной экспрессии генов, кодирующих нейротрофины (факторы роста) ишемия мозга может долго не приводить к инфарктным изменениям, а в случае их развития обеспечивает быстрое регрессирование неврологического дефицита [7]. С другой стороны, было показано, что при ИИ в ликворе увеличивается уровень антител к фактору роста нервов (nerve growth factor — NGF), причем наиболее выраженное увеличение наблюдалось у пациентов с неблагоприятным исходом заболевания; у этих же больных отмечался рост уровня антител к NGF в периферической крови [8]. Нейротрофические факторы обеспечивают дифференцировку и выживание некоторых популяций нейронов в центральной и периферической нервной системе. Фактор роста нервов способствует нейропротекции и регенерации нервных клеток. Однако доставка нейротрофинов в центральную нервную систему (ЦНС) затруднена, т.к. их белковые молекулы не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [72, 78].
Среди препаратов, обладающих нейротрофическими свойствами, в клинической практике используется церебролизин. Однако доступная литература содержит информацию в основном о применении этого препарата при ИИ, данных же об эффективности этого препарата при КМ и САК нет. Другим препаратом нейротрофического действия является синтетический аналог фрагмента АКТГ гептапептид семакс. К наиболее перспективным его свойствам относится способность тормозить глиальную реакцию воспаления, оказывать иммуномодулирующее действие, снижать синтез оксида азота и уменьшать проявления оксидантного стресса [7]. Индукция синтеза факторов роста в мозговой ткани может быть достигнута назначением липофильных средств, таких как агонисты бета-рецепторов. Использование бета-агониста кленбутерола повышает синтез фактора роста нервов в мозге. Стимуляция бета-адренорецепторов кленбутеролом повышает синтез NGF в культуре клеток ЦНС и ткани мозга крыс. Этот эффект может быть нейтрализован одновременным назначением пропранолола. Кленбутерол защищает нейроны гиппокампа у крыс от эксцитотоксического повреждения. Его защитный эффект зависит от роста синтеза NGF и устраняется антителами к нему. In vivo­
кленбутерол в модели церебральной ишемии уменьшает объем инфаркта у крыс после окклюзии СМА [72].
Широко применяемый на практике в российских клиниках пирацетам, по-видимому, не оказывает значимого эффекта на течение заболевания. Так, в метаанализе [67] влияние лечения пирацетамом на смертность и функциональный исход при ИИ было недостоверным. В исследовании PASS пирацетам достоверно не снижал летальность и не уменьшал степень неврологического дефицита при ИИ, если назначался более чем через 12 часов от начала заболевания, и мог оказать положительное действие, будучи назначенным в первые 7 часов. Была отмечена более низкая летальность в группе пациентов, получавших пирацетам, при первичном геморрагическом инсульте [22].
В последнее время все большее внимание уделяется изучению реакции глиальных клеток на повреждающий фактор (травму, ишемию, кровоизлияние) с развитием дисбаланса цитокинов, локальной (на уровне ЦНС) воспалительной реакции, ведущей к повреждению нейронов, гематоэнцефалического барьера и нарушениям микроциркуляции. Роль этих процессов показана для ишемического повреждения мозговой ткани [7, 25, 90], черепно-мозговой травмы [12, 86]. Клетки астроглии способны синтезировать такие соединения, как активные формы кислорода и фактор некроза опухолей альфа (TNF-a), на них обнаружены рецепторы к фактору активации тромбоцитов (ФАТ), роль которого в медиации повреждения ЦНС доказана Brodie. Изолированные клетки микроглии, являющиеся макрофагами костномозгового происхождения, в ответ на воздействие липополисахарида (ЛПС) или интерлейкина-1 (IL-1) способны секретировать TNF и/или ФАТ, оказывающие выраженное нейротоксическое действие [40]. В ответ на стимуляцию IL-1 при внутримозговом кровоизлиянии активированные клетки глии секретируют адгезивные молекулы и лейко­цитарные хемоаттрактанты, что приводит к инфильтра­ции­ мозговой ткани полиморфноядерными лейкоцита­ми.­ Это подтверждается тем, что гиперэкспрессия рецепто­-
ров антагониста IL-1 уменьшает инфильтрацию нервной ткани и выраженность отека мозга у крыс [50]. Лейкоциты, в свою очередь, высвобождают другие интерлейкины (IL-6, TGF-бета-1), играя важную роль в развитии постгеморрагической воспалительной реакции. Также повышается уровень С-реактивного протеина в спинномозговой жидкости [81].
Установлено, что в зависимости от выраженности реакции клеток микроглии, характера пускового стимула и ряда локальных факторов эта реакция может как способствовать защите и репарации нервных клеток, так и становиться основой повреждения мозговой ткани [55]. Некоторыми авторами сделано предположение, что именно клетки микроглии начинают каскад событий, ведущих к вторичному поражению ЦНС [19]. Так, H. Aldskogius указывает на то, что нарушения в гомеостазе ЦНС приводит к локальной активации микроглии, и этот процесс направлен на изоляцию патологического процесса от окружающих интактных тканей. Расположенные вокруг здоровые или минимально поврежденные нервные клетки могут повреждаться высокоактивными молекулами, высвобождаемыми активированной микроглией, что имеет место, в частности, при ишемии, рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера [10].
Разные эффекты микроглиальной реакции могут быть приписаны многочисленным веществам, которые клетки глии способны синтезировать и выделять в ответ на различные стимулы (цитокины, провоспалительные субстанции, нейротрансмиттеры, токсины и т.д.). В частности, микроглия может в большом количестве синтезировать простаноиды, образующиеся из арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути, и окись азота (NO), образующуюся из аргинина при помощи
NO‑синтазы. Существует две формы NO-синтазы: кальций-зависимая, регулирующая сократимость гладкой мускулатуры и локальный кровоток, и кальций-независимая (индуцибельная — iNOS), которая активируется при воздействии различных повреждающих факторов — воспалении, инфекции, травме. Ее активация сопровождается нарушением целостности ГЭБ и развитием отека мозга [82]. Простаноиды и окись азота имеют много мишеней, воздействуя на которые они могут оказывать как синергическое, так и разнонаправленное действие, играя ключевую роль в регуляции воспаления, иммунного ответа и жизнеспособности клеток. Продукция простаноидов и окиси азота тонко регулируется как эндогенными (цАМФ), так и экзогенными факторами (цитокинами, глюкокортикостероидами, липокортином-1 и др.). Ввиду нейропротекторной роли, приписываемой некоторым простагландинам, и цитотоксичности чрезмерного уровня окиси азота или ее дериватов баланс между простаноидами и уровнем NO может определять направление микроглиальной реакции по нейропротекторному или нейротоксическому пути [55]. Показано, что при тяжелой ЧМТ уровни метаболитов NO — нитратов и нитритов — возрастали в ликворе одновременно с уровнем маркера воспаления IL-8 максимально через 20–28 часов после травмы [86].
Системную воспалительную реакцию может потенцировать также действие глутамата, поскольку он способен активировать транскрипционный фактор NF-kB, ответственный за усиление синтеза провоспалительных цитокинов [32].
Циклооксигеназа (ЦОГ), а именно ее 2-я изоформа (ЦОГ-2), является одним из ключевых ферментов, отвечающих за воспалительную реакцию в ЦНС. Она осуществляет превращение арахидоновой кислоты до простагландинов и тромбоксанов, причем в процессе синтеза образуется большое количество свободных радикалов [41], оказывающих повреждающее действие на клеточные мембраны. Индукция ЦОГ-2 может происходить не только в нейронах, но и в макрофагах [44], астроцитах [59], эндотелиальных клетках [34], что приводит к повреждению ГЭБ. К увеличению экспрессии ЦОГ-2 в клетках всех слоев коры головного мозга приводит
­фокальная ишемия, причем данный эффект опосреду­ется через активацию NMDA-рецепторов и фосфолипазы А2 (ФлА2) [52]. ФАТ также индуцирует синтез арахидоновой кислоты и экспрессию ЦОГ-2 в ткани мозга [11, 48]. Однако, по-видимому, ФлА2 играет еще большую роль в запуске воспаления, т.к. работает на более раннем, чем ЦОГ, этапе метаболизма арахидоновой кислоты и синтеза медиаторов воспаления. ФлА2 гидролизует липиды клеточных мембран и запускает синтез эйкозаноидов, по сути обеспечивая ЦОГ субстратом. Доказано значение ФлА2 в повреждении ЦНС [71, 79]. При травме, ишемии/реперфузии головного мозга, болезни Альцгеймера ФлА2 активируется, что сопровождается высвобождением свободных жирных кислот и лизофосфолипидов, включая предшественники ФАТ, а также разрушением таких фосфолипидов, как, например, фосфатидилхолин, являющихся важными структурными компонентами клеточных мембран. Вследствие вышеизложенного теоретически обоснованы попытки использования ингибиторов ФлА2 с нейропротекторной целью. Было показано, что мыши с дефицитом ФлА2 устойчивы к нейротоксичности, обусловленной ишемией/реперфузией и токсиновым стрессом [71]. У мышей, лишенных гена ФлА2, стимулированные перитонеальные макрофаги не продуцируют ПГЕ2, лейкотриены B4 и С4, а после окклюзии среднемозговой артерии у таких мышей отмечается достоверно меньший размер инфаркта мозга, менее выражены отек мозга и неврологический дефицит [15].
J. Castillo и соавторы изучали взаимосвязь между концентрацией цитокинов и глутамата в крови, тяжестью и отдаленными исходами геморрагического инсульта, объемами первоначального кровоизлияния, отека ткани вокруг внутримозговой гематомы и резидуальной каверны (через 3 месяца). Тяжесть инсульта и концентрация глутамата, но не объем начального кровоизлияния, были независимыми предикторами плохого неврологического исхода. Концентрация TNF-a кореллировала с объемом отека вокруг гематомы, а концентрация глутамата — с объемом резидуальной каверны [18].
При САК воспалительный ответ тесно связан с увеличением кровотока в церебральных сосудах по данным транскраниальной допплеровской сонографии, а интратекальная секреция TNF-a, IL-1-бета, IL-6 значительно выше у больных с неблагоприятным исходом САК [29].
В связи с накопленными данными о роли воспаления в процессе вторичного повреждения мозговой ткани, возникающего при ишемии, травме и кровоизлиянии, актуальным является вопрос о возможных путях фармакологической коррекции этой реакции. Нестероидные противовоспалительные средства — индометацин и циклоспорин А ингибируют воспалительную реакцию в ЦНС, вызванную ишемией. При их назначении уменьшается высвобождение IL-8, MCP-1 и хемотаксис нейтрофилов [90]. С этим связана рекомендация использовать с нейропротекторной целью антагонисты провоспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии [7]. Повреждение клеток гиппокампа, связанное с глобальной ишемией, уменьшают ингибиторы ЦОГ [23, 64] и ФлА2 [13].
Однако в эксперименте индометацин (блокатор ЦОГ-1) и диклофенак (блокатор ЦОГ-1, -2) не только не снижали экспрессию ЦОГ-2 в ткани мозга, вызванную фокальной ишемией, но и наряду с ингибитором iNOS показывали тенденцию к ее увеличению. Зато эффектив­ными оказались МК-801 (антагонист NMDA-рецепторов), ингибитор фосфолипазы А2 квинакрин и дексаметазон. Причем эффект дексаметазона оказался более выраженным, т.к. это может быть связано с тем, что его влияние на ЦОГ опосредуется несколькими механизмами: подав­лением активности NF-kВ, ингибированием ФлА2 и блокадой высвобождения ФАТ [52].
Еще одним препаратом, оказывающим противовоспалительный эффект на уровне ЦНС, является кетамин, который способен дозозависимо блокировать синтез и секрецию фактора некроза опухолей альфа после введения мышам эндотоксина или кальциевого ионофора А23187 [80], индуцированную ФНО-a лейкоцит-эндотелиальную адгезию [54], подавлять продукцию NO макрофагами и макрофагоподобными клетками [74]. Эти противовоспалительные эффекты кетамина связаны с блокадой экспрессии ядерного комплекса NF-kB, ответственного за активацию транскрипции генов ряда провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-a.
Так, показано, что кетамин достоверно снижает индуцированную эндотоксином экспрессию фактора транскрипции NF-kB в клетках человеческой глиомы и клетках интактного мозга мышей [70]. Учитывая то, что кетамин, как отмечалось выше, обладает также антиглутаматергической активностью и оказывает влияние на ретикулярную формацию, перспективными являются клинические испытания этого препарата в качестве нейропротектора. Первый опыт применения кетамина как нейропротектора в клинике уже есть. Так, ранее была показана эффективность комбинации кетамина с допаминсберегающим препаратом селегелином (юмекс) при терапии апаллического синдрома у пациентов после тяжелой ЧМТ. Применение данной комбинации позволило уменьшить признаки глиальной воспалительной реакции, проявляющейся снижением концентрации в ликворе неоптерина и метаболитов NO — нитратов и нитритов, что сопровождалось выходом из апаллического синдрома 9 из 11 пациентов в течение 30 дней [88]. В более поздней работе авторами было показано, что кетамин при титрованном введении в субнаркотической дозе (25 мг/ч) вызывает клинически значимый нейропротективный эффект у больных с тяжелой ЧМТ, заключающийся в достоверном улучшении таких клинических показателей, как смертность, скорость выхода из коматозного состояния, продолжительность ИВЛ, частота инфекционных осложнений. При таком режиме введения препарат может быть использован сразу после хирургического вмешательства. Инфузия кетамина в субнаркотической дозе вызывает торможение энцефалитической реакции в остром периоде после ЧМТ, предотвращает вторичное поражение ЦНС. При этом при титрованном использовании кетамина в субнаркотических дозах не наблюдалось побочных эффектов, отмечаемых при внутривенном струйном введении. Напротив, улучшался комплайенс пациентов, значительно снижалась частота случаев «борьбы с респиратором» и судорожных эпизодов [4].
C патофизиологической точки зрения оправдано использование агонистов дофаминовых рецепторов в ЦНС. Известно, что дофамин способен уменьшать вторичное повреждение мозга, оказывая такие эффекты, как блокада синтеза нейротоксинов, блокада пероксидации липидов, супрессия синтеза цитокинов [31, 32]. Однако молекула дофамина не проникает через ГЭБ, что диктует необходимость применять агонисты дофаминовых рецепторов с иной химической структурой или дофаминсберегающих препаратов, таких как противопаркинсонические препараты селегелин, амантадин. В эксперименте агонист дофаминовых рецепторов пирибедил, введенный до повреждающего воздействия, защищает клетки мозга от гибели, связанной с окклюзией сосудов [16], предупреждает повышение уровня эксцитотоксических аминокислот и гидроксильных свободных радикалов, связанное с ишемией/реперфузией мозга [24].
Многочисленными исследованиями показано, что часто за гибель клеток при ЧМТ, инсульте, остром инфаркте миокарда, острой почечной недостаточности ответственны процессы апоптоза, а не некроза [9, 38, 39, 46, 68]. Апоптоз может запускать прямое воздействие на геном клетки (вирусы), глутамат, медиаторы воспаления, ишемию, кальций, т.е. все те факторы, которые, как было отмечено, обусловливают вторичное повреждение ЦНС [1]. На внутриклеточном уровне исполнителями апоптоза являются белки семейства нижних каспаз (downstream caspases) и эндонуклеазы: ДНКаза I,
ДНКаза II и Ca2+/Mg2+ эндонуклеаза [28, 57, 64, 89]. Каспазы разрушают различные белки цитоскелета, ферменты репарации ДНК, протеинкиназы и являются ключевым звеном в гибели клетки. Среди обсуждаемых потенциальных путей воздействия на апоптоз — многие из вышеупомянутых путей нейропротекции: влияние на медиаторы воспаления, введение блокаторов глутаматергической нейротоксичности и протеолиза цитоскелета, исследование влияния нейротрофических факторов на апоптоз, использование ПГЕ, а также подавление экспрессии проапоптозных генов с использованием антисмысловых олигодезоксинуклеотидов [1].
Таким образом, можно констатировать, что, во-первых, механизмы вторичного повреждения ЦНС при внутримозговом и субарахноидальном кровоизлияниях, так же, как и при черепно-мозговой травме, патогенетически имеют много общего с повреждением мозга при ишемии (фокальной и тотальной —
при инфаркте мозга, постгипоксической энцефалопатии). Во-вторых, теоретически существует множество точек приложения для фармакологической коррекции развивающегося мозгового повреждения, основными из которых являются: блокада кальциевых каналов, использование «уборщиков» свободных радикалов, ингибирование нейротоксичности, обусловленной глутаматом, использование нейротрофических факторов (NGF, BDNF) или стимуляция их образования в мозговой ткани и, наконец, блокада воспалительной реакции на уровне ЦНС. В-третьих, к сожалению, следует сделать вывод, что подавляющее большинство предлагаемых вмешательств оказывают демонстративный эффект in vitro и в эксперименте на животных, но являются совершенно неэффективными при многоцентровых контролируемых клинических испытаниях. Складывается впечатление, что среди существующих средств наиболее перспективным является кетамин, поскольку обладает сразу несколькими позитивными качествами: блокада NMDA-рецепторов, блокада синтеза провоспалительных цитокинов, высокая способность к проникновению через ГЭБ. Перспективным препаратом можно считать амантадин, который сочетает свойства слабого блокатора NMDA-рецепторов и дофаминсберегающего препарата. Однако проблемой, ограничивающей применение кетамина в неврологии, является необоснованное предубеждение, что кетамин в ­субнаркотических дозах влияет на внутричерепное давление и снижает порог судорожной готовности.


Bibliography

1. Баснакьян А.Г., Басков А.В., Соколов Н.Н., Борщен­ко И.А. Апоптоз при травматическом повреждении спинного мозга: перспективы фармакологической коррекции // Вопросы медицинской химии. — 2000. — № 5.
2. Виленский Б.С. Инсульт. — СПб., 1999.
3. Верещагин Е.И., Тарасов Р.С., Астраков С.В., Волков С.Г. Нейропротекция кетамином и допаминсберегающими препаратами в остром периоде черепно-мозговой травмы и терапии апаллического синдрома // Анестезиология и реаниматология. — 2004. — № 4. — С. 47-51.
4. Consequences of Trauma, Shock and Sepsis / Ed. by E. Faist. — Munich, 2000. — P. 243-248.
5. Инсульт: Практическое руководство для ведения больных. — СПб.: Политехника, 1998.
6. Неврология / Под ред. М. Самуэльса. — М., 1997.
7. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы // Неврологический журнал. — 2001. — № 3.
8. Щербакова И.В., Клюшник Т.П., Ермакова С.А., Ефремова Н.М., Скворцова В.И. Взаимосвязь воспалительных и аутоиммунных факторов при ишемическом инсульте // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2001. — Вып. 4.
9. Akiyama K., Gluckman T.L., Terhakopian A., Jinadasa P.M., Narayan S., Singaswamy S., Massey B. 3rd; Bing R.J. // Tissue Cell. 1997; 29: 733-743.
10. Aldskogius H. // Lakartidningen. 2000 Jul 26; 9(30–31): 3358‑3362.
11. Bazan N.G., de Turco E.B.R., Allan G. // J. Neurotrauma 1995; 12: 791-814.
12. Biagas K.V., Uhl M.W., Schiding J.K. et al. // J. Neurotrauma 1992; 9: 363-371.
13. Blackwell G.J., Flower R.J. Br. // Med. Bull. 1983; 39: 260‑264.
14. Boet R., Mee E. // Neurosurgery 2000 Sep; 47(3): 602-6; discussion 606-7.
15. Bonventre J.V., Huang Z., Taheri M.R., O’Leary E., Li E., Moskowitz M.A., Sapirstein A. // Nature 1997 Dec 11; 390(6660): 622-5.
16. Caldwell M.A., Reymann J.M., Bentue-Ferrer D., Allain H., Leonard B.E. // Neuropsychobiology 1996; 34(3): 117-24.
17. Callaway J.K., Beart P.M., Jarrott B., Giardina S.F. // Br. J. Pharmacol. 2001 Apr 8; 132(8): 1691-1698.
18. Castillo J., Davalos A., Alvarez-Sabin J., Pumar J.M., Leira R., Silva Y., Montaner J., Kase C.S. // Neurology 2002 Feb 26; 58(4): 624-9.
19. Chao C.C. et al. // Developmental Neuroscience 1995; 2: 97-105.
20. Clark G.D., Rothman S.M. // Neurosci. 1987; 21: 3, 665-671.
21. Clemens J.A., Ho P.P.K., Panetta J.A. // Stroke (Dallas) 1991; 22: 1048-1052.
22. De Deyn P.P., Reuck J.D., Deberdt W., Vlietinck R., Orgogozo J.M. // Stroke 1997 Dec; 28(12): 2347-52
23. Davalos A., Fernandez-Real J.M., Ricart W. // Stroke 1994; 24: 1543-6.
24. Delbarre B., Delbarre G., Rochat C., Calinon F. // Mol. Chem. Neuropathol. 1995 Sep; 26(1): 43-52.
25. Del Zoppo G., Ginis I., Hallenbeck J.M., Iadecola C., Wang X.,
Feuerstein G.Z. // Brain Pathol. 2000 Jan; 10(1): 95-112.
26. Ebert B., Mikkelsen S., Thorkildsen C., Borgbjerg F.M. // Eur. J. Pharmacol. 1997 Aug 20; 333(1): 99-104.
27. Eide K., Stubhaug A., Oye I., Breivik H. // Pain 1995 May; 61(2): 221-8.
28. Enari M., Sakahira H., Yokoyama H., Okawa K., Iwamat­su A., Nagata S. // Nature 1998; 391(6662): 43-50.
29. Fassbender K., Hodapp B., Rossol S., Bertsch T., Schmeck J., Schutt S., Fritzinger M., Horn P., Vajkoczy P., Kreisel S., Brunner J., Schmiedek P., Hennerici M. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2001 Apr; 70(4): 534-7.
30. Feigin V.L., Rinkel G.J., Algra A., Vermeulen M., van Gijn J. // Cochrane Database Syst. Rev. 2000; (2): CD000277.
31. Finnegan K.T. // Neurosci. 1993; 1: 14-19.
32. Giulian D., Corpuz M. // J. Neurosci. Res. 1993; 6:
681-93.
33. Greenberg D.A. // Ann. Neurol. 1987; 21: 317-3.
34. Habib A., Creminon C., Frobert Y., Grassi J., Pradelles P., Maclouf J. // J. Biol. Chem. 1993; 268: 23448-23454.
35. Haley E.C., Kassell N.F., Torner J.C. // J. neurosurg. 1993; 78: 548-53.
36. Haley E.C., Kassell N.F., Torner J.C. // J. Neurosurg. 1993; 78: 537-47.
37. Haley E.C., Kassell N.F., Torner J.C., Truskowski L.L., Germanson T.P. // J. Neurolog. 1994; 80: 788-96.
38. Harmon B.V., Corder A.M., Collins R.J., Gobe G.C., Allen J.,
Allan D.J., Kerr J.F. // Intern. Radiat. Biol. 1990; 58: 845-858.
39. Jaffe R., Ariel I., Beeri R., Paltiel O., Hiss Y., Rosen S., Brezis M. // Exp. Nephrol. 1997; 5: 399-403.
40. Jaranowska A. et al. Molec. // Chem. Neuropath. 1995; 2: 95-106.
41. Katsuki H., Okuda S. // Prog. Neurobiol. 1995; 46: 607-636.
42. Langham J., Goldfrad C., Teasdale G., Shaw D., Rowan K. // Cochrane Database Syst. Rev. 2000; 2: CD000565.
43. Lanzino G., Kassell N.F., Dorsch N.W., Pasqualin A., Brandt L., Schmiedek P., Truskowski L.L., Alves W.M. // J. Neurosurg. 1999 Jun; 90(6): 1011-7.
44. Lee S.H., Soyoola E., Chanmugam P., Hart S., Sun W., Zhong H., Liou S., Simmons D., Hwang D. // J. Biol. Chem. 1992; 267: 25934-25938.
45. Lees K.R., Asplund K., Carolei A., Davis S.M., Die­ner H.C., Kaste M., Orgogozo J.M., Whitehead J. // Lancet. 2000 Aug 12; 356(9229): 597; Lancet. 2000 Jun 3; 355(9219): 1925-6.
46. Li G.L., Farooque M., Holtz A., Olsson Y. // Acta Neuropathol. 1999; (Berl) 98: 473-480.
47. Lipton S.A., Rosenberg P.A. // N. Engl. J. Med. 1994; 330: 613-22.
48. Marcheselli V.L., Bazan N.G. // J. Biol. Chem. 1996; 271: 24794-24799.
49. Marshall L.F., Maas A.I., Marshall S.B., Bricolo A., Fearnside M., Iannotti F., Klauber M.R., Lagarrigue J., Lobato R., Persson L., Pickard J.D., Piek J., Servadei F., Wellis G.N., Morris G.F., Means E.D., Musch B. // J. Neurosurg. 1998 Oct; 89(4): 519-25.
50. Masada T., Hua Y., Xi G., Yang G.Y., Hoff J.T., Keep R.F. //
J. Neurosurg. 2001 Oct; 95(4): 680-6.
51. Meldrum B.S., Evans M.C., Swan J.H., Simon R.P. // Med. Biol. 1987; 65: 2/3, 153-157.
52. Miettinen S., Fusco F.R., Yrjanheikki J., Keinanen R., Hirvonen T., Roivainen R., Narhi M., Hokfelt T., Koistinaho J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997 Jun 10; 94(12): 6500-5.
53. Mikkelsen S., Jorgensen H., Larsen P.S., Brennum J., Dahl J.B. // Reg. Anesth. Pain Med. 2000 Sep-Oct; 25(5): 452-8.
54. Miller L.S., Morita Y., Rangan U., Kondo S., Cle­mens M.G., Bulkley G.B. // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1996 May-Jun; 16(3): 147-54.
55. Minghetti L., Levi G. // Prog. Neurobiol. 1998 Jan; 54(1): 99-125.
56. Morgan M.K., Jonker B., Finfer S., Harrington T., Dorsch N.W. // J. Clin. Neurosci. 2000 Jul; 7(4): 305-8.
57. Mukae N., Enari M., Sakahira H., Fukuda Y., Inazawa J., Toh H., Nagata S. Proc. // Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95: 9123-9128.
58. Nakagomi T., Sasaki T., Kirino T., Tamura A., Nogu­chi M., Saito I. & Takakura K. // Stroke (Dallas) 1989; 20: 925-929.
59. O’Banion M.K., Miller J.C., Chang J.W., Kaplan M.D., Coleman P.D. // J. Neurochem. 1996; 66: 2532-2540.
60. Palmer G.C. // Curr. Drug. Targets. 2001 Sep; 2(3): 241-71.
61. Petruk K.C., West M., Mohr G. et al. // J. Neurosurg. 1988; 68: 505-17.
62. Philippon J., Grob R., Dagreou F., Guggiari M., Rivie­rez M., Viars P. // Acta. Neurochir. Wien. 1986; 82: 110-14.
63. Pickard J.D., Murray G.D., Illingworth R. et al. // Br. Med. J. 1989; 298: 636-42.
64. Polzar B., Zanotti S., Stephan H., Rauch F., Peitsch M.C., Irmler M., Tschopp J., Mannherz H.G. // Eur. J. Cell. Biol. 1994; 64, 200-210.
65. Poungvarin N., Bhoopat W., Viriyavejakul A. et al. // N. Engl. J. Med. 1987; 316: 1229-33.
66. Raley-Susman K.M., Lipton P. // Brain Res. 1990; 515: 1/2, 27-388.
67. Ricci S., Celani M.G., Cantisani T.A., Righetti E. // J. Neurol. 2000 Apr; 247(4): 263-6.
68. Rink A., Fung K.M., Trojanowski J.Q., Lee V.M., Neugebauer E., McIntosh T.K. // Am. J. Pathol. 1995; 147: 1575-1583.
69. Roberts I. // Cochrane Database Syst. Rev. 2000; 4: CD001527.
70. Sakai T., Ichiyama T., Whitten C.W., Giesecke A.H., Lipton J.M. // Can. J. Anaesth. 2000 Oct; 47(10): 1019-24.
71. Sapirstein A., Bonventre J.V. // Neurochem. Res. 2000 May; 25(5): 745-53.
72. Semkova I., Krieglstein J. // Brain. Res. Brain. Res. Rev. 1999 Aug; 30(2): 176-88.
73. Shapira Y.J. // Neurosur. Anesthesiol; 4: 231-240-1992.
74. Shimaoka M., Iida T., Ohara A., Taenaka N., Mashimo T., Honda T., Yoshiya I. // Br. J. Anaesth. 1996 Aug; 77(2): 238-42.
75. Shimoyama M., Shimoyama N., Gorman A.L., Elliott K.J., Inturrisi C.E. // Pain 1999 May; 81(1–2): 85-93.
76. Slusher B.S., Vornov J.J., Thomas A.G., Hurn P.D., Harukuni I., Bhardwaj A., Traystman R.J., Robinson M.B., Britton P., Lu X.C., Tortella F.C., Wozniak K.M., Yudkoff M., Potter B.M., Jackson P.F. // Nat. Med. 1999 Dec; 5(12): 1396-402.
77. Smith S.L., Hall E.D. // J. Neurotrauma 1998 Sep; 15(9): 707-19.
78. Sofroniew M.V., Howe C.L., Mobley W.C. // Annu. Rev. Neurosci. 2001; 24: 1217-81.
79. Stephenson D., Rash K., Smalstig B., Roberts E., John­stone E., Sharp J., Panetta J., Little S., Kramer R., Clemens J. // Glia 1999 Aug; 27(2): 110-28.
80. Takenaka I., Ogata M., Koga K., Matsumoto T., Shigematsu A. // Anesthesiology 1994 Feb; 80(2): 402-8.
81. Takizawa T., Tada T., Kitazawa K., Tanaka Y., Hongo K., Kameko M., Uemura K.I. // Neurol. Res. 2001 Oct; 23(7): 724-30.
82. Thiel V.E., Audus K.L. // Antioxid. Redox. Signal. 2001 Apr; 3(2): 273-8.
83. Tirilazad for acute ischaemic stroke (Cochrane Review) // Cochrane Database Syst. Rev. 2001; 4: CD002087.
84. Tommasino C., Picozzi P. // Minerva Anestesiol. 1998; May; 64(5): 225-7.
85. Touzani O., Young A.R., MacKenzie E.T. // Pharmacology of Cerebral Ischaemia / Ed. by Kriegistein J., Oberpichler-Schwenk H. — Stuttgart: Medpharm, 1994. — 575-88.
86. Uzan M., Tanriover N., Bozkus H., Gumustas K., Gu­zel O., Kuday C. // Surg. Neurol. 2001 Dec; 56(6): 350-6.
87. Van Der Worp H.B., Kappelle L.J., Algra A., Bar P.R., Orgogozo J.M., Ringelstein E.B., Bath P.M., van Gijn J. // Neurology 2002 Jan 8; 58(1): 133-5.
88. Vereschagin E.I. Method of Brain Protection and treatment of Apallic Syndrome // The Immune Consequences of Trauma, Shock and Sepsis. — Munich, 2000. — P. 55-60.
89. Yang Y., Li Q., Ahmad F., Shuaib A. // Neurosci. Lett. 2000 May 12; 285(2): 119-22 .
90. Yasuda T., Takeshita H., Iida R., Nakajima T., Hoso­mi O., Nakashima Y., Kishi K. // J. Biol. Chem. 1998; 273: 2610-2616.
91. Zhang W., Smith C., Monette R., Hutchison J., Stanimiro­vic D.B. // Acta. Neurochir. Suppl. 2000; 76: 47-53. 

Similar articles

Authors: И.Б. САВИЦКАЯ , Харьковская медицинская академия последипломного образования
"Emergency medicine" 4(5) 2006
Date: 2007.11.14
Categories: Medicine of emergency, Neurology
Sections: Specialist manual
Роль антагонистов глутаматных рецепторов (ПК-Мерц) в лечении повреждений мозга (обзор литературы)
Authors: Никонов В.В., Савицкая И.Б. - Харьковская медицинская академия последипломного образования, кафедра медицины неотложных состояний, медицины катастроф
"Emergency medicine" 5 (44) 2012
Date: 2013.03.22
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Sections: Specialist manual
Two Opposite Effects of NMDA-Receptors in Terms of Increased Range of Pharmacological Neuroprotection in Acute Cerebral Ischemia
Authors: Novytska-Usenko L.V., Muslin V.P., Kryshtafor A.A. - State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Healthcare of Ukraine», Dnipropetrovsk, Ukraine
"Emergency medicine" 1 (72) 2016
Date: 2016.04.20
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual
Authors: Л.А. Бублик, Н.Л. Бублик, НИИ травматологии и ортопедии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького
International neurological journal 6(16) 2007
Date: 2008.07.31
Categories: Traumatology and orthopedics, Neurology
Sections: Specialist manual

Back to issue