Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 2(24) 2009

Back to issue

Клинико-нейрофизиологические аспекты эффективности комбинированной нейропротекторной терапии с применением Цераксона и Актовегина у больных в остром периоде мозгового ишемического инсульта

Authors: Козелкин А.А., Кузнецов А.А., Медведкова С.А., Кафедра нервных болезней с курсом психиатрии, наркологии и медицинской психологии Запорожского государственного медицинского университета; Рыжова Н.А., Гостищева И.В., Запорожский городской ангионеврологический центр

Categories: Neurology

print version


Summary

Цель исследования — изучение эффективности комбинированной нейропротекторной терапии с применением Цераксона и Актовегина в остром периоде мозгового ишемического инсульта на основании клинико-неврологического и электронейрофизиологического исследований. Проведено комплексное клинико-инструментальное обследование 82 пациентов в возрасте от 48 до 84 лет в остром периоде мозгового ишемического инсульта. Сочетанная нейропротекторная терапия с применением Цераксона и Актовегина была более эффективной в сравнении с мононейропротекцией и традиционной терапией за счет более быстрого и полного регрессирования неврологического дефицита, улучшения клинико-социального исхода, уменьшения ранней смертности больных, модуляции функциональной активности головного мозга.


Keywords

ишемический инсульт, нейропротекция, Актовегин, Цераксон, цитиколин, эффективность, ЭЭГ-паттерн.

Мозговой инсульт занимает второе место среди причин смертности во всем мире (5,7 млн смертельных исходов в 2005 г.), а также является ведущей и возрастающей по частоте причиной смертности и инвалидизации в странах Восточной Европы [17]. При отсутствии проведения эффективных глобальных мер по борьбе с данной эпидемией к 2015 г. прогнозируется рост смертности от инсульта до 6,7 млн, а к 2030 г. — до 7,8 млн [9]. Эта проблема весьма актуальна и в Украине, где в 2005 г. распространенность всех форм инсульта составила 313,7 случая на 100 тыс. населения, а заболеваемость — 269,8 [7]. По данным европейских исследователей, на каждые 100 тыс. населения приходится 600 больных с последствиями инсульта, из них 60 % составляют инвалиды. Экономические затраты на инсульты в Европе составляют 20 млрд евро в год [24]. Таким образом, несмотря на значительный прогресс фундаментальных и прикладных исследований в области цереброваскулярной патологии, мозговой инсульт продолжает оставаться проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости.

В структуре острой цереброваскулярной патологии доминируют острые нарушения мозгового кровообращения ишемического характера. По данным международных мультицентровых исследований, соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет 5,0–5,5 : 1 [8]. В Украине такое соотношение составляет 3 : 1 в восточных регионах страны и 4 : 1 — в западных [10]. Таким образом, оптимизация лечения мозгового ишемического инсульта является одним из приоритетных направлений ангионеврологии [33, 34].

Современные представления о патогенезе ишемического инсульта позволили выделить два ведущих направления его терапии. Одно из направлений предполагает воздействие на первый этап ишемического каскада и состоит в улучшении перфузии (реперфузии) ишемизированной ткани мозга средствами тромболизиса, высокая терапевтическая эффективность которого обусловлена его непосредственным влиянием на первопричину ишемии. Однако существует ряд препятствий к активной реперфузионной терапии, среди которых наиболее важное — узкое терапевтическое окно. Вторым не менее важным направлением патогенетической терапии мозгового ишемического инсульта является нейропротекция (цитопротекция, метаболическая защита мозга), которая предполагает воздействие на II–VIII этапы ишемического каскада.

Механизмы нейропротекции столь же многообразны, сколь многочисленны механизмы ишемического повреждения мозга. Условно выделяют два направления нейропротекции: первичная и вторичная. Первичная нейропротекция направлена на торможение и прерывание ранних и наиболее быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада в пределах 3–6-часового терапевтического окна, что достигается усилением аэробного гликолиза, метаболизма глюкозы. Вторичная нейропротекция направлена на прерывание механизмов отсроченной смерти нейронов в зоне функциональной асинапсии (пенумбры) и коррекцию отдаленных последствий острой церебральной ишемии за счет ингибирования прооксидантных ферментов, блокады провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, усиления трофического обеспечения, прерывания апоптоза, восстановления функции энергозависимых нейрональных мембран путем реактивации Na+-K+-АТФазы, коррекции митохондриальной дисфункции с последующей индукцией синтеза АТФ. Одновременно проводится репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт головного мозга, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [5, 8, 11, 33].

С учетом полипатогенетической гетерогенности и многообразия реакций, приводящих к формированию инфаркта мозга на фоне фокальной ишемии, наличия определенных различий в фармакодинамическом спектре и терапевтических мишенях отдельных нейропротекторов и одновременно с этим соприкосновения механизмов их действия через единую систему сигнальной трансдукции (вторичные мессенджеры, рецепторы, ионные каналы, цитокины, нейротрансмиттеры) весьма перспективным и патогенетически обоснованным выглядит применение комбинации представителей нескольких групп нейропротекторов с целью оптимизации лечебной стратегии путем одномоментного воздействия на различные звенья ишемического каскада для синергичного усиления нейропротекторного эффекта [3, 4, 6, 8, 11, 12]. Результаты многочисленных экспериментальных и клинических научных исследований убедительно и достоверно обосновывают целесообразность и более высокую в сравнении с мононейропротекцией эффективность сочетанной терапии в лечении мозгового ишемического инсульта [18, 23, 34, 40, 41], поэтому разработка наиболее эффективных комбинаций нейропротекторов, несомненно, актуальна [8, 33].

Среди многочисленных нейропротекторов особого внимания заслуживает Цераксон (цитиколин, международное непатентованное название — цитидин-5’-дифосфохолин) производства компании Ferrer Internacional (Испания), представленный на украинском фармацевтическом рынке компанией Nycomed (Австрия). На сегодня Цераксон является единственным препаратом, чьи высокая эффективность и безопасность в остром периоде мозгового ишемического инсульта убедительно и достоверно доказаны значительным количеством экспериментальных и клинических многоцентровых исследований [26–29, 39, 42]. Выраженный нейропротекторный эффект Цераксона в условиях фокальной церебральной ишемии обусловлен его полимодальным воздействием на разные клеточные и молекулярные звенья повреждения ткани мозга и определяется сочетанием нейрометаболических, нейромедиаторных и нейротрофических механизмов [30]. Спектр фармакодинамической активности Цераксона включает предупреждение развития феномена глутаматной эксайтотоксичности за счет уменьшения избыточного высвобождения из аксональных терминалей глутамата и снижения активности NMDA-, AMDA-нейрорецепторов [35]; стимуляцию обратного внутриклеточного захвата нейромедиаторных аминокислот, предотвращение разрушения внешних и интрацеллюлярных мембран, возобновление их структурной целостности, пластичности за счет индукции синтеза фосфатидилхолина [21, 38]; препарат активирует энергетические процессы в нейронах, восстанавливает активность Na+-K+-АТФазы и уровень АТФ [21, 31]; ингибирует продукцию свободных радикалов, активирует систему внутриклеточной антиоксидантной защиты [19, 22]; поддерживает нормальные уровни кардиолипина и сфингомиелина [25]; стимулирует антиагрегантные свойства тромбоцитов [36]; ингибирует экспрессию генов, кодирующих энзимы, участвующие в реализации механизмов апоптоза [20, 22, 36, 37].

Также достаточно высокую доказательную базу в лечении мозгового ишемического инсульта имеет препарат Актовегин компании Nycomed (Австрия), который относится к группе антиоксидантов-антигипоксантов с ангио- и нейропротекторными свойствами [5, 13, 16]. Широкий фармакотерапевтический потенциал Актовегина обеспечивается следующими механизмами: стимуляция поступления в клетку кислорода, аэробного окисления, ресинтеза глюкозы, улучшение их усвоения, которое увеличивает продукцию АТФ и активирует метаболизм клеток (антигипоксическое действие), утилизация продуктов анаэробного гликолиза, лактата и фосфолипаз (цитопротекторный эффект); осуществляет транспорт молекул глюкозы к клеткам путем активации ее транспортеров (GLUT), а не через инсулиновые рецепторы (инсулиноподобная активность) [1, 2]; ингибирует процессы свободнорадикального окисления, активирует систему эндогенной антиоксидантной защиты клеток в пораженном участке мозга, что обеспечивается наличием в составе препарата фермента СОД, а также ионов магния, которые повышают активность глутатионпероксидазы и тем самым осуществляют восстановление окисленного глутатиона в глутатион, — важен неферментный фактор внутриклеточной антиоксидантной защиты клеток от активных форм кислорода [4, 15]; осуществляет активность, подобную эндогенному фактору роста, стимулирует регенерацию пораженных нейронов, возобновление капиллярной сети, способствует образованию полисинаптических связей между нервными клетками пораженных участков мозга [14].

Сравнительный анализ фармакологического действия препаратов Цераксон и Актовегин, а также результаты клинических исследований позволяют уверенно отнести данную комбинацию к одной из наиболее оптимальных в аспекте обеспечения комплексной нейропротекции в условиях фокальной ишемии вследствие сочетанного нейропротекторного, нейрометаболического, антиоксидантного и нейротрофического эффектов, что открывает новые возможности в лечении мозгового ишемического инсульта [3, 6].

В связи с этим нами была поставлена цель изучить эффективность комбинированной нейропротекторной терапии с применением Цераксона и Актовегина в остром периоде мозгового ишемического инсульта на основании комплексного клинико-неврологического и электронейрофизиологического исследований. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1) оценить влияние комбинированного применения Цераксона и Актовегина на динамику клинико-неврологического статуса и клинико-социальный исход острого периода мозгового ишемического инсульта;
2) изучить динамику биоэлектрической активности головного мозга у исследуемого контингента лиц на фоне комплексной терапии с использованием комбинации Цераксона и Актовегина по данным компьютерной электроэнцефалографии с топоселективным картированием;
3) провести сравнительный анализ эффективности мононейропротекции с применением Цераксона и комбинации Цераксона и Актовегина в остром периоде мозгового ишемического инсульта.

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением в клинике нервных болезней Запорожского государственного медицинского университета (руководитель — профессор А.А. Козелкин) на базе 6-й городской клинической больницы в отделении острых нарушений мозгового кровообращения находились 82 пациента (45 мужчин и 37 женщин) в возрасте от 48 до 84 лет (средний возраст 63,8 ± 0,8 года) в остром периоде мозгового ишемического инсульта. Все больные были ургентно госпитализированы в клинику в первые 24 часа от момента дебюта заболевания. Диагноз верифицировался по данным нейровизуализации на спиральном компьютерном томографе Siemens Somatom Spirit. Всем пациентам проводилось детализированное динамическое клинико-неврологическое исследование, которое включало количественный учет степени выраженности очагового неврологического дефицита и общемозгового синдрома по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institute of Health Stroke Sсale — NIHSS) на 1–2, 10–11 и 20–21-е сутки заболевания, оценку уровня самообслуживания по шкале D.W. Barthel (Barthel Index — BI) и степени инвалидизации по модифицированной шкале Ренкина (Modified Rankin Scale — mRS) на 10–11-е и 20–21-е сутки заболевания. С целью объективизации динамики патофизиологических изменений в мозге на 1-е — 3-и и 10–12-е сутки заболевания проводилось изучение ЭЭГ-паттерна со спектральным анализом спонтанной и вызванной биоэлектрической активности по данным компьютерной электроэнцефалографии с топоселективным картированием на 16-канальном компьютерном электроэнцефалографе NeuroCom Standard (производства «ХАИ-Медика», Харьков), при этом учитывались зональные и полушарные значения относительной спектральной плотности мощности (ОСПМ) ритмов дельта (0,5–4 Гц), тета-Lo (4–6 Гц), тета-Hi (6–8 Гц), тета (4–8 Гц), альфа-Lo (8–10 Гц), альфа-Hi (10–13 Гц), альфа (8–13 Гц), бета-Lo (14–25 Гц), бета-Hi (25–35 Гц), бета (14–35 Гц), а также интегральный индекс биоэлектрической активности (ИИБА) головного мозга в интактном и пораженном полушариях, который рассчитывали по формуле ИИБА = (ОСПМдельта + ОСПМтета) / (ОСПМальфа + ОСПМбета). Статистическая обработка полученных результатов для выявления достоверных различий в динамике терапевтической коррекции в исследуемых группах проводилась на персональном компьютере с помощью программы Statistica 6.0 for Windows, для верификации достоверности различий параметрических величин использовался двухвыборочный критерий Стьюдента.

Критериями включения в исследование были: возраст ≥ 18 лет; наличие стойкого очагового неврологического дефицита более 60 минут от его дебюта; госпитализация в первые 24 часа от начала заболевания; данные нейровизуализации, подтверждающие наличие у больного острого нарушения мозгового кровообращения ишемического характера супратенториальной локализации; значения по шкале NIHSS ≥ 8 баллов в дебюте заболевания и по шкале mRS ≤ 1 балла до манифестации неврологического дефицита.

В зависимости от применяемой терапии все больные были разделены на 3 группы с соблюдением условий рандомизации по возрасту, полу, исходной степени выраженности неврологического дефицита по шкале NIHSS.

В первую клиническую группу вошли 37 больных (20 мужчин и 17 женщин) в возрасте от 50 до 76 лет (средний возраст 63,9 ± 1,1 года). Пациенты данной группы в дополнение к традиционной терапии получали Цераксон в сочетании с Актовегином. Цераксон использовали по следующей схеме: 1–10-е сутки — 1000 мг в/в капельно на 200 мл физиологического раствора 2 р/д; 11–21-е сутки — 200 мг перорально 3 р/д. Схема применения Актовегина состояла в следующем: 1–5-е сутки — 250 мл 20% раствора (2000 мг) в/в капельно 1 р/д; 6–10-е сутки — 250 мл 10% раствора (1000 мг) в/в капельно 1 р/д; 11–21-е сутки — 400 мг в/в капельно на 200 мл физиологического раствора 1 р/д.

Вторую клиническую группу составили 25 пациентов (14 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 48 до 84 лет (средний возраст 63,5 ± 1,8 года), которые в сочетании с традиционной терапией получали Цераксон по схеме: 1–10-е сутки 1000 мг в/в капельно на 200 мл физиологического раствора 2 р/д; 11–21-е сутки — 200 мг перорально 3 р/д.

Третью контрольную группу составили 20 пациентов (11 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 51 до 77 лет (средний возраст 64,0 ± 1,7 года), которые получали только традиционную терапию. Последняя включала назначение гипотензивных, дегидратационных средств (L-лизина эсцинат 10 мл на 200 мл физиологического раствора 1–5 суток, при необходимости — маннитол в количестве 100 мл в/в капельно 2 р/д), а также препаратов, нормализующих реологические свойства крови (низкомолекулярный гепарин в профилактической дозе подкожно в течение 1–7 суток или пентоксифиллин в дозе 5 мл на 200 мл физиологического раствора на протяжении 7–10 дней в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг в сутки).

Комплексный количественный анализ выраженности регрессирования неврологического дефицита по шкалам NIHSS и mRS позволил дифференцировать степень эффективности проводимой терапии, при этом высокой степени эффективности соответствовало снижение суммарного клинического балла по шкале NIHSS ≥ 5 баллов, по mRS > 1 балла; умеренная эффективность регистрировалась при снижении показателя по шкале NIHSS на 5 баллов, по mRS — на 1 балл; низкая эффективность определялась при снижении показателя по шкале NIHSS меньше чем на 5 баллов при отсутствии динамики по mRS.

Для непосредственной оценки результатов терапии были выделены следующие клинико-социальные исходы острого периода заболевания: благоприятный — соответствовал показателю по шкале NIHSS ≤ 7 баллов, mRS ≤ 2 балла, BI ≥ 90 баллов; относительно благоприятный соответствовал 8–10 баллам по шкале NIHSS, 3 баллам по mRS, BI — 65–90 баллов; относительно неблагоприятный: NIHSS ≥ 11 баллов, mRS > 4 баллов, BI < 65 баллов.

Результаты и их обсуждение

Анализ этиологических факторов мозговой катастрофы у исследуемого контингента лиц выявил наличие церебрального атеросклероза в сочетании с артериальной гипертензией, в определенных случаях преморбидный фон включал сахарный диабет. У всех больных по данным клинико-неврологического и компьютерно-томографического исследований был верифицирован мозговой ишемический супратенториальный инсульт, при этом левополушарная локализация очага поражения незначительно преобладала и отмечалась у 45 больных (54,9 % наблюдений), правополушарная — у 37 больных (45,1 % наблюдений) при отсутствии достоверных межгрупповых отличий.

Семиология заболевания у наблюдаемых больных была весьма полиморфна и коррелировала с параметрами нейровизуализации (локализация, размер очага острой церебральной ишемии, выраженность отека головного мозга и дислокационного синдрома), при этом ведущим в клинической картине являлся вариабельный по структуре и выраженности очаговый неврологический дефицит, обусловленный поражением специфических эфферентно-афферентных систем полушарной локализации и представленный нарушением двигательных функций и чувствительности по гемитипу, афатическими нарушениями при левополушарной локализации очага поражения, апракто-агностическим синдромом и синдромом одностороннего пространственного пренебрежения — при правополушарной. При вовлечении в патологический процесс неспецифических систем мозга диэнцефально-мезэнцефальной локализации очаговый синдром сочетался с общемозговым симптомокомплексом, реализованным в структуре вторичного стволового синдрома, который был представлен вариабельным сочетанием дефицита сознания легкой и умеренной степени выраженности, а также глоссофарингеальным синдромом.

Анализ данных, представленных на рис. 1, выявил статистически высоко достоверное регрессирование неврологического дефицита у исследованных больных к 20–21-м суткам заболевания, что верифицировалось снижением среднего суммарного балла по шкале NIHSS в первой группе с 13,3 ± 0,3 до 6,7 ± 0,3 балла (р < 0,001), во второй — с 13,4 ± 0,2 до 7,4 ± 0,4 балла (р < 0,001) и в третьей — с 13,4 ± 0,2 до 8,4 ± 0,3 балла (р < 0,01). Однако скорость редукции неврологического дефицита, ее выраженность и статистическая достоверность были, несомненно, выше у больных на фоне комбинированной нейропротекторной терапии с применением Цераксона и Актовегина, что подтверждалось анализом динамики снижения среднего суммарного балла по шкале NIHSS к 10–11-м суткам заболевания.

Применение комбинации Цераксона и Актовегина обусловливало восстановление двигательной и речевой функции, чувствительности, способствовало регрессированию общемозгового синдрома. Сочетанная терапия отличалась хорошей переносимостью, побочных эффектов не отмечалось.

Анализ степени выраженности эффекта от проводимой терапии в первой группе выявил высокую эффективность сочетанной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина в 81,1 % случаев, умеренную — в 13,5 % случаев; во второй группе на фоне мононейропротекции с использованием Цераксона — в 64 и 28 % случаев соответственно. В третьей группе на фоне традиционной терапии высокая эффективность отмечалась только в 30 % случаев, умеренная — в 50 %, незначительная — в 10 %.

Обобщая сравнительную характеристику клинической эффективности лечения в исследуемых группах больных, следует отметить, что по структуре клинико-социальных исходов наиболее эффективной была комбинированная нейропротекция с применением Цераксона и Актовегина, при которой профиль результатов терапии к концу острого периода заболевания выглядел следующим образом: благоприятный клинико-социальный исход отмечался в 51,4 % случаев, относительно благоприятный — в 40,5 % случаев, относительно неблагоприятный — в 2,7 % случаев. На фоне мононейропротекции с применением Цераксона благоприятный клинико-социальный исход отмечался в 40 % случаев, относительно благоприятный — в 52 % случаев, относительно неблагоприятный — в 4 % случаев. В группе контроля данные показатели составили 25, 50 и 15 % соответственно.

На фоне применения комбинации Цераксона и Актовегина показатель ранней смертности больных (в течение 1–21 дня заболевания) составил 5,4 % и был наименьшим в сравнении со второй и третьей группами исследованных пациентов (8 и 10 % соответственно).

Мы также провели углубленное изучение динамики ЭЭГ-паттерна на фоне лечения. Как свидетельствуют данные, представленные в табл. 1–3, в дебюте заболевания у исследуемых пациентов трех групп регистрировалось доминирование в структуре ОСПМ ритмов дельта и тета с акцентом ипсилатерально очагу поражения, что являлось непосредственным патонейрофизиологическим отражением ингибирования активности аноксически деполяризованных нейронов в зоне, перифокальной «ядру» инфаркта, в условиях прогрессирующего энергодефицита, при этом вовлечение в патологический процесс синхронизирующих систем диэнцефального уровня обусловливало билатеральный характер вышеуказанных патологических изменений с преобладанием фронтотемпоральной локализации.

Интегральный анализ динамики ЭЭГ-паттерна на фоне комплексной терапии с применением Цераксона и Актовегина (рис. 2) выявил выраженное и статистически достоверное значимое перераспределение удельного веса ОСПМ ритмов в форме смещения центра тяжести из области медленноволновых ритмов в диапазоны альфа и бета, что подтверждалось достоверным снижением ИИБА с 6,7 ± 1,3 до 1,8 ± 0,4 (р < 0,001) в пораженном полушарии и в меньшей степени — с 6,0 ± 1,2 до 1,6 ± 0,3 (р < 0,001) — в интактном.

Спектральный анализ медленноволновой активности на 10–12-е сутки от дебюта заболевания выявил статистически значимое на фоне комбинированной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина изменение количественной структуры спектра в форме уменьшения ОСПМ ритмов дельта с 50,4 ± 3,3 до 30,9 ± 2,5 % (p < 0,001) в пораженном полушарии и с 45,9 ± 3,3 до 28,2 ± 2,6 % (p < 0,001) — в интактном (рис. 3), а также сопутствующего увеличения ОСПМ ритмов тета c 15,9 ± 1,8 до 23,0 ± 1,8 % (p < 0,001) ипсилатерально очагу ишемии и с 11,0 ± 1,5 до 22,1 ± 1,7 % (p < 0,001) — контралатерально (табл. 1).

Как показывают данные, представленные в табл. 1, вышеуказанные изменения отмечались диффузно во всех отделах мозга с преобладанием в пределах пораженного полушария в проекции очага ишемии, а также билатерально с акцентом во фронтотемпоральных областях (ОСПМ дельта ипсилатерально в лобной области снизилась с 52,0 ± 3,1 до 36,7 ± 3,1 % (р < 0,001), в височной с 50,2 ± 3,2 до 24,7 ± 1,9 % (р < 0,001), а также контралатерально с 45,3 ± 3,3 до 35,2 ± 3,3 % (р < 0,001) и с 45,5 ± 3,5 до 24,4 ± 2,1 % (р < 0,01) соответственно), что, по нашему мнению, было обусловлено в первую очередь положительным влиянием комбинированной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина на редукцию дисфункции нейронов, расположенных в зоне функциональной асинапсии перифокально «ядру» инфаркта, а также являлось непосредственным нейрофизиологическим отражением восстановления активности как специфических эфферентно-афферентных систем супратенториальной локализации, так и неспецифических систем мозга мезэнцефально-диэнцефального уровня. Клиническими коррелятами выявленных изменений явились уменьшение степени выраженности очагового неврологического дефицита, регрессирование общемозгового синдрома и общая активизация исследованных больных.

Во второй группе на фоне мононейропротекции с применением Цераксона также была отмечена положительная тенденция полушарных и зональных изменений интегральных параметров биоэлектрической активности, однако выраженность и статистическая достоверность таковой была несколько ниже, чем при использовании комбинации Цераксона и Актовегина: зарегистрировано уменьшение ИИБА с 6,7 ± 1,3 до 2,4 ± 0,5 (р < 0,01) в пораженном полушарии и в меньшей степени — с 6,1 ± 1,2 до 2,0 ± 0,6 (р < 0,01) — в интактном (рис. 2), при этом ОСПМ ритмов дельта ипсилатерально очагу поражения значимо снизилась с 51,5 ± 3,6 до 40,3 ± 2,4, р < 0,01 (в лобной области — с 57,9 ± 4,1 до 47,5 ± 2,6, р < 0,01, в височной — с 55,7 ± 4,3 до 38,8 ± 2,8, р < 0,01), контралатерально — с 47,7 ± 3,8 до 38,4 ± 2,3, р < 0,05 (в лобной области с 56,9 ± 3,9 до 40,7 ± 2,4, р < 0,01, в височной — с 48,1 ± 3,5 до 31,5 ± 2,6, р < 0,01) (рис. 4, табл. 2).

Статистический анализ динамики спектральных характеристик альфа-активности на фоне комбинированной нейропротекции подтвердил тенденцию к нормализации ее зонального распределения и уменьшению выраженности межполушарной асимметрии (рис. 4). Зарегистрировано статистически значимое и доминирующее в каудальных отделах полушарий билатерально с акцентом на стороне ишемии увеличение ОСПМ альфа с 17,9 ± 2,3 до 32,5 ± 3,0 % (р < 0,001) в пределах пораженного полушария и с 18,6 ± 2,2 до 29,1 ± 3,0 % (р < 0,01) — в пределах интактного в основном за счет синергичного изменения параметров альфа-диапазона преимущественно в затылочной области: ОСПМ альфа-Lo-диапазона увеличилась с 11,9 ± 1,3 до 16,9 ± 1,2 % (р < 0,05) ипсилатерально и с 12,6 ± 1,4 до 17,3 ± 1,5 % (р < 0,05) — контралатерально, ОСПМ альфа-Hi-диапазона увеличилась с 4,5 ± 0,7 до 9,8 ± 1,4 % (р < 0,001) ипсилатерально и с 4,8 ± 0,8 до 9,7 ± 1,4 % (р < 0,01) — контралатерально (табл. 1).

С нашей точки зрения, вышеуказанные изменения обусловлены индуцирующим влиянием комбинированной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина на восстановление активности синхронизирующих систем диэнцефального уровня, а также восходящих активирующих таламокортикальных проекций и являются нейрофизиологическим эквивалентом интенсификации синаптогенеза, лежащего в основе репаративных процессов в условиях церебральной ишемии.

Также у больных первой группы было зафиксировано достоверное увеличение ОСПМ ритмов бета ипсилатерально очагу поражения с 9,1 ± 1,0 до 15,8 ± 1,6, р < 0,01 (в лобной области с 8,1 ± 1,1 до 13,1 ± 1,3, р < 0,01, в височной — с 8,8 ± 1,2 до 18,0 ± 1,7, р < 0,001), контралатерально — с 10,1 ± 1,2 до 15,7 ± 1,6, р < 0,01 (в лобной области с 9,3 ± 1,3 до 13,2 ± 1,4, р < 0,01, в височной — с 11,3 ± 1,3 до 17,2 ± 2,0, р < 0,01) (табл. 1). Данные изменения, с нашей точки зрения, свидетельствуют о компенсаторной активации медиобазальных структур и десинхронизирующих систем мезэнцефально-диэнцефального уровня вследствие воздействия полимодальной комбинированной нейропротекторной терапии, а также являются нейрофизиологическим эквивалентом модулирующего влияния Цераксона на холинергическую и дофаминергическую нейротрансмиссию, что представляется весьма немаловажным для стимуляции нейропластичности, лежащей в основе механизмов саногенеза и обеспечивающей процессы репарации после мозговой катастрофы.

Как свидетельствуют данные, представленные на рис. 6, значимая положительная динамика в аспекте нормализации характеристик ритмов альфа и бета отмечалась также при мононейропротекции с применением Цераксона, однако ее выраженность была несколько меньшей, чем при комбинированной терапии, и уступала таковой по уровню статистической достоверности. В данной группе ОСПМ альфа-ритма увеличилась с 16,5 ± 3,5 до 28,8 ± 3,1 % (р < 0,001) в пределах пораженного полушария и с 16,7 ± 3,4 до 26,6 ± 2,9 % (р < 0,01) — в пределах интактного за счет прироста в затылочной области ОСПМ ритмов преимущественно альфа-Hi-диапазона с 10,5 ± 1,8 до 14,4 ± 2,2 % (р < 0,01) ипсилатерально и с 11,1 ± 1,9 до 13,9 ± 2,0 % (р < 0,01) — контралатерально (табл. 2). ОСПМ ритмов бета увеличилась с 7,9 ± 0,9 до 14,8 ± 1,3 % (р < 0,05) на стороне поражения и с 9,6 ± 1,2 до 14,0 ± 1,3 % (р < 0,05) — на противоположной с акцентом во фронтотемпоральных областях.

Топический анализ параметров ЭЭГ-паттерна на фоне традиционной терапии, представленный на рис. 7, 8 и в табл. 3, выявил менее выраженную положительную динамику в группе контроля в сравнении с первой и второй группами. При этом в пределах пораженного полушария на фоне традиционной терапии было зарегистрировано снижение ИИБА с 6,6 ± 1,2 до 4,6 ± 0,4 (р < 0,05) за счет снижения ОСПМ ритмов дельта с 53,0 ± 2,8 до 47,6 ± 3,6 % (р < 0,05). Динамика параметров ЭЭГ-паттерна в интактном полушарии была представлена снижением ИИБА с 6,0 ± 1,4 до 4,0 ± 0,5 (р < 0,05) на фоне редукции ОСПМ ритмов дельта с 52,1 ± 3,7 до 47,6 ± 2,8 % (р < 0,05).

Таким образом, проведенное динамическое клинико-неврологическое и нейрофизиологическое исследование выявило высокую эффективность сочетанной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина и в меньшей степени мононейропротекции с использованием Цераксона у больных в остром периоде мозгового ишемического инсульта в сравнении с традиционной терапией, убедительно доказало целесообразность комбинированного назначения Цераксона и Актовегина в комплексной терапии, а также позволило сделать ряд выводов:

1. Применение комбинации Цераксона и Актовегина с первых суток острого периода мозгового ишемического инсульта превосходило мононейропротекцию с применением Цераксона и традиционную терапию по скорости и выраженности регрессирования неврологического дефицита, что верифицировалось достоверным снижением уже к 10–11-м суткам заболевания среднего суммарного балла по шкале NIHSS с 13,3 ± 0,3 до 9,0 ± 0,4 балла (р < 0,001) — в первой группе, с 13,4 ± 0,2 до 9,7 ± 0,3 балла (р < 0,01) — во второй и с 13,4 ± 0,2 до 11,6 ± 0,4 балла (р < 0,05) — в третьей.

2. Мононейропротекция с использованием Цераксона была эффективнее традиционной терапии, однако несколько уступала сочетанной нейропротекции. К 20–21-м суткам заболевания средний суммарный балл по шкале NIHSS в первой группе уменьшился с 13,3 ± 0,3 до 6,7 ± 0,3 балла (р < 0,001), во второй — с 13,4 ± 0,2 до 7,4 ± 0,4 балла (р < 0,001) и в третьей — с 13,4 ± 0,2 до 8,4 ± 0,3 балла (р < 0,01).

3. Проведенное исследование выявило наиболее высокую степень эффективности терапии больных в остром периоде мозгового ишемического инсульта в случае сочетанной нейропротекции с применением Цераксона и Актовегина, при этом высокая эффективность отмечена в 81,1 % случаев, умеренная — в 13,5 % случаев. Мононейропротекция с применением Цераксона также была весьма эффективной в сравнении с группой контроля, однако несколько уступала комбинированной терапии: высокая эффективность отмечена в 64 и 28 % случаев соответственно. В третьей группе на фоне традиционной терапии высокая эффективность отмечалась только в 30 % случаев, умеренная — в 50 %, незначительная — в 10 %.

4. Благоприятный клинико-социальный исход на фоне использования комбинации Цераксона и Актовегина отмечался в 51,4 % случаев, относительно благоприятный — в 40,5 % случаев, относительно неблагоприятный — в 2,7 % случаев. Мононейропротекция с применением Цераксона обеспечила благоприятный клинико-социальный исход в 40 % случаев, относительно благоприятный — в 52 % случаев, относительно неблагоприятный — в 4 % случаев. В группе контроля данные показатели составили 25, 50 и 15 % соответственно.

5. Комбинированное применение Цераксона и Актовегина обеспечивало снижение уровня смертности больных в остром периоде заболевания до 5,4 %, что превосходило аналогичный показатель на фоне мононейропротекции с использованием Цераксона и Актовегина, а также в группе контроля (8 и 10 % соответственно).

6. Анализ динамики ЭЭГ-паттерна продемонстрировал выраженное положительное полимодальное воздействие комбинации Цераксона и Актовегина в условиях фокальной ишемии на функциональную активность головного мозга, обусловленное редукцией нейрональной дисфункции в зоне функциональной асинапсии, уменьшением дисфункции неспецифических систем ствола головного мозга, стимуляцией синаптогенеза в структуре реализации репаративных механизмов. При сочетанном использовании Цераксона и Актовегина ИИБА уменьшился с 6,7 ± 1,3 до 1,8 ± 0,4 (р < 0,001) в пораженном полушарии и в меньшей степени — с 6,0 ± 1,2 до 1,6 ± 0,3 (р < 0,001) — в интактном; мононейропротекция с использованием Цераксона способствовала снижению ИИБА с 6,7 ± 1,3 до 2,4 ± 0,5 (р < 0,01) ипсилатерально фокальной ишемии и с 6,1 ± 1,2 до 2,0 ± 0,6 (р < 0,01) — контралатерально; при традиционной терапии ИИБА снизился с 6,6 ± 1,2 до 4,6 ± 0,4 (р < 0,05) и с 6,0 ± 1,4 до 4,0 ± 0,5 (р < 0,05) соответственно.

7. Комбинация Цераксона и Актовегина в остром периоде мозгового ишемического инсульта вследствие значительного аддитивного нейропротекторного, нейрометаболического, ангиопротекторного, антиоксидантного, нейротрофического эффектов превосходит по клинической эффективности мононейропротекцию с применением Цераксона и особенно традиционную терапию, способствует более быстрому и полному регрессированию неврологического дефицита, улучшению клинико-социального исхода острого периода заболевания и уменьшению ранней смертности больных.


Bibliography

1. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. — Москва, 2002. — 280 с.

2. Бояринов Г.А., Пенкович А.А., Мухина И.В. Метаболические эффекты нейротропного действия Актовегина в условиях гипоксии // Экспериментальная и клиническая фармакология — 1999. — № 2. — С. 61-63.

3. Бурчинский С.Г. Комплексная нейропротекция при ишемическом инсульте: фармакологическое обоснование клинической эффективности // Украинский неврологический журнал. — 2007. — № 3. — С. 65-70.

4. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуилова М.М., Вовк Е.И., Скорикова Ю.С. Нейропротективная терапия в остром периоде инсульта: шаг вперед // Российский медицинский журнал. — 2007. — № 15. — С. 18-25.

5. Віничук С.М., Прокопів М.М. Гострий ішемічний інсульт. — Київ: Наукова думка, 2006. — 286 с.

6. Віничук С.М., Пустова О.А., Мохнач В.О. та ін. Нейропротекція в сучасній стратегії лікування гострого ішемічного інсульту: доцільність застосування комплексного підходу // Український медичний часопис. — 2008. — № 4. — С. 3-10.

7. Волошин П.В., Міщенко Т.С., Лекомцева Є.В. Аналіз поширеності та захворюваності на нервові хвороби в Україні // Міжнародний неврологічний журнал. — 2006. — № 3 (7). — С. 9-15.

8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — Москва: Медицина, 2001. — 328 с.

9. Кулебрас А. Инсульт — острое заболевание, которое можно предотвратить // Цереброваскулярная патология и инсульт: Материалы ІІ Российского международного конгресса. — М.: МедиаСфера, 2007. — С. 74-75.

10. Міщенко Т.С., Лапшина Л.А., Реміняк І.В. та ін. Структура факторів ризику мозкового інсульту в деяких регіонах України за даними регістру інсульту // Матеріали III Національного конгресу неврологів, психіатрів та наркологів України. — Харків, 2007. — С. 87.

11. Мурешану Д.Ф. Комплексный подход в нейропротекции и нейропластичности при лечении инсульта // Международный неврологический журнал. — 2007. — № 6. — С. 63-66.

12. Никонов В.В., Савицкая И.Б. Новые возможности комбинированной нейропротекции в лечении ишемического инсульта // Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти. — 2007. — № 3. — С. 85-88.

13. Пирадов М.А., Румянцева С.А. Нейропротективная терапия в ангионеврологии // Российский медицинский журнал. — 2005. — № 13. — С. 980-983.

14. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия Актовегина // Актовегин. Новые аспекты клинического применения. — Москва, 2002. — С. 3-9.

15. Ушкалова Е.А. Антиоксидантные и антигипоксические свойства Актовегина у кардиологических больных // Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя». — 2007. — № 11/1. — С. 10-11.

16. Федин А.И., Румянцева С.А. Концепция инфузионной терапии с применением нейропротекторов в интенсивной терапии больных с инсультом // Актовегин в неврологии. Сб. науч.-практ. статей. — Москва, 2002. — С. 119-124.

17. Хачински В. Инсульт: решение проблемы на повестке дня // Цереброваскулярная патология и инсульт: Материалы ІІ Российского международного конгресса. — М.: МедиаСфера, 2007. — С. 72-73.

18. Черний В.И., Островая Т.В., Андронова И.А. О целесообразности сочетанного применения нейропротекторов при острой церебральной недостаточности различной этиологии // Укр. неврол. журн. — 2008. — № 1. — С. 48-56.

19. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Cytidine 5’-diphospho-choline (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders // Neurochem. Res. — 2005. — Vol. 30(1). — P. 15-23.

20. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Effects of citicoline on phospholipid and glutathione levels in transient cerebral ischemia // Stroke. — 2001. — Vol. 32(10). — P. 2376-2381.

21. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia // J. Neurochem. — 2002. — Vol. 80(1). — P. 12-23.

22. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Phospholipase A2, hydroxyl radicals, and lipid peroxidation in transient cerebral ischemia // Antioxid. Redox Signal. — 2003. — Vol. 5(5). — P. 647-654.

23. Andersen M., Overgaard K., Meden P. et al. Effects of citicoline combined with thrombolytic therapy in a rat embolic stroke model // Stroke. — 1999. — Vol. 30(7). — P. 1464-1471.

24. Andlin-Sobocki P., Jonson B., Wittchen H., Olesen J., Cost of disorders of the brain in Europe // European Journal of neurology. — 2005. — № 12 (Suppl. 1). — P. 1-27.

25. Brott T., Bogousslavsky J. Treatment of acute ischemic stroke // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 343. — P. 710

26. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A. et al. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. — 2001. — Vol. 57. — P. 1595-1602.

27. Clark W.M., Warach S.J., Pettigrew L.C. et al. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group // Neurology. — 1997. — Vol. 49(3). — P. 671-678.

28. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A. et al. A rando­mized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke // Stroke. — 1999. — Vol. 30(12). — P. 2592-1597.

29. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. — 2002. — Vol. 33(12). — P. 2850-2857.

30. D’Orlando K.J., Sandage B.W. Citicoline (CDP-choline): mechanisms of action and effects in ischemic brain injury // Neurol. Res. — 1995. — Vol. 17(4). — P. 281-284.

31. Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. Glycerophospholipids in brain: their metabolism, incorporation into membranes, functions, and involvement in neurological disorders // Chem. Phys. Lipids. — 2000. — Vol. 106(1). — P. 1-29.

32. Fisher M. Neuroprotection of acute ischemic stroke. Where are we? // Neuroscientist. — 1999. — Vol. 5. — P. 392-401.

33. Fridman E.A., Ottaviano F., Fiol M. et al. Neuroprotection in acute ischemic stroke. Practicability of guidelines for treatment // Rev. Neurol. — 2001. — Vol. 32(9). — P. 818-821.

34. Hack W., Kaste M., Bogousslavsky J. et al. European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee: European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management — update 2003 // Cerebrovasc. Dis. — 2003. — Vol. 16(4). — P. 311-337.

35. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol. Dis. — 2005. — Vol. 18(2). — P. 336-345.

36. Masi I., Giani E., Galli C. Effects of CDP-choline on platelet aggregation and the antiaggregatory activity of arterial wall in the rat // Pharmacol. Res. Commun. — 1986. — Vol. 8(3). — P. 273-281.

37. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. CDP-choline: neuroprotection in transient forebrain ischemia of gerbils // J. Neurosci. Res. — 1999. — Vol. 58(5). — P. 697-705.

38. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Does CDP-choline modulate phospholipase activities after transient forebrain ischemia? // Brain Res. — 2001. — Vol. 893(1-2). — P. 268-272.

39. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev. Neurol. Dis. — 2008. — Vol. 5(4). — P. 167-177.

40. Schäbitz W.R., Li F., Irie K. et al. Synergistic effects of a combination of low-dose basic fibroblast growth factor and citicoline after temporary experimental focal ischemia // Stroke. — 1999. — Vol. 30(2). — P. 427-431.

41. Sobrado M., Lopez M.G., Carceller F. Combined nimodipine and citicoline reduce infarct size, attenuate apoptosis and increase bcl-2 expression after focal cerebral ischemia // Neuroscience. — 2003. — Vol. 118(1). — P. 107-113.

42. Warach S., Pettigrew L.C., Dashe J.F. et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators // Ann. Neurol. — 2000. — Vol. 48(5). — P. 713-722.


Back to issue