Газета «Новости медицины и фармации» 11-12(285-286) 2009

Применение гепаринов для профилактики тромбообразования в периоперационном периоде снижает риск развития фатальной ТЭЛА [1]. В соответствии с общепринятыми рекомендациями больным, которым предстоит выполнение одностороннего эндопротезирования тазобедренного сустава, необходимо проводить фармакологическую профилактику тромбозов в течение 10–35 дней после операции [4–6]. Несмотря на результаты метаанализов, свидетельствующих о том, что длительный прием препаратов для профилактики тромбообразования приводит к уменьшению частоты венозной тромбоэмболии после одностороннего эндопротезирования тазобедренного сустава [7, 8], данный подход применяется редко — менее 50 % пациентов получают соответствующее лечение в течение 28 дней после операции [9]. Врачи скептически относятся к назначению препаратов для длительной профилактики тромбозов, опасаясь побочных эффектов, в особенности кровотечений [11].

Целью настоящего исследования RECORD 2 (REgulation of Coagulation in ORthopaedic surgery to prevent Deep-vein thrombosis and pulmonary embolism 2 — «Регуляция коагуляции при проведении ортопедических операций с целью предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии 2») была сравнительная оценка длительной (31–39 дней) [16–18] профилактики тромбообразования с помощью пер­орального ингибитора фактора Xа свертывания крови ривароксабана и кратковременной (10–14 дней) профилактики эноксапарином с последующей плацебо-терапией у больных, которым выполняли тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава (ТЭТС).

Методы

Настоящее рандомизированное многонациональное двойное слепое исследование было выполнено в период с февраля 2006 г. по апрель 2007 г. в 123 центрах, расположенных на территории 21 страны. В исследование включили 2509 пациентов старше 18 лет, которым должны были выполнить одностороннее ТЭТС. Участники исследования случайным образом были разделены на две группы. В первой группе каждому больному назначалась таблетированная форма ривароксабана через 6–8 ч после операции (курс лечения 31–39 дней); эта же группа больных получала п/к инъекции плацебо 1 раз в день (курс лечения 10–14 дней). Пациенты второй группы за 12 часов до операции получили п/к инъекцию эноксапарина, затем спустя 6–8 ч после операции этим пациентам были назначены п/к инъекции эноксапарина в дозе 40 мг 1 раз в день (курс лечения 10–14 дней); этой же группе больных были назначены таблетки плацебо спустя 6–8 ч после операции (курс лечения 31–39 дней).

Первичной конечной точкой исследования, отражающей эффективность проводимой терапии, был суммарный показатель общей ВТЭ, включавший тромбоз глубоких вен (ТГВ), нелетальную ТЭЛА и смерть от любой причины. Вторичной конечной точкой исследования, отражающей эффективность проводимой терапии, служила тромбоэмболия крупных вен — сюда включали проксимальный ТГВ, нелетальную ТЭЛА и смерть от тромбоэмболии вен. Среди других конечных точек были частота ТГВ (любого, проксимального, дистального), симптоматической венозной тромбоэмболии во время лечения и после окончания лечения, смерть после окончания лечения.

Первичная конечная точка исследования, отражающая безопасность проводимой терапии, включала частоту развития массивных кровотечений. Среди других конечных точек были: 1) любое кровотечение во время лечения; 2) любое немассивное кровотечение во время лечения; 3) геморрагические осложнения в области операционной раны (обширная гематома раны, кровотечение из места операции); 4) любое постоперационное кровотечение (то есть кровотечение, которое начиналось после приема первой таблетки и заканчивалось не позднее 2-го дня после последнего приема изучаемого препарата); 5) побочные эффекты; 6) смерть.

Достоверность различий оценивали с помощью критерия Мантеля — Хензеля, с оценкой соответствующих 95% доверительных интервалов (95% ДИ) и р-уровня. Если частоты были низкими, аналогичные расчеты производили с помощью точного критерия Фишера.

Результаты

Полученные данные свидетельствуют о том, что ТГВ, нелетальная ТЭЛА и смерть от любой причины встречались значительно реже среди пациентов, которые с целью профилактики тромбообразования длительно получали ривароксабан (в совокупности данные осложнения наблюдались у 17 из 864 больных), чем среди пациентов, получавших с той же целью короткий курс лечения эноксапарином плюс плацебо (81 из 869 больных, p < 0,0001; абсолютное снижение риска составило 7,3 %, 95% ДИ 5,2–9,4 %). Аналогичные результаты были получены и в отношении тромбоэмболии крупных вен: данное осложнение встречалось гораздо реже среди пациентов, получавших длительный курс ривароксабана (6 из 961 больного), чем среди пациентов, получавших кратковременную терапию эноксапарином плюс плацебо (49 из 962 больных, p < 0,0001; абсолютное снижение риска составило 4,5 %, 95% ДИ 3,0–6,0 %).

В ходе исследования было выявлено, что частота развития симптоматической венозной тромбоэмболии в группе пациентов, получавших с целью длительной профилактики тромбообразования ривароксабан, была ниже (3 из 1212 больных), чем у пациентов, получавших короткий курс эноксапарина плюс плацебо (15 из 1207 больных, p < 0,004).

В группе применения ривароксабана кровотечение (независимо от его вида) развилось у 81 из 1228 пациентов, а в группе пациентов, получавших эноксапарин плюс плацебо, — у 68 из 1229 пациентов (р = 0,25).

Геморрагические осложнения в области операционной раны, такие как обширная раневая гематома и кровотечение из раны, встречались с одинаковой частотой независимо от вида проводимой терапии (1,6 % в группе с ривароксабаном и 1,7 % в группе с эноксапарином).

При проведении анализа массивные кровотечения и клинически значимые небольшие кровотечения наблюдались у 41 пациента (3,4 %), длительно получавших с целью профилактики тромбообразования ривароксабан, и у 34 пациентов (2,8 %), получавших с той же целью кратковременную терапию эноксапарином плюс плацебо.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что длительная профилактика тромбообразования ривароксабаном более эффективна в отношении предотвращения ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти от любой причины у пациентов, перенесших ТЭТС, чем кратковременная профилактика эноксапарином плюс плацебо.

Частота развития кровотечений была одинаково низкой как в группе больных, получавших ривароксабан, так и в группе, получавшей эноксапарин плюс плацебо.

При длительной профилактике тромбообразования с помощью ривароксабана не отмечено увеличения частоты осложнений со стороны операционной раны (кровотечения). Эти данные имеют важное практическое значение, поскольку опасение развития этих осложнений привело к ограниченному использованию длительной фармакологической профилактики тромбозов [31].

Таким образом, длительная профилактика тромбообразования ривароксабаном — пероральным ингибитором фактора Xa — существенно снижает частоту развития венозной тромбоэмболии, включая симптоматические тромбозы, у пациентов, перенесших ТЭТС, по сравнению с кратковременной профилактикой эноксапарином плюс плацебо.