Журнал «Медицина неотложных состояний» 3-4(22-23) 2009

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — одна из наиболее важных проблем современной клинической медицины и является третьим по летальности острым кардиоваскулярным заболеванием [13, 16].

В настоящее время распространенность ТЭЛА оценивается в 0,5 случая на 1000 человек в год. ТЭЛА обычно развивается на фоне предшествующего тромбоза вен бассейна малого таза и/или нижних конечностей и является частой причиной летального исхода после оперативных вмешательств.

ТЭЛА сопровождается резким уменьшением сечения сосудистого русла. Из-за этого нарушается вентиляционно-перфузионное соотношение, вследствие чего возникает гипоксия в сочетании с развитием острой легочной гипертензии, перегрузкой правого желудочка, снижением сердечного выброса. Клинически это проявляется развитием острого легочного сердца, системной артериальной гипотензией, зачастую с развитием кардиогенного шока. Тяжесть этих проявлений напрямую зависит не только от объема и обширности эмболии, но и от предшествующего состояния сердечно-сосудистой и респираторной систем. Несмотря на успехи в лечении ТЭЛА, уровень смертность от нее остается довольно высоким: 7–8 % у гемодинамически стабильных пациентов, 25–33 % у больных с системной гипотензией, 67 % и выше у больных с циркуляторным коллапсом, которым проводилась легочно-сердечная реанимация [1, 8, 17, 21].

При лечении ТЭЛА первоочередной задачей является устранение обструкции легочной артерии и восстановление ее проходимости. До настоящего времени с этой целью используются тромбэктомия из легочной артерии и тромболитическая терапия [4].

Хирургическое лечение может спасти жизнь больным с массивной обструкцией легочной артерии, но сопровождается при этом высокой периоперационной летальностью и реально доступно лишь очень небольшому числу клиник. Большинство больных, которым могла бы быть проведена хирургическая тромбэктомия из легочной артерии, умирают еще до установления диагноза и начала лечения [20].

Тромболитические препараты вводят в легочную артерию с целью достижения более высокой концентрации препарата в области эмбола для ускорения его лизиса. Техника селективного тромболизиса предполагает подведение катетера непосредственно к тромбу либо установку катетера непосредственно в тромб и инфузию тромболитического препарата в катетер шприцевым дозатором [11, 14].

Арсенал средств для проведения тромболитической терапии постоянно пополняется новыми препаратами. Наиболее широко известным активатором фибринолиза является стрептокиназа. Она используется в мировой практике более 40 лет [5, 31, 52].

Стрептокиназа является неэнзимным протеином, продуцируемым бета-гемолитическим стрептококком группы С. Соединяясь с плазминогеном в соотношении 1 : 1, стрептокиназа образует комплекс, приобретающий свойства активатора плазминогена. Проникая в тромб, комплекс «стрептокиназа — плазминоген» взаимодействует с абсорбированным на фибрине плазминогеном и превращает его в плазмин, что способствует эндогенному фибринолизу [18, 25, 33]. Установлена прямая зависимость между содержанием плазминогена в тромбе и его лизисом. Активность плазминогена в тромбе выше, поскольку там он менее подвержен действию ингибиторов антиплазминов.

Следующим этапом развития тромболитической терапии явилось использование урокиназы — трипсиноподобной протеазы, выделенной из мочи и культуры человеческих эмбриональных почечных клеток. Ее производство осуществляется с помощью генно-инженерных технологий [5].

Урокиназа непосредственно превращает плазминоген в плазмин независимо от присутствия фибрина. Важным качеством данного препарата является его хорошая биологическая совместимость.

Основным недостатком препаратов 1-го поколения (стрептокиназа и урокиназа) являются многочисленные осложнения, отмеченные при их использовании. Наиболее опасные — кровотечения и аллергические реакции. Плазминемия, вызванная введением тромболитических препаратов, обусловливает повышение в крови продуктов деградации фибрина. Системно снижается концентрация фибриногена и других факторов свертывания. Все эти изменения приводят к нарушению коагуляционного звена системы гемостаза.

Активировать плазминоген только в тромбе, без выраженной депрессии коагуляционной функции гемостаза на периферии помогло создание такого препарата, как активатор тканевого плазминогена. Интерес к нему как фибринолитику возрос с начала 80-х гг. прошлого века после создания метода получения препарата из ткани матки Rijken [37].

В 1981 г. Weimar и Collen сообщили об успешном лечении 2 больных с тромбозами почечных вен низкими дозами активатора тканевого плазминогена [53].

В 1983 г. Pennica и соавт. клонировали ген человеческого активатора тканевого плазминогена, а полученный при этом препарат назвали рекомбинантным тканевым активатором плазминогена [33]. В 1984 г. в Американском национальном институте сердца, легких и крови было проведено сравнительное исследование действия тканевого активатора плазминогена и стрептокиназы у больных с острым инфарктом миокарда, показавшее значительное превосходство нового препарата [46]. Сообщения о применении тканевого активатора плазминогена при тромбоэмболии легочной артерии обнадежили. Препарат не должен был давать осложнений в виде кровотечений, поскольку избирательно действует на фибрин, а не разрушает циркулирующий фибриноген [10, 27, 47, 48]. Но на практике оказалось, что проведение тромболитической терапии при ТЭЛА рекомбинантным активатором тканевого плазминогена не менее опасно развитием кровотечений, чем использование стрепто- и урокиназы, частота которых колебалась от 13 до 25 % [28, 29]. При его применении в 3,3 % случаев возникают внутричерепные кровоизлияния, сопровождающиеся неврологической симптоматикой разной степени выраженности, а в 8,2 % случаев такие осложнения протекают бессимптомно.

В исследованиях С.Г. Леонтьева и Д.А. Чурикова [2] выявилась еще одна интересная особенность применения активатора тканевого плазминогена при ТЭЛА. Авторы доказали, что наличие сопутствующих сердечно-легочных заболеваний отрицательно влияет на эффективность рекомбинантного активатора плазминогена. Причину авторы видят в исходно тяжелом состоянии больных и серьезных расстройствах гемодинамики в системе легочной артерии. Авторы отмечают, что длительное введение препарата и увеличение его дозы чревато тяжелыми геморрагическими осложнениями. Так, внутрикожные геморрагии различной степени выраженности отмечались авторами в 100 % случаев. Все эти осложнения потребовали специального лечения, включая гемотрансфузию. Однако авторы также подчеркивают, что лечение массивной ТЭЛА без использования тромболитической терапии невозможно.

Таким образом, появление рекомбинантного активатора тканевого плазминогена позволяет только надеяться на успешное решение проблемы. Вместе с тем он не является идеальным тромболитиком, а в некоторых ситуациях может уступать по своей эффективности стрептокиназе.

В 2006 г. в журнале Chest [35] были опубликованы результаты систематического обзора, показывающие, что даже при клинически эффективной селективной тромболитической терапии в легочной артерии остаются тромбы через 8 дней в 87 % случаев, через 6 недель — в 68 %, через 3 месяца — в 65 %, через 6 месяцев — в 57 % случаев, через 11 месяцев — в 57 % случаев. Таким образом, больше чем у половины пациентов с ТЭЛА, получавших клинически эффективную тромболитическую терапию, сохраняется легочная гипертензия, обусловленная неадекватным тромболизисом.

Объяснение низкой эффективности селективного тромболизиса заключается в следующем обстоятельстве.

В 1988 г. M. Verstrate и соавт. [51] сравнили реканализационное действие внутривенного тромболизиса и селективной тромболитической терапии и обнаружили, что селективное введение тромболитического препарата не имеет никакого преимущества перед внутривенным. Причину отсутствия разницы в эффективности методов объяснили экспериментальные исследования T. Schmitz-Rode и соавт. [41]. При массивной эмболии в легочном русле происходит формирование воронки проксимально от окклюзирующего эмбола и любая жидкость, вводимая в катетер, установленный перед эмболом, лишь очень малое время контактирует с ним и быстро вымывается в свободные от тромбов ветви легочной артерии с последующим системным разведением.

Тромболитическая терапия позволяет снизить смертность у гемодинамически стабильных больных до 5 % [24], но при гипотензии и развитии шока проведение системного тромболизиса не может быть эффективным из-за выраженного макро- и микроциркуляционного блока и, как следствие, неэффективности кровообращения в целом.

Таким образом, низкая эффективность метода селективной тромболитической терапии и значительный процент осложнений потребовали поиска альтернативных вариантов лечения.

Внедрение в клиническую практику эндоваскулярных вмешательств с использованием различных внутрисосудистых устройств не прошло мимо такой патологии, как ТЭЛА [42, 43]. Большая часть этих методов направлена не на удаление тромбов из легочной артерии, а на разрушение их на фрагменты, которые, в свою очередь, эмболизируют более мелкие периферические ветви легочной артерии. Поперечное сечение дистальных артериол в 4 раза больше, чем центральных ветвей, и объем периферического сосудистого русла в 2 раза превышает объем центрального [6]. Поэтому освобождение центральных ветвей и эмболизация периферических артерий и артериол должна приводить к улучшению легочной гемодинамики и уменьшению нагрузки на правый желудочек. Тромболитическая терапия может здесь служить как дополнение к фрагментации эмбола. За счет увеличения площади контакта с тромботическими массами, уменьшения размеров эмболов скорость и эффективность тромболизиса должна повышаться. Самый простой способ фрагментации — разрушение эмбола ангиографическим катетером или проводником в ходе проведения ангиопульмонографии с последующим селективным тромболизисом. По данным некоторых авторов, эта методика дает лучшие результаты, чем прямое хирургическое вмешательство. Ряд исследователей с целью фрагментации тромба использовали баллонные катетеры для ангиопластики. Применение в последующем селективного тромболизиса позволяло достичь хороших результатов, с полным выздоровлением больных в 85 % случаев [3, 32, 45].

Более 30 лет назад L. Greenfied и соавт. [15] cоздали устройство для аспирационной трансвенозной эмбол­эктомии. Устройство представляло собой управляемый катетер, на конце которого находился 5-миллиметровый наконечник. Устройство подводилось через бедренную или яремную вену к эмболу. В катетере с помощью шприца создавался вакуум, в результате чего тромбы аспирировались в наконечник катетера, после чего катетер вместе с тромбом извлекался. Применение этого метода, по данным авторов, позволяло полностью удалять тромбы в 76 % случаев массивной ТЭЛА. У больных быстро восстанавливался уровень сердечного выброса, снижалось давление в легочной артерии, отпадала необходимость во введении вазопрессоров. Несмотря на значительные гемодинамические улучшения, 30-дневная летальность составила 30 %. Вышеописанное устройство было эффективным только при наличии свежих тромбов и острой ТЭЛА. В случае организовавшихся тромбов или рецидивирующей ТЭЛА результаты были значительно хуже.

Более прогрессивной была отсасывающая система E.V. Lang и соавт. [26]. Она представляла собой трубку, внутри которой находился направляющий диагностический катетер вместе с проводником. Это обеспечивало системе необходимую жесткость и управляемость. Через интрадьюсер устройство вводилось в легочную артерию, диагностический катетер удалялся, а тромбы аспирировались внешним катетером. Предварительно тромбы подвергались тромболизису или фрагментировались.

Cложным является экспериментальное устройство Amplatz [43]. Оно представляет собой двухпросветный катетер с боковым окном на конце, на котором расположен окклюзирующий баллон. Внутри на уровне бокового окна находится вращающаяся со скоростью 5 тыс. оборотов в 1 мин корзинка, которая разрушает тромбы. Разрушенные тромбы аспирируются в главный просвет катетера. Устройство было эффективно в 60 % случаев свежей легочной эмболии в экспериментальных моделях на животных. Данных по клиническому использованию устройства пока нет.

Принцип действия ротационных устройств — создание вихревого движения в просвете сосуда. Родоначальником такого вида устройств стал катетер Kensley (производитель Draw Corling) [42, 44]. На дистальном конце гибкого полиуретанового катетера располагается наконечник, вращающийся со скоростью 5–100 тыс. об/мин.

Следует заметить, что устройство было создано как артериальный тромбэктомический катетер, а затем уже успешно использовано при ТЭЛА на животных. Не­достатком устройства являлись высокая вероятность повреждения интимы и перфорации стенки сосуда незащищенным вращающимся наконечником.

Impeller basket (Cook) — устройство, представляющее собой катетер с импеллером на проводнике в центре самораскрывающейся корзины [39]. Импеллер приводится во вращение электромотором и, создавая вихревое движение внутри сосуда, затягивает тромботические массы в корзину, чем их и разрушает. Корзина защищает стенки сосуда от повреждения. Это созданное непосредственно для ТЭЛА устройство было использовано только в нескольких клинических случаях. Успех использования был относительным из-за чрезмерной жесткости и ограниченной управляемости.

Аналогичными по конструкции и способу применения являются устройства Thromboliser и Impeller Catheter modificated. Они сделаны из пластика. В экспериментальных моделях ТЭЛА на животных они доказали свою эффективность и высокую способность фрагментировать тромбы, но в клинике пока не применялись [38].

Модифицированный катетер типа питгейл фирмы Cook представляет из себя катетер, на конце которого перед питгейл-кончиком имеется овальное отверстие, через которое выходит проводник, служащий осью вращения. Катетер вращается вручную или электроприводом. Катетер легко устанавливается в легочную артерию и легко управляется. Данная система была использована у 20 больных с массивной ТЭЛА в сочетании с кардиогенным шоком. Степень окклюзии легочной артерии у больных в среднем составляла 68 % для обоих легких. В 33 % случаев была достигнута реканализация легочной артерии. После вмешательства больные получали тромболитическую терапию. Общая смертность составила 20 % [40].

Arrow тerrotola (Arrow) — катетер, предназначенный для реканализации тромбированных диализных шунтов. Представляет собой медленно вращающуюся нитиноловую корзину. Устройство было модифицировано для использования в легочной артерии при ТЭЛА. Эффективность была продемонстрирована экспериментально [7]. Данные о клинической эффективности устройства пока неубедительны [36].

Следующий этап развития интраваскулярных технологий для лечения ТЭЛА — устройство Amplatz (Microvena) — полиуретановый катетер с импеллером, вращающимся со скоростью до 150 тыс. об/мин. Позади импеллера, на катетере, находятся три боковых отверстия для мелких частиц. Высокая скорость вращения импеллера создает воронку, которая затягивает тромбы в контейнер, разрушает их на мелкие частицы и затем выбрасывает через боковые отверстия. Инфузия раствора через катетер охлаждает систему и смягчает трение. Применение данного устройства у 5 больных продемонстрировало значительное улучшение параметров гемодинамики, нормализацию давления в легочной артерии и клиническое улучшение состояния у 4 больных [49].

Отдельная группа устройств — гидродинамические тромбэктомические устройства.

Использование гидродинамических катетеров для удаления тромбов из коронарных артерий представляется перспективным и для легочной артерии. Их действие основано на применении принципа Бернулли — образование области разрежения рядом с высокой струей раствора, подаваемой из кончика катетера. Из-за большой разницы в давлениях происходит механическое разрушение тромба, а его микрочастицы аспирируются тем же катетером.

Компания Cordis разработала систему hydroliser — катетер на проводнике с большим боковым отверстием возле дистального конца, имеющим двойной просвет. Большой просвет используется для аспирации фрагментов тромба, а меньший канал заканчивается металлической трубкой, повернутой на 180° к концу катетера, и используется для подачи раствора. Струя раствора, подаваемая через меньший просвет, создает зону низкого давления в большом канале. В результате возникает градиент давлений, приводящий к аспирации тромботических масс [34]. Устройство предназначено для удаления тромбов из сосуда диаметром от 5 до 10 мм. При использовании в сосудах большего диаметра устройство применяется для перфорации канала в тромбе, что в сочетании с малой мощностью ограничивает возможности его использования только в мелких ветвях легочной артерии [12, 30].

Аналогичен по устройству катетер оasis (Boston Scientific/Medi-Tech). По вышеописанным причинам применение его в крупных легочных артериях ограниченно [43].

Система аngioJet (Possis) аналогична вышеописанным устройствам, но отличается конструктивным решением. Состоит из двухпросветного катетера, меньший просвет которого заканчивается металлическим кольцом с отверстиями. Через отверстия подается струя раствора, ориентированная в сторону главного просвета. Данное устройство успешно испытано в экспериментальных условиях, а затем применено в клинике [23, 52].

Несмотря на то что все вышеописанные методы являются успешными, по данным литературы, они могут быть неэффективными в большинстве угрожающих жизни пациента ситуаций. Применение механической или гидродинамической тромбэктомии сопряжено со значительной дороговизной устройств и техническими сложностями интравазальных манипуляций в условиях высокого давления в легочной артерии, а также сопряжено с техническими сложностями, связанными с критическим состоянием больных и ограниченностью во времени.

В связи с этим являются интересными сообщения о применении стентов при хронической рецидивирующей ТЭЛА. В проксимальные легочные артерии были установлены стенты типа wallstent и Z-stent gianturco, что обусловило быстрое восстановление легочного кровотока и клиническое улучшение состояния больных [19, 22].

В 2001 г. R. Uflaker [49] выделил следующие показания к раннему интервенционному вмешательству при ТЭЛА:

1. Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. или снижение давления более чем на 40 мм рт.ст. от исходного уровня).

2. Кардиогенный шок с гипоперфузией и гипоксией.

3. Циркуляционный коллапс с необходимостью сердечно-легочной реанимации.

4. Эхокардиографические признаки перегрузки правого желудочка и/или легочная гипертензия.

5. Давление в легочной артерии на 20 мм рт.ст. выше нормы.

6. Увеличение артериально-альвеолярного кислородного градиента до уровня более 50 мм рт.ст.

7. Массивная ТЭЛА при наличии противопоказаний к антикоагулянтной и тромболитической терапии.

Таким образом, существующие эндоваскулярные методы реканализации легочной артерии, судя по данным литературы, позволяют добиться восстановления кровотока при массивной эмболии легочной артерии в 75 % случаев. Летальность составляет 20–25 % [9].

Но нельзя не отметить, что механические и гидромеханические методы были применены у очень ограниченного числа больных. Требуется дальнейшее изучение их клинической эффективности и безопасности.

В настоящее время наиболее доступным и наиболее часто используемым методом реканализации легочной артерии при ТЭЛА, несмотря на очевидные недостатки, является метод селективного тромболизиса. За счет простоты применения он используется практически во всех сосудистых центрах.

Поэтому в настоящее время перед клиницистами стоит задача повышения эффективности и безопасности тромболитической терапии при ТЭЛА. В определенной степени она решена благодаря исследованиям, проводимым в нашей клинике.

Основная задача нашего исследования — обеспечить максимальную концентрацию литического агента в области тромба и не допустить его проникновения в системный кровоток с целью повышения эффективности и скорости тромболизиса и снижения числа осложнений.

Для этой цели использовали всплывающий катетер Свана — Ганца.

В условиях ангиорентгеноперационной интрадьюсером катетеризировали подключичную вену. Через интрадьюсер проводили ангиографический катетер, с помощью которого верифицировали наличие флеботромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. Затем в нижнюю полую вену устанавливали кава-фильтр для профилактики рецидивов тромбоэмболии. Ангиографический катетер удаляли. Через интрадьюсер в легочную артерию устанавливали катетер Свана — Ганца. Под контролем ангиорентгенографии катетер подводили непосредственно к тромбу, затем баллон катетера раздували до полной обтурации легочной артерии. Таким образом получали участок легочной артерии, блокированный с одной стороны тромбом, а с другой — баллоном катетера. Герметичность блокированного участка подтверждали введением в него контрастного вещества через дистальный канал катетера. После подтверждения герметичности в дистальный канал катетера шприцевым дозатором начинали вводить тромболитический препарат актилизе под контролем давления в блокированном участке легочной артерии. По окончании тромболитической терапии баллон катетера сдували, восстанавливая кровоток в легочной артерии, и в дистальный канал катетера начинали вводить гепарин с целью профилактики дальнейшего тромбообразования. Данный метод получил название «локальный тромболизис», по поводу чего была подана заявка на патент РФ № 2008106341/14 (006870).

Механизм метода основан на том, что благодаря баллону катетера препарат может попасть в системный кровоток только в результате лизирования тромба. После реканализации тромба баллон катетера предотвращает возникновение линейного кровотока в артерии, за счет чего в области тромбоза продолжает сохраняться значительная концентрация тромболитического препарата, в результате этого достигается более полный лизис.

Особо следует отметить, что препаратом выбора для локального тромболизиса является только рекомбинантный активатор тканевого плазминогена. Причина в том, что существующий на рынке препарат актилизе (компания Берингер Ингельхейм) распадается в течение 40 мин после введения. Все остальные препараты действуют значительно дольше. Таким образом, при осуществлении локального тромболизиса другими препаратами после восстановления кровотока в артерии тромболитик неминуемо будет вымываться в системный кровоток и оказывать уже системное влияние на гемостаз, опасное развитием массивных кровотечений или кровоизлияний.

Использование катетера Свана — Ганца для тромболитической терапии при ТЭЛА предоставило еще одну возможность. Известно, что повышение давления в легочной артерии при ТЭЛА обусловлено не только и не столько непосредственным препятствием в виде тромба в легочной артерии, а ее спазмом. Таким образом, при осуществлении тромболитической терапии важным моментом мы считали снижение давления в легочной артерии у пациентов с выраженной легочной гипертензией и перегрузкой правых отделов сердца, чтобы больные могли «пережить» сам процесс тромболизиса. Для этого на фоне тромболитической терапии в проксимальный канал катетера шприцевым дозатором начинали вводить субнизкие, гемодинамически незначимые дозы нитратов (перлинганит 1–2 мг/час).

За период с 2007 по 2009 год нами было проведено 24 локальных тромболизиса при односторонней обтурирующей субмассивной ТЭЛА.

Наши исследования показали, что реканализация тромба при локальном тромболизисе возникает уже через 10–15 минут от начала его проведения. Разница в концентрациях актилизе в области тромба в легочной артерии при селективном и локальном тромболизисе составила 930 раз по сравнению с селективным тромболизисом. У всех больных, которым проводили локальный тромболизис, удалось достичь нормальных значений давления в легочной артерии сразу после тромболитической терапии и восстановления кровотока. Ни в одном случае проведения локальной тромболитической терапии не было отмечено возникновения кровотечений или гематомы в месте пункции подключичной вены.

Высокая эффективность локальной тромболитической терапии навела нас на мысль о возможности снижения дозы тромболитического агента. К настоящему времени нами проведено 4 локальных тромболитических терапии со снижением дозы актилизе до 50 мг вместо рекомендованных при ТЭЛА 100 мг с полной нормализацией давления в легочной артерии.

Отсутствие осложнений со стороны системы гемостаза позволило провести локальную тромболитическую терапию при ТЭЛА, возникшей через сутки после открытой лапаротомии по поводу надвлагалищной ампутации матки. Тромболитическую терапию проводили актилизе в дозе 50 мг. Осложнений в виде кровотечений не было.

Таким образом, локальная тромболитическая терапия позволяет проводить эффективный и полный тромболизис при ТЭЛА без существенного воздействия на системный гемостаз.