Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 4(22) 2009

Back to issue

Новые клинико-генетические факторы риска развития хронической почечной недостаточности у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа в узбекской популяции

Authors: Рахимова Г.Н., Садыкова А.С., Научно-исследовательский институт эндокринологии Министерства здравоохранения Республики Узбекистан, г. Ташкент

Categories: Endocrinology

print version


Summary

В ходе исследования у 40 детей и подростков с сахарным диабетом (СД) 1-го типа изучалась ассоциация некоторых клинических показателей в зависимости от I/D-полиморфизма гена АПФ. Было выявлено, что показатели фибриногена, холестерина, нейтральной α-глюкозидазы мочи, заболеваемость корью и паротитом, развитие диабетической ретинопатии у детей и подростков с СД 1-го типа зависят от наличия в генотипе аллеля D. Эти данные свидетельствуют о влиянии полиморфизма гена АПФ на патогенез развития и прогрессирования не только диабетической нефропатии, но и диабетической ретинопатии у детей и подростков с СД 1-го типа. Выявленная взаимосвязь между I/D-полиморфизмом гена АПФ и клиническими параметрами в большей степени является основанием ранней диагностики данного осложнения у детей и подростков с СД 1-го типа.


Keywords

диабетическая нефропатия, подростки, факторы риска, ген АПФ.

Несмотря на современные успехи в ранней диагностике и достижении компенсации углеводного обмена, хроническая почечная недостаточность (ХПН) остается одной из основных причин инвалидизации и ранней смертности при сахарном диабете (СД) 1-го типа с манифестацией в детском возрасте. Одним из новых подходов в профилактике развития ХПН может стать молекулярная и популяционная генетика сосудистых осложнений СД, ориентированная на оценку генетического риска (предрасположенность или устойчивость к патологии) и прогнозирование ее развития задолго до появления первых клинических признаков. С позиций практической медицины наибольший интерес представляет полиморфизм генов, являющийся диагностическим маркером предрасположенности и прогрессирования диабетической нефропатии (ДН). Однако возможна фармакологическая коррекция его фенотипической экспрессии [1–5]. Ключевую роль в сложном и гетерогенном патогенезе микрососудистых осложнений СД 1-го типа играет дисфункция ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и эндотелия, что объясняет интерес к изучению генетических детерминант функционирования этих систем. К основным компонентам РАС относится ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), максимально отвечающий этим требованиям, в связи с чем ряд исследований посвящен изучению данного генетического маркера у больных ДН [6–8]. Для гена АПФ (ACE, angiotenzin 1-соnverting enzyme), картированного на хромосоме 17, описан двухаллельный полиморфизм типа «вставка/отсутствие вставки в 16-м интроне». Вставка имеет размер 287 пар нуклеотидов [9], что позволяет относительно легко идентифицировать соответствующие этим аллелям электрофоретические полосы после амплификации полиморфного участка гена. Это, а также связь уровня фермента в крови с полиморфизмом типа I/D гена АПФ и эффективность в применении ингибиторов АПФ в значительной степени объясняет столь широкую популярность полиморфизма типа I/D гена АПФ в изучении генетической предрасположенности к различным сосудистым патологиям вообще и ДН в частности [10–12]. Одномоментные исследования типа «случай — контроль» в японской, русской, украинской популяциях выявили ассоциацию 2 полиморфных маркеров гена АПФ с ДН у больных СД как 1-го, так и 2-го типов. В узбекской популяции нами также выявлена ассоциация полиморфизма гена АПФ с ДН у детей и подростков с СД 1-го типа [13]. Имеются, однако, исследования, не подтверждающие ассоциацию полиморфизма гена АПФ с ДН у больных с СД обоих типов в некоторых европейских популяциях [14]. Возможным объяснением таких расхождений в оценке этого генетического маркера при ДН могут быть различия использованных методологических подходов, клиническая гетерогенность обследованных больных, расовые и этнические различия частот встречаемости аллелей и генотипов в исследованных популяциях, а также этнические особенности клиники нефропатии и ее прогрессирования [2, 3, 10–12].

Изучение роли генетических факторов в этиопатогенезе ДН позволяет выявить новые факторы риска развития осложнений и оценить взаимодействие генетических и негенетических (метаболических, анамнестических, клинических и др.) факторов в развитии сосудистых осложнений, в частности ДН [10].

В связи с вышесказанным целью исследования стало изучение анамнестических, клинических, метаболических показателей у детей и подростков с СД 1-го типа в узбекской популяции в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

Материалы и методы

В ходе выполнения данного исследования в детском отделении клиники НИИ эндокринологии было обследовано 50 детей и подростков: 40 с СД 1-го типа — 20 мальчиков и 20 девочек. По полиморфизму гена АПФ они были разделены на 3 группы: с генотипом II (n = 13), с ID (n = 12) и с DD (n = 15). Для выявления взаимосвязи I/D-полиморфизма гена АПФ с клиническими показателями ДН отбирались дети и подростки с СД 1-го типа с продолжительностью заболевания свыше 12 лет с наличием и отсутствием ДН. Средний возраст больных, возраст дебюта и продолжительность заболевания во всех группах относительно одинаковые. Контрольную группу составили 10 здоровых детей и подростков соответствующего возраста и пола (табл. 1).

У всех пациентов с СД 1-го типа без нефропатии и с нефропатией были исключены аномалии развития и признаки активного воспалительного процесса со стороны мочевыводящей системы. Определение альбумина в моче проводилось РИА и полосками MICRAL-TEST (Roche, Mannheim, Германия). Выделение ДНК из венозной крови проводили по методу Higuchi H. Erlich (1989) с использованием сухого набора реагентов Diatom™ DNA Prep 200. Амплификацию полиморфного участка гена АПФ проводили методом полимеразной цепной реакции с использованием сухого набора реагентов СепеРаk™ РСR Соrе на базе Института генетики и экспериментальной биологии растений при Академии наук Республики Узбекистан в лаборатории «Функциональной геномики человека» (зав. лабораторией проф. Р.С. Мухаммедов). Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и Statistica 6.0. Для определения достоверности малых выборок использовался непараметрический критерий рандомизации — компонент Фишера для независимых выборок, для качественных значений — точный критерий Фишера — Ирвина. Различия между группами считали статистически значимыми при Р < 0,05 [17].

Результаты исследования и их обсуждение

Известно, что основными факторами риска развития ДН у детей и подростков являются длительная гипергликемия, продолжительность заболевания, артериальная гипертензия (АГ), пубертатный возраст, низкий вес при рождении и другие [1, 3, 15].

При анализе клинических показателей в зависимости от полиморфизма гена АПФ (табл. 2) выявлено, что уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) достоверно превышал целевые уровни терапии и не отличался во всех группах. Уровень протеинурии прямо зависел от полиморфизма гена АПФ и достоверно повышался в группе больных с генотипами ID, DD по сравнению с группой II. ДН на стадии ВПУ достоверно увеличивалась по мере включения в генотип аллеля D. Несмотря на длительность заболевания свыше 12 лет и наличие выраженной декомпенсации углеводного обмена на стадии выраженной протеинурии не наблюдалось ни одного случая с генотипом II. Не было обнаружено взаимосвязи между генотипами I/D полиморфизма гена АПФ и наличием наследственной отягощенности по ожирению, АГ и СД обоих типов. Интересным фактом является обнаружение большей частоты перенесенной заболеваемости паротитом и корью в группе больных с DD-генотипом по сравнению с генотипом II в отличие от краснухи, гепатита и ОРВИ. Известно, что паротит и корь являются факторами риска развития СД 1-го типа [18]. Но полученные результаты впервые подтверждают наличие генетической предрасположенности в заболеваемости паротитом и корью и влияние этих инфекций на развитие и прогрессирование почечной недостаточности у детей и подростков с СД 1-го типа.

Наблюдалось некоторое снижение уровня ФАК и увеличение показателей роста и веса при рождении, дневного и ночного САД и ДАД, холестерина по мере включения в генотип аллеля D. Но достоверно различались между генотипами II и DD только показатели фибриногена [19]. Определение фермента нейтральной α-глюкозидазы мочи является хорошо известным маркером ранних доклинических стадий ДН [16]. Нами впервые обнаружено, что уровень нейтральной α-глюкозидазы мочи значительно увеличивается по мере накопления в генотипe аллеля D. Содержание нейтральной α-глюкозидазы мочи в группах ID и DD достоверно отличалось от такового в группе больных с генотипом II, т.е. данный показатель оказался генетически зависимым по гену АПФ. ДР на стадии препролиферации в группе с генотипом II почти в 5 раз меньше встречается по сравнению с пациентами с генотипом ID и DD. В то же время вибрационная чувствительность как маркер клинически выраженной диабетической полиневропатии не имела взаимосвязи с I/D-полиморфизмом гена АПФ. Следовательно, наличие у пациентов с СД 1-го типа в узбекской популяции генотипа II достоверно снижает риск развития конечных стадий ДН и ДР, несмотря на высокую и длительную декомпенсацию углеводного обмена.

Таким образом, полученные данные подтверждают влияние полиморфизма гена АПФ на патогенез развития и прогрессирования не только ДН, но и ДР для узбекской популяции детей и подростков с СД 1-го типа. Впервые выявлена достоверная ассоциация между аллелем D и высокими показателями фибриногена, нейтральной α-глюкозидазы мочи, высокой частотой заболеваемости паротитом и корью, что свидетельствует о выявлении новых факторов риска развития и прогрессирования ХПН у детей и подростков с СД 1-го типа в узбекской популяции.

Выводы

1. При выявлении взаимосвязи факторов риска ДН в зависимости от полиморфизма гена АПФ установлено, что в группу с высоким риском развития и прогрессирования ХПН входят дети и подростки с СД 1-го типа, перенесшие вирусные заболевания, такие как корь и паротит, а также с наличием высоких показателей фибриногена и повышенной активности фермента нейтральной α-глюкозидазы мочи.

2. Установлено влияние полиморфизма гена АПФ на патогенез развития и прогрессирования не только ДН, но и ДР у детей и подростков с СД 1-го типа в узбекской популяции и отсутствие ассоциации полиморфизма гена АПФ в развитии диабетической полиневропатии.


Bibliography

1. Bogdanović R. Diabetic nephropathy in children and adolescents // Pediatr. Nephrol. — 2008. — Vol. 23(4). — P. 507-525.

2. Chang S., Caramori M.L., Moriya R, Mauer M. Having one kidney does not accelerate the rate of development of diabetic nephropathy lesions in type 1 diabetic patients // Diabetes. — 2008. — Vol. 57(6). — P. 1707-1711.

3. Bleyer A.J., Sedor J.R., Freedman B.I. et al. Risk factors for development and progression of diabetic kidney disease and treatment patterns among diabetic siblings of patients with diabetic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. — 2008. — Vol. 51(1). — P. 29-37.

4. Gallego P.H., Shephard N., Bulsara M.K. et al. Angiotensinogen gene T235 variant: a marker for the development of persistent microalbuminuria in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus // J. Diabetes Complications. — 2008. — Vol. 22(3). — P. 191-198.

5. Crook E.D., Genous L., Oliver B. Angiotensin-converting enzyme genotype in blacks with diabetic nephropathy: effects on risk of diabetes and its complications // J. Investig. Med. — 2003. — Vol. 51(6). — P. 360-365.

6. Gurley S.B., Coffman T.M. The renin-angiotensin system and diabetic nephropathy // Semin. Nephrol. — 2007. — Vol. 27(2). — P. 144-152.

7. Amann B., Tinzmann R., Angelkort B. ACE inhibitors improve diabetic nephropathy through suppression of renal MCP–1 // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 6(8). — P. 2421-2425.

8. Salcedo-Alejos M., Banda-Espinoza F., Rodríguez-Morán M., Guerrero-Romero F. Irbesartan reduces creatinine clearance in type 1 diabetic children with renal hyperfunction: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Nephrol. Dial Transplant. — 2005. — Vol. 20(11). — P. 2584.

9. Rigat B., Huberg C., Corvol P., Soubrier F // Nucl. Acids Res. — 1992. — Vol. 20. — P. 1433.

10. Al-Hermi B.E., Al-Abbasi A.M., Rajab M.H. et al. Diabetic nephropathy in children with type 1 diabetes mellitus in Bahrain // Saudi Med. J. — 2005. — Vol. 26(2). — P. 294-297.

11. Ruggenenti P., Bettinaglio P., Pinares F., Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and renoprotection in diabetic and nondiabetic nephropathies // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2008. — Vol. 3(5). — P. 1511-1525.

12. Nordwall M., Hyllienmark L., Ludvigsson J. Early diabetic complications in a population of young patients with type 1 diabetes mellitus despite intensive treatment // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 19(1). — P. 45-54.

13. Рахимова Г.Н., Мухамедов Р.С., Нурматов Ш.Т. Ассоциация полиморфных маркеров I/D гена АСЕ с развитием диабетической нефропатии у детей и подростков с СД 1 типа узбекской популяции // Проблемы биологии и медицины. — 2007. — № 1. — С. 86-88.

14. Tarnow L., Gluud C., Parving H. Diabetic nephropathy and the insertion/deletion polymorphism of the angiotenzin-convertingenzyme gene // Nephrol. Dial. Trasplant. — 1998. — Vol. 13. — P. 1125-1130.

15. Нурбекова А.А. Клинико-патогенетическое обоснование ранней диагностики и лечения диабетической нефропатии у детей с сахарным диабетом 1 типа: Автореф. дис… д-ра мед. наук. — Алмата, 2006.

16. Ахрорходжаева Н.Ф. Клинико-диагностическое значение определения активности нейтральной α-глюкозидазы мочи при сахарном диабете: Автореф. дис… канд. мед. наук. — Ташкент, 2005. — 20 с.

17. Вентцель Е.С., Гайдышев И. Статистические методы. — 2004.

18. Lonnrot M., Samnen K., Knip M. et al. Enterovirus RNA in serum is a risk factor for Beta-cell autoimmunity and clinical type 1 diabetes. A prospective study // J. Med. Virol. — 2000. — Vol. 2(61). — P. 214-220.

19. Lane D.A., Grant P.J. Role of haemostatic gene polymorphism in venous and arterial thrombotic disease // Blood. — 2000. — Vol. 5. — P. 1517-1529.

Similar articles

Authors: Е.В. Спицина, Лаборатория молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов» (ФГУП «ГосНИИ генетика»), г. Москва
International journal of endocrinology 5(17) 2008
Date: 2009.03.04
Categories: Neurology, Endocrinology
Sections: Clinical researches
Authors: Шуцкая Ж.В., Кафедра эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
International journal of endocrinology 5 (37) 2011
Date: 2011.09.14
Categories: Endocrinology
Aldosterone synthase gene polymorphism in alimentary obesity, metabolic syndrome components, some secondary forms of arterial hypertension, pathology of the adrenals glands core (literature review)
Authors: Коваль С.Н., Милославский Д.К., Снегурская И.А., Мысниченко О.В., Пенькова М.Ю.
ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков, Украина

International journal of endocrinology Том 13, №5, 2017
Date: 2017.09.28
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Этногенетические особенности бронхиальной астмы
Authors: Батожаргалова Б.Ц., Петрова Н.В., Тимковская Е.Е. - Медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва, Россия; Мизерницкий Ю.Л., Зинченко Р.А. - Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Россия
International journal of endocrinology 6 (54) 2013
Date: 2013.10.23
Categories: Endocrinology, Immunology
Sections: Medical forums

Back to issue