Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International journal of endocrinology 4(22) 2009

Back to issue

Глюкофаж® XR: новые возможности повышения комплайенса в терапии метформином

Пероральная сахароснижающая терапия на современном этапе развития диабетологии, естественно, невозможна без метформина. Введенный в клиническую практику еще в 1959 г., метформин на сегодняшний день является едва ли не самым исследованным и наиболее назначаемым препаратом среди противодиабетических средств. В большинстве клинических рекомендаций подчеркивается важность терапии метформином как стартовой, особенно среди больных диабетом с избыточной массой тела или ожирением. Это обусловлено в первую очередь известными данными о том, что у пациентов с избыточной массой тела, включенных с целью интенсивного контроля гликемии в исследование UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), благодаря терапии метформином было достигнуто значительное снижение риска развития макрососудистых диабетических осложнений, включая смерть по причине диабета, смерть от любой причины, любых связанных с диабетом конечных точек и инфаркта миокарда [1]. Оригинальный метформин (Глюкофаж®) является первым пероральным сахароснижающим препаратом, который среди одобренных в Европе средств назначается также для предотвращения осложнений диабета [2].

Широкое и повсеместное назначение метформина как средства первой линии в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа) поставило перед клиницистами всего мира новые задачи, а именно повышение приверженности пациентов к терапии данным препаратом или, говоря современным языком, к повышению комплайeнса. Известными факторами, влияющими на комплайeнтность пациентов, являются кратность приема препарата и спектр его побочных эффектов. Так, по данным исследований, при назначении препарата один раз в сутки количество пациентов, придерживающихся назначенной врачом схемы лечения, составило 79 %, тогда как на фоне двукратного приема — 66 %, при трехкратном приеме только 38 % пациентов сохраняли комплайeнтность [2].

В то же время подчеркивается, что оптимальная доза метформина для контроля уровня гликемии составляет 2000 мг/сут [3–5]. Поэтому в большинстве европейских стран средняя суточная доза метформина, достигаемая в обычной клинической практике, находится в пределах 1000–2000 мг [5]. Понятно, что такой суточной дозировки возможно достичь только при приеме препарата 2–3 раза в сутки. В то же время не секрет, что многие пациенты с СД 2-го типа отягощены полифармакотерапией [6] и нередко считают комбинированную сахароснижающую терапию неудобной для применения [7].

Второй, но не менее важной особенностью терапии метформином являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Они наблюдаются у около 20–30 % пациентов [4, 5, 8, 9]. Эти побочные эффекты обычно имеют временный характер и проходят при продолжении лечения или могут уменьшаться после снижения дозы. В целом только около 5 % пациентов прекращают прием метформина из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [5]. Несмотря на это, такие побочные явления могут быть барьером для успешной терапии метформином у некоторых пациентов вследствие вызываемого дискомфорта.

Таким образом, идеальным препаратом метформина можно было бы считать средство, которое можно принимать один раз в сутки и которое обладает минимальным влиянием на желудочно-кишечный тракт. Возможности диабетологов в повышении приверженности пациентов к терапии метформином значительно расширились с появлением лекарственной формы метформина пролонгированного высвобождения, успешно реализованной в препарате Глюкофаж® XR компании Nycomed. Это стало возможным благодаря разработке особой структуры таблетки с применением двухслойной гелевой системы, которая способствует дозированному высвобождению метформина из таблетки в кишечник за счет постепенной диффузии из геля [10]. При применении таблетки Глюкофаж® XR во время вечернего приема пищи двухслойная гелевая система позволяет повторить физиологический профиль работы ЖКТ, так как поступление пищи из желудка в ночное время в норме более медленное. Поэтому Глюкофаж® XR обеспечивает более плавное и пролонгированное поступление действующего вещества в кровяное русло по сравнению с обычной формой метформина. Также важно, что уровень метформина в крови, который достигается при приеме таблеток Глюкофаж® XR, практически не зависит от выраженности перистальтики или рН желудочного сока. Это помогает минимизировать вариабельность биодоступности метформина из таблеток Глюкофаж® XR у пациентов с СД 2-го типа, которые нередко страдают гипо-/атонией ЖКТ и гипоацидностью на почве автономной диабетической невропатии.

Однако мы живем в век доказательной медицины, и любая технологическая инновация не может претендовать на признание практических врачей, не имея под собой твердой доказательной базы. Эффективность и лучшая переносимость Глюкофажа® XR были подтверждены в ряде клинических исследований с участием значительной популяции пациентов с СД 2-го типа. Эффективность и переносимость Глюкофажа® XR оценивалась в трех двойных слепых рандомизированных исследованиях с участием пациентов с СД 2-го типа, общее количество которых составило 1199. В двух исследованиях проводилось сравнение Глюкофажа® XR с плацебо (плацебо-контролируемые исследования), и в одном исследовании сравнивалась эффективность терапии Глюкофажем® XR и обычной формой метформина (активно контролируемое исследование) [13, 14]. Также в программе изучения клинической эффективности и переносимости Глюкофажа® XR применялся ретроспективный анализ историй болезни пациентов с СД 2-го типа, получавших терапию Глюкофажем® XR или обычной формой метформина в условиях реальной клинической практики [15]. Общее количество пациентов из четырех крупных диабетических клиник в США, включенных в этот анализ, составило 468. В клинических исследованиях изучались также различные схемы дозирования Глюкофажа® XR 500 мг: дважды в сутки и от одной до четырех таблеток на ночь, что оказалось наиболее приемлемым для пациентов.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с приемом метформина, как правило, наиболее выражены в начале лечения этим препаратом [5]. Поэтому пациенты, которые никогда не принимали метформин, являются наиболее подходящими для изучения переносимости препарата с точки зрения влияния его на желудочно-кишечный тракт. В исследованиях, в которых Глюкофаж® XR назначался в качестве начальной терапии, частота побочных эффектов со стороны ЖКТ была низкой при применении его в дозе 1000–1500 мг один раз в день и не отличалась от таковой в группе пациентов, получавших плацебо. При назначении Глюкофажа® XR в более высоких дозах частота развития диареи была несколько выше в группе пациентов, принимавших этот препарат, в то же время частота других побочных эффектов со стороны ЖКТ была подобна таковой в группе плацебо [13, 14].

Сходные данные были получены при проведении ретроспективного анализа историй болезни. Переносимость со стороны ЖКТ была значительно лучшей у пациентов, впервые получавших начальную терапию Глюкофажем® XR, в сравнении с пациентами, которые в качестве стартовой терапии получали обычную форму метформина [15–17]. Частота всех побочных эффектов со стороны ЖКТ была достоверно ниже в группе пациентов, принимавших Глюкофаж® XR: 14 % против 20 % в группе сравнения (р = 0,041) (pис. 1); также наблюдалась достоверно меньшая частота развития диареи: 3 и 9 % соответственно (р = 0,017). Частота других побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была довольно низкой для того, чтобы быть подвергнутой статистическому анализу.

Также частота побочных эффектов со стороны ЖКТ была ниже в группе пациентов, которых переводили с обычной формы метформина на Глюкофаж® XR (pис. 2). Частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта составила 12 % в группе пациентов, принимавших Глюкофаж® XR, по сравнению с 26 % в группе пациентов, получавших обычную форму метформина (р = 0,0006). Частота случаев развития диареи составила 8 % в группе пациентов, принимавших Глюкофаж® XR, и 18 % в группе пациентов, получавших обычную форму метформина (р = 0,008).

Лучшая переносимость Глюкофажа® XR по сравнению с обычной формой метформина, по данным ряда исследований, сопровождалась также более высокой эффективностью препарата, хотя в целом эффективность двух форм выпуска метформина является сопоставимой. Так, влияние Глюкофажа® XR на уровень гликозилированного гемоглобина (НbA1c) было дозозависимым с максимальным эффектом при дозе метформина 1500–2000 мг/сут. По сравнению с плацебо прием Глюкофажа® XR дважды в сутки в дозе 500 мг способствовал уменьшению уровня НbA1c и глюкозы плазмы крови натощак на 1,2 % и 2,3 ммоль/л соответственно [18]. Сходные результаты были получены у пациентов, которые получали Глюкофаж® XR один раз в сутки в дозе 2000 мг (4 × 500 мг): уменьшение уровня НbA1c и глюкозы крови натощак составило 1,0 % и 2,1 ммоль/л соответственно [13]. Подобные изменения в уровнях НbA1c и глюкозы плазмы крови натощак отмечались в другом двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором Глюкофаж® XR назначался один раз в сутки в дозе 1000 мг (2 × 500 мг) [14].

Сахароснижающая эффективность при переводе пациентов с приема обычной формы метформина на Глюкофаж® XR также изучалась при помощи ретроспективного анализа. Данные, полученные до и после перевода пациентов на Глюкофаж® XR, свидетельствуют о небольшом улучшении показателя НbA1c (среднее изменение составило 0,6 %; р < 0,001) и глюкозы плазмы крови натощак (среднее изменение 1,6 ммоль/л; р < 0,001).

Не менее интересны данные о липидоснижающей активности Глюкофажа® XR. Отмечено достоверное снижение уровня холестерина ЛПНП на 24-й неделе лечения в группе пациентов, которые принимали Глюкофаж® XR, по сравнению с плацебо. Среднее уменьшение по сравнению с плацебо составило по сравнению с исходным уровнем 0,2 ммоль/л (р = 0,006) [13]. В исследовании при использовании различных дозировок Глюкофажа® XR один раз в день отмечалось достоверное снижение холестерина ЛПНП во всех группах пациентов, принимавших препарат в различных дозировках, по сравнению с приемом плацебо [14]. Изменения в уровне холестерина ЛПВП были не такими выраженными, но достоверными во всех плацебо-контролируемых исследованиях. Отмечено также, что при переводе пациентов с терапии обычной формой метформина на Глюкофаж® XR отмечалось снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным уровнем в среднем на 0,2 ммоль/л (95% ДИ –0,3–0,0). Известно, что среди всех показателей липидного спектра крови холестерин ЛПНП является основным фактором, определяющим уровень сердечно-сосудистого риска [19, 20]. Поэтому влияние Глюкофажа® XR на липидный профиль крови может обусловливать умеренное снижение сердечно-сосудистого риска.

Одним из известных преимуществ терапии метформином является его благоприятное влияние на массу тела. В плацебо-контролируемых исследованиях в группе пациентов, принимавших Глюкофаж® XR, масса тела в среднем снижалась на 0,2–1,0 кг [13].

Подводя итоги, хотелось бы более четко очертить круг пациентов, по нашему мнению, особенно нуждающихся в терапии метформином пролонгированного высвобождения (Глюкофаж® XR). Прежде всего это пациенты, только начинающие лечение пероральными сахароснижающими препаратами, так как данная категория больных наиболее уязвима в плане «неприятия» назначенного лечения метформином из-за гастроинтестинальных побочных эффектов. Таким пациентам рекомендовано увеличивать дозировку метформина постепенно и уменьшать ее при возникновении данных нежелательных явлений. Нередко настойчивость врача относительно продолжения приема пациентом метформина в меньшей дозе играет решающую роль: проходит некоторое время, и больной, адаптировавшись к препарату, продолжает его прием в течение многих лет в уже намного большей целевой дозе. О преимуществах такого подхода едва ли стоит говорить, так как пациент получает терапию, направленную на снижение инсулинорезистентности тканей, а значит помогающую сохранить секрецию инсулина поджелудочной железой, улучшить липидный обмен, одновременно корригируя массу тела и процессы гемокоагуляции и др. Однако для ряда пациентов даже снижение дозировки или стоическое ожидание адаптации к метформину не приводят к успеху, и вновь встает вопрос об отмене препарата. Сегодня можно продолжить вести таких пациентов с использованием метформина, переведя их на Глюкофаж® XR, что в ряде случаев решает проблему непереносимости со стороны ЖКТ. Плюс уменьшение кратности приема до одного раза в сутки как нельзя лучше способствует повышению приверженности пациента к назначенному врачом лечению.

Другая категория пациентов — это больные, которым необходимо добавление метформина в качестве второго препарата к уже принимаемому производному сульфонилмочевины, так как известно, что возможности снижения уровня гликозилированного гемоглобина при помощи препаратов одного класса лимитированы (1–1,5 %). При возникновении побочных эффектов со стороны ЖКТ закономерно встает вопрос об инсулинотерапии у таких пациентов. Однако часто пациенты негативно реагируют на предложение назначения инсулина из-за необходимости инъекций, повышения риска набирания веса и других резонных соображений. Такие пациенты, нередко уже применяющие максимальные дозы производных сульфонилмочевины, длительный период пребывают с высоким уровнем сахара крови, свидетельствующим о декомпенсации сахарного диабета. Практика показывает, что их вполне можно компенсировать, переведя на комбинированную терапию, компонентами которой являются препарат сульфонилмочевины и Глюкофаж® XR.

И наконец, для всех пациентов со сниженной приверженностью к соблюдению лечебной схемы двукратного приема метформина возможность применения Глюкофажа® XR в дозе 500 мг (до четырех таблеток) вечером является важным аргументом в пользу повышения комплайентности. Это особенно касается пациентов пожилого возраста, которые нередко просто забывают о необходимости второго приема таблетированного препарата в течение дня.

Таким образом, появление в арсенале практикующих врачей оригинального метформина пролонгированного высвобождения — Глюкофажа® XR — существенно расширяет возможности пероральной сахароснижающей терапии, предоставляя новые возможности повысить комплайентность у пациентов с СД 2-го типа.

Материал предоставлен
компанией Nycomed


Bibliography

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — 352. — 854-65.

2. Paes A.H.P., Bakker A., Soe-Agnie S.-J. Impact of dosage frequency on patient compliance // Diabetes Care. — 1997. — 20. — 1512-7.

3. Glucophage® Prescribing Information, Merck KGaA.

4. Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M., Mills D.J., Rohlf J.L. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial // Am. J. Med. — 1997. — 103. — 491-7.

5. Scarpello J.H.B. Optimal dosing strategies for maximising the clinical response to metformin in type 2 diabetes // Br. J. Vasc. Dis. — 2001. — 1. — 28-36.

6. Veehof L., Stewart R., Haaijer-Ruskamp F., Jong B.M. The development of polypharmacy. A longitudinal study // Fam. Pract. — 2000. — 17. — 261-7.

7. Morris A.D., Brennan G.M., Macdonald T.M., Donnan P.T. Population-based adherence to prescribed medication in type 2 diabetes: a cause for concern // Diabetes. — 2000. — 49 (Suppl. 1). — A76.

8. Krentz A.J., Ferner R.E., Bailey C.J. Comparative tolerability profiles of oral antidiabetic agents // Drug Saf. — 1994. — 11. — 223-41.

9. Howlett H.C., Bailey C.J. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus // Drug Saf. — 1999. — 20. — 489-503.

10. Timmins P., Donahue S., Meeker J., Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended-release metformin formulation // Clin. Pharmacokinet. — 2005 (in press).

11. Tucker G.T., Casey C., Phillips P.J. et al. Metformin kinetics in healthy subjects and in patients with diabetes mellitus // Br. J. Clin. Pharmac. — 1981. —12. — 235-46.

12. Vidon N., Chaussade S., Noel M. et al. Metformin in the digestive tract // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1988. — 4. — 223-9.

13. Fujioka K., Brazg R.L., Raz I. et al. Efficacy, dose-response relationship and safety of once-daily extendedrelease metformin (Glucophage XR) in type 2 diabetic patients with inadequate glycaemic control despite prior treatment with diet and exercise: results from two doubleblind, placebo-controlled studies // Diabetes Obes. Metab. — 2005. — 7. — 28-39.

14. Fujioka K., Joyal S., Bruce S. Type 2 diabetes patients switched from immediate-release metformin bid to an extended-release qd formulation in a randomized, controlled trial maintain comparable glycemic control // Clin. Ther. — 2003. — 25. — 515-29.

15. Blonde L., Dailey G.E., Jabbour S.A., Reasner C.A., Mills D.J. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets – results of a retrospective cohort study // Curr. Med. Res. Opin. — 2004. — 20. — 565-72.

16. Merck KGaA/Bristol-Myers Squibb Company, data on file.

17. Howlett H., Davidson J. New prolonged-release metformin improves gastrointestinal tolerability // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. — 2004. — 4 — 273-7.

18. DeFronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 1995. — 333. — 541-9.

19. National Cholesterol Education Program. Third report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). National Institutes of Health, Bethesda, Maryland US. NIH Publication no. 02-5215, September 2002.

20. Third Joint Task force of European and Other Societies. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice // Eur. Heart. J. — 2003. — 24. — 1601-10.


Back to issue