Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 5(209) 2007

Back to issue

Актуальность применения НПВП в терапии лихорадки у детей

Authors: О.А. Мубаракшина,к.м.н.,ассистент кафедры клинической фармакологии Воронежской ГМА им. Н.Н. Бурденко

Categories: Infectious diseases, Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version

 

 

 

 

Лихорадка является ведущим симптомом при инфекционных, и в первую очередь респираторных вирусных заболеваниях у детей. Пусковым моментом ее развития является воздействие экзогенных пирогенов вирусной или бактериальной природы. Они стимулируют секрецию эндогенных пирогенов (интерлейкины, фактор некроза опухоли, интерфероны).

Основным пусковым фактором лихорадки является интерлейкин-1 (ИЛ-1). Через промежуточные звенья в гипоталамусе он способствует избыточному образованию тепла, задержке теплоотдачи и возникновению гипертермии. В нормальных условиях ИЛ-1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при наличии воспаления ИЛ-1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется фермент циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к увеличению синтеза простагландинов и повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ).

Увеличение концентрации цАМФ способствует накоплению ионов кальция внутри клеток и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. В результате на более высокой точке устанавливается новый уровень температурного гомеостаза: повышается теплопродукция и снижается теплоотдача. Кроме того, образующиеся в пораженных тканях простагландины являются важными посредниками воспалительной реакции и участвуют в патогенезе всех признаков воспаления (боли, припухлости и жара).

Механизмы развития лихорадки обусловливают тот факт, что на протяжении последних лет препаратами выбора при повышении температуры тела и других признаках воспаления (болевом синдроме и др.) являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Путем блокады ЦОГ они подавляют биосинтез простагландинов, которые наряду с тромбоксаном и лейкотриенами входят в группу продуктов оксигенации полиненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, известных как эйкозаноиды.

НПВП, применяющиеся в педиатрической практике, должны обладать наиболее благоприятным соотношением «эффективность/безопасность». Причем не все популярные в нашей стране препараты сегодня отвечают современным требованиям.

В прошлом на протяжении длительного времени использовались препараты салициловой кислоты и производные пиразолона. Однако в настоящее время Российский национальный фармакологический комитет и Союз педиатров России не рекомендуют использование некоторых ранее широко применявшихся препаратов в педиатрической практике. Так, не рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты для лечения лихорадки, особенно вирусной этиологии, у детей младше 15 лет.

Данный запрет связан с выраженными токсическими эффектами ацетилсалициловой кислоты и возможностью развития синдрома Рейе, характеризующегося токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Ограничено также широкое применение метамизола натрия из-за высокой частоты побочных эффектов.

Основными препаратами, которые отвечают критериям эффективности и безопасности, являются ацетаминофен (парацетамол) и ибупрофен (Нурофен для детей). Именно данные препараты должны являться средствами выбора при лихорадке у детей в соответствии с официальными рекомендациями ВОЗ и национальными педиатрическими программами.

Ибупрофен является производным пропионовой кислоты. Он был разработан в 1962 г. и в 1968 г. зарегистрирован в Англии как противовоспалительное средство, назначаемое врачом, для лечения ревматоидного артрита. И лишь потом ибупрофен стали использовать как безрецептурный болеутоляющий и жаропонижающий препарат.

Опыт применения ибупрофена показал высокую эффективность, хорошую переносимость и менее выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ, чем у ацетилсалициловой кислоты. Дальнейшие клинические исследования подтвердили эти свойства. Было установлено, что фармакологические эффекты ибупрофена обусловлены прежде всего его антипростагландиновым действием за счет неизбирательной блокады ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

В 80-х годах ХХ века в ряде стран, включая США и Великобританию, ибупрофен был внедрен в педиатрическую практику. В настоящее время препарат зарегистрирован и используется во многих странах под запатентованным названием Нурофен. У детей применяется суспензия ибупрофена (20 мг/мл) — Нурофен для детей, не содержащая сахара, разрешенная к безрецептурному применению у детей в возрасте с 3 месяцев.

При пероральном приеме ибупрофен хорошо абсорбируется из ЖКТ, частично всасываясь в желудке, а полностью — в тонкой кишке. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) при приеме внутрь таблеток ибупрофена или детской суспензии ибупрофена составляет натощак от 45 минут до 1 часа, при приеме после еды — от 1,5 до 2,5 часа. По некоторым данным, у младенцев в возрасте 6–18 месяцев наблюдается более высокий показатель Tmax (3 часа). В плазме человека ибупрофен более чем на 90 % связан с белком. Хотя ибупрофен активно связывается с альбумином, это не влияет на лекарственные взаимодействия.

Ибупрофен метаболизируется в печени, быстро выводится из плазмы, обладает относительно коротким периодом полувыведения (около 2 часов). В метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP2C9. Выводится почками и в меньшей степени — с желчью. Экскреция метаболитов с мочой обычно завершается в течение 24 часов с момента приема последней дозы. Полная экскреция ибупрофена и его метаболитов с мочой находится в линейной зависимости от дозы препарата.

Ибупрофен обладает двойным противовоспалительным и антипиретическим действием — центральным и периферическим. Центральное жаропонижающее действие ибупрофена возникает вследствие подавления синтеза и высвобождения простагландинов в центральной нервной системе. Это ведет к нормализации уровня терморегуляции в гипоталамусе и, таким образом, способствует уменьшению лихорадки.

Периферическое антипиретическое действие ибупрофена обусловлено ингибированием синтеза простагландинов в поврежденных тканях, что снижает активность воспаления и продукцию эндогенных пирогенов, в частности ИЛ-1.

Ибупрофен вызывает быстрое и эффективное снижение высокой температуры тела. Терапевтическое действие препарата начинается с дозы ибупрофена, равной 5 мг/кг. Однако наибольший клинический эффект вызывает доза от 7 до 10 мг на 1 кг массы тела; причем ибупрофен в дозе 7–7,5 мг/кг оказывает жаропонижающее действие, аналогичное парацетамолу в дозе 10 мг/кг.

Антипиретический эффект при приеме ибупрофена начинается так же быстро, как и при использовании парацетамола, то есть в течение 30–40 минут с момента приема. Однако у некоторых пациентов температура тела снижается уже через 15–20 минут.

Сравнение эффективности парацетамола и ибупрофена показало, что оба препарата эффективны при лихорадочных состояниях, однако ибупрофен действует более мощно и длительно.

Это наблюдение подтверждено результатами большого рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах при неоднократном приеме, в котором действие ибупрофена в дозах 7 и 10 мг/кг сравнивали с действием парацетамола в дозе 10 мг/кг [1]. У пациентов, лечившихся ибупрофеном, показатели средней температуры тела были ниже, чем у пациентов, получавших парацетамол.

Обнаружено также, что ибупрофен является более эффективным, чем парацетамол, в снижении очень высокой температуры тела (выше 39,2 °C) у детей. Это действие также было продемонстрировано в двойном слепом исследовании [2]. Изучался эффект однократных доз ибупрофена (5 и 10 мг/кг), парацетамола 10 мг/кг и плацебо. Ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективно снижал температуру тела, чем парацетамол в дозе 10 мг/кг, как в подгруппе детей с очень высокой температурой, так и у детей всей группы в целом.

Таким образом, ибупрофен у детей обеспечивает:

— быстрое снижение высокой температуры тела при лихорадке;

— длительный жаропонижающий эффект, продолжающийся до 8 часов;

— снижение температуры тела при лихорадке на более продолжительный период времени, чем при приеме суспензии парацетамола.

Это позволяет рекомендовать ибупрофен в качестве оптимального жаропонижающего препарата как при лихорадке инфекционного генеза, так и для купирования поствакцинальных реакций.

Обезболивающий и противовоспалительный эффекты. При выборе НПВП следует также учитывать тот факт, что лихорадка при ОРВИ, ангине, отите довольно часто сопровождается развитием воспаления и болей различной локализации: в горле, ухе, голове.

Воспалительная реакция в верхнем отделе респираторного тракта возникает в результате повреждения вирусами и бактериями эпителия дыхательных путей и презентации их антигенов макрофагами и другими клетками иммунной системы. В связи с этим желательно, чтобы жаропонижающий препарат также уменьшал воспалительную реакцию и облегчал болевой синдром.

Ибупрофен ослабляет боль посредством подавления ферментов циклооксигеназы, что препятствует превращению арахидоновой кислоты в простагландины в очаге воспаления. Это снижает действие простагландинов на болевые рецепторы, уменьшая воспалительную реакцию и возникающее при этом поражение тканей.

Периферическое действие считается главным механизмом, посредством которого ибупрофен облегчает боль. Особенно эффективен данный препарат при клинических состояниях, связанных с воспалением, которые сопровождаются усилением синтеза простагландинов. Причем необходимо учитывать, что парацетамол периферического противовоспалительного действия не имеет.

С учетом этого факта ряд национальных педиатрических обществ рекомендует применять ибупрофен как жаропонижающее при инфекциях с выраженным воспалительным компонентом, а также в случаях, когда температура у детей сопровождается болевыми реакциями.

Различные исследования также показывают, что ибупрофен является эффективным средством лечения слабой и умеренной боли у детей. В частности, препарат эффективен при зубной боли, острой боли в горле при тонзиллите и фарингите.

Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности ибупрофена (10 мг/кг), парацетамола (10 мг/кг) или плацебо проводилось у детей с тонзиллитом и фарингитом [3]. Пациенты получали препараты ежедневно 3 раза в сутки в течение 7 дней наряду с приемом антибиотиков.

После проведения лечения в течение 48 часов 80 % детей, получавших ибупрофен, не жаловались на наличие какой-либо боли. В группе пациентов, получавших парацетамол, боль прошла у 70 % детей, а в группе плацебо этот показатель составил 55 %. Схожая тенденция прослеживалась в отношении исчезновения боли при глотании: 76, 64 и 43 % соответственно.

Эффективность ибупрофена для снижения боли в ухе при острых средних отитах изучалась в многоцентровом двойном слепом и контролируемом исследовании у детей [4]. В его результатах отмечается, что ибупрофен в дозе 10 мг/кг оказался эффективным в снижении боли при среднем отите. Он значительно превосходил по действию плацебо, причем по переносимости никаких значимых различий между парацетамолом и плацебо не отмечалось.

Таким образом, ибупрофен представляет собой эффективное средство для кратковременной терапии болевого синдрома, сопровождающего острый средний отит, тонзиллит и фарингит.

Безопасность у детей. Кратковременное лечение ибупрофеном лихорадки и боли хорошо переносится детьми. По безопасности у детей ибупрофен считается одним из лучших нестероидных противовоспалительных препаратов. Таковы данные исследования, включавшего 84 192 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет [5]. В исследовании оценивали повышение риска госпитализации детей, получавших по поводу лихорадки ибупрофен в дозе 5 или 10 мг/кг, по сравнению с детьми, получавшими парацетамол в дозе 12 мг/кг.

Результаты свидетельствуют, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при использовании ибупрофена не выше, чем при использовании парацетамола.

Серьезные неблагоприятные явле­ния со стороны желудочно-кишеч­ного тракта возникали очень редко.

Ибупрофен по сравнению с парацетамолом не повышал риск госпитализации, связанный с одним из 4 серьезных исходов лечения, таких как желудочно-кишечное кровотечение, развитие почечной недостаточности, анафилаксия или синдром Рейе. Случаев смерти, связанных с побочным действием препаратов, также не было отмечено.

Другие неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта включали диспепсию, боль в животе, тошноту и рвоту. Количество амбулаторных посещений врача по поводу этих жалоб также не различалось в группах сравнения [5].

Подробный анализ остальных неблагоприятных явлений со стороны различных органов и систем при использовании ибупрофена показал следующее:

— различий в частоте неблагоприятных явлений по возрастному или половому признаку не отмечено;

— нежелательные реакции во всех случаях имели незначительный характер и прекращались при отмене лечения;

— риск обращений в амбулаторные медицинские учреждения по поводу бронхиальной астмы был значительно ниже в группе ибупрофена. Таким образом, это исследование продемонстрировало, что ибупрофен как минимум не уступает парацетамолу в плане безопасности применения у детей с бронхиальной астмой.

Данные по хорошей переносимости парацетамола и ибупрофена подтвердились и в других многоцентровых исследованиях [6–11]. Было показано, что среди всех анальгетиков-антипиретиков ибупрофен и парацетамол являются наиболее безопасными препаратами. Даже при их длительном использовании частота неблагоприятных явлений оказалась сравнима и составила приблизительно 8–9 % как для ибупрофена, так и для парацетамола.

Необходимо отметить и тот факт, что по сравнению с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой ибупрофен имеет меньшую токсичность при передозировке и высокий порог безопасности. В отличие от парацетамола ибупрофен не образует токсичные метаболиты. Ибупрофен имеет относительно большой терапевтический индекс, который примерно в 4 раза выше, чем у парацетамола.

Симптомы передозировки ибупрофена могут включать тошноту, рвоту, боль в животе, головную боль, гипотонию, головокружение, сонливость, нистагм, нарушение остроты зрения и шум в ушах. Редко встречаются метаболический ацидоз, почечная недостаточность и потеря сознания. Четкой корреляции между принятыми дозами и клиническим эффектом нет. Поэтому пациентам проводят симптоматическое лечение. Можно использовать активированный уголь в течение часа после приема высокой дозы или промывание желудка.

Ибупрофен в комбинированной терапии. Комбинированное использование двух препаратов из группы НПВП обычно не считается рациональным, так как возможны нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Исключением является комбинация парацетамола с другими НПВП, когда при суммировании обезболивающего эффекта побочные явления не усиливаются.

Возможность комбинированного применения ибупрофена и парацетамола в педиатрической практике оценивалась в рандомизированном исследовании у 146 детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет [12]. С целью снижения температуры детям назначался ибупрофен в дозе 10 мг/кг, парацетамол в дозе 15 мг/кг либо оба препарата.

Результаты свидетельствуют, что за первые 4 часа с момента приема препарата продолжительность фебрилитета уменьшилась на 55 минут при комбинированной терапии по сравнению с парацетамолом. Ибупрофен оказался сопоставим с комбинированной терапией по этому показателю.

В целом за 24 часа комбинация ибупрофена и парацетамола снизила продолжительность фебрилитета на 4,4 часа по сравнению с парацетамолом и на 2,5 часа по сравнению с ибупрофеном. Побочные эффекты при всех вариантах терапии существенно не различались.

Таким образом, лечение лихорадки у детей рекомендуется начинать именно с ибупрофена. Причем возможно добавление в схему терапии парацетамола в первые сутки лечения лихорадочного синдрома.


 

 


Bibliography

 

 

 

 

1. Sidler J. et al. A double-blind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia // Br. J. Clin. Pract. — 1–990. —

44 (Suppl. 70). — 22-25.

2. Walson P.D. et al. Ibuprofen, acetaminophen, and placebo treatment of febrile children // Clin. Pharmacol. Ther. — 1989. — 46. — 9-17.

3. Bertin L. et al. Randomised, double-blind, multicenter, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children // Journal of Pediatrics. — 1991. — 119 (5). — 811-4.

4. Bertin L. et al. A randomised, double-blind, multicentre controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media in children // Fundam. Clin. Pharmacol. — 1996. — 10. — 387-92.

5. Lesko S.M. The safety of acetaminophen and ibuprofen among children less than two years old // Pediatrics. — 1999. — 104 (4). — 1-5.

6. Lesko S.M., Louic C., Vezina R., Mitchell A.A. Asthma morbidity after he short-term use of ibuprofen in children // Pediatrics. — 2002. — 109 (2). — 1-4.

7. Kauffmann R.E., Sawyer L.A., Schein­baum M.L. Antipyretic Efficacy of Ibuprofen vs Acetaminophen // AJDC. — 1992. — 146. — 622-625.

8. Czaykowski D. et al. Evaluation of the antipyretic efficacy of single dose ibuprofen suspension compared to acetaminophen elixir in febrile children // Pediatric Research. — 1994. — Vol. 35, № 4, Part 2. — 829.

9. Lesko S.M., Mitchell A.A. Renal function after short-term ibuprofen use in infants and children // Pediatrics. — 1997. — 100. — 954-7.

10. Autret E. et al. Comparative efficacy and tolerance of ibuprofen syrup and acetaminophen syrup in children with pyrexia associated with infectious diseases and treated with antibiotics // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1994. — 46. — 197-201.

11. Wilson J.T. et al. Single-dose, placebo-controlled comparative study of ibuprofen and acetaminophen antipyresis in children // J. Pediatr. — 1991. — 119. — 803-11.

12. Alastair D. Hay et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial // BMJ. — 2008. — 337. — a1302.

 

Впервые опубликовано в РМЖ,

30 января 2009 г. т. 17, № 1


 

 

Similar articles

Authors: DIPAK J. KANABAR, д.м.н., врач-педиатр, детская больница, Лондон, Великобритания
"Child`s Health" 4(7) 2007
Date: 2007.10.24
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Authors: О.А. Мубаракшина, к.м.н., Воронежская государственная медицинская академия, Россия
"News of medicine and pharmacy" 18 (292) 2009
Date: 2010.05.14
Лечение лихорадки у детей
Authors: Крамарев С.А., Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
"Child`s Health" 8 (43) 2012
Date: 2013.03.06
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Clinical Effectiveness and Dose Titration in Pediatric Practice
Authors: Marushko Yu.V., Todyka Yu.I., Marushko Ye.Yu. - National Medical University named after O.O. Bohomolets, Kyiv, Ukraine
"Child`s Health" 1 (69) 2016
Date: 2016.04.13
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches

Back to issue