Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 6 (36) 2010

Back to issue

Специфічне лікування ішемічного інсульту: нейропротекція

Authors: Яворська В.О., Фломін Ю.В., Харківська медична академія післядипломної освіти

Categories: Neurology

print version


Summary

У статті описані механізми ураження мозку при ішемічному інсульті, розглянута роль нейропротекції при даній патології. Подано результати клінічних досліджень медикаментозних і немедикаментозних стратегій нейропротекції.


Keywords

Iшемія, нейропротекція, прогноз.

Гострі порушення мозкового кровообігу (ГПМК) є одним із найбільш поширених неврологічних захворювань і провідною причиною смерті та інвалідності в усьому світі (Neurology on the global health agenda, 2007). Інсульт є причиною близько 10 % від загального числа смертей на планеті. Щороку 5 млн людей, які виживають після інсульту, назавжди залишаються залежними від сторонньої допомоги (Фейгин, 2007; World health statistics, 2007). Особливо великою є проблема інсульту у країнах, що розвиваються, оскільки останнім часом там реєструється близько 2/3 усіх ГПМК і понад 85 % смертей від інсульту (Truelsen, 2007; World Health Organization, 2006). В Україні щороку офіційно реєструється 100–120 тис. інсультів, 30–40 % хворих на інсульт помирають протягом першого місяця і 20–40 % з тих, які вижили, мають тяжку інвалідність (Мищенко Т.С., 2007). Якщо ми не змінимо ситуацію на краще, кожен п’ятий із жителів нашої країни помре від інсульту і ще кожен п’ятий після інсульту стане залежним від сторонньої допомоги (Гуляев Д.В., 2007).

Абсолютну більшість ГПМК в усьому світі становлять ішемічні інсульти (Truelsen, 2007). Надання допомоги хворим у перші години та дні від початку захворювання має неабиякий вплив на результати захворювання (Зозуля Ю.П., 2007; Adams H.P. Jr, 2007). Завдяки більш глибокому розумінню патофізіології та науково-технічному прогресу протягом останніх десятиріч було розроблено ефективні методи лікування, що потребують докорінного перегляду підходів до надання допомоги хворим з інсультом (Caplan L.R., 1998). Захворювання, що колись було приводом лише для смутку та відчаю, тепер потребує тісної співпраці фахівців із невідкладної допомоги, неврологів, радіологів, нейрохірургів, реабілітологів та інших спеціалістів (Khaja A.M., 2007). Внутрішньовенне введення альтеплази з метою відновлення кровотоку в блокованій церебральній артерії залишається єдиним медикаментозним втручанням при ішемічному інсульті, що схвалене в більшості розвинених країн. Але попри те що альтеплаза знаходиться в широкому клінічному використанні вже тривалий час (з 1996 р. у США і з 2002 р. у Європі), навіть у найбільш розвинених країнах цей вид лікування отримують 2–8 % хворих з ішемічним інсультом, а у країнах, що розвиваються, проведення тромболітичної терапії залишається поодиноким випадком (Gropen T.I., 2006; Pandian J.D., 2007). Головними причинами дуже обмеженого використання тромболітичної терапії є вузькі межі «терапевтичного вікна» й суворі критерії відбору хворих (Kane I., 2005). Іншою стратегією є використання нейропротекторів, що можуть зменшити пошкодження мозку при вогнищевій ішемії. До важливих потенційних переваг нейропротекторів належить можливість більш раннього введення (наприклад, на догоспітальному етапі) та подовження «терапевтичного вікна».
Нейропротекція — це відносно новий напрямок лікування інсульту, про що свідчить дуже обмежена кількість статей на цю тему, які побачили світ до 1990 р. Однак в останні 10–15 років число публікацій швидко зростає, зокрема за останні 5–6 років було надруковано понад 1000 експериментальних та близько 500 клінічних робіт. Прогрес у цій галузі науки залежить від розуміння патофізіології вогнищевої церебральної ішемії (ВЦІ) та успіхів фундаментальних досліджень. За останні десятиріччя було створено надійні та добре контрольовані тваринні моделі ішемії та системи in vitro, достатньо повно охарактеризовано цитопатологію ішемічного пошкодження, вивчено біохімічні та молекулярні процеси. Всі ці досягнення створили добре підгрунтя для плідного розвитку нейропротекції при ішемічному інсульті (Ginsberg M.D., 2008). У даному огляді ми намагалися узагальнити сучасні уявлення про механізми пошкодження мозку при вогнищевій церебральній ішемії та результати досліджень нейропротекції.

Патогенез ішемічного інсульту: порогові рівні мозкового кровообігу та концепція ішемічної напівтіні

У разі гострої оклюзії церебральної артерії в її дистальній частині зменшується артеріальний тиск (АТ) і швидкість кровотоку, що спричиняє вогнищеву церебральну ішемію. Вогнищева церебральна ішемія — це складний динамічний процес, який починається зі зменшення кровотоку в ділянці мозку й закінчується формуванням інфаркту. Результати ВЦІ залежать від низки факторів, таких як наслідки тромбозу (утворення нейротоксичних ейкозаноїдів, пошкодження гематоенцефалічного бар’єра, проникнення в мозок біологічно активних речовин і клітин, розлади мікроциркуляції тощо), ступінь гіпоперфузії, тривалість ішемії та рівень колатерального кровообігу (Siesjo B.K., 1992).

Під час ВЦІ доставка кисню та глюкози до відповідної зони мозку рідко відразу припиняється повністю. Це пов’язане з тим, що, з одного боку, в артерії зазвичай є невеликий залишковий кровотік, а з іншого боку, існує мережа колатеральних судин, що можуть забезпечити певний рівень кровопостачання. Саме неповна ішемія обумовлює складну еволюцію інфаркту мозку в часі та просторі (Pulsinelli W., 1992). Зменшення мозкового кровообігу нижче за нормальний рівень (≥ 50 мл/100 г/хв) спочатку компенсується за рахунок локального розширення судин (явище авторегуляції мозкового кровообігу). Коли кровотік зменшується до 45 мл/100 г/хв, пригнічується синтез білків, а на рівні близько 35 мл/100 г/хв розпочинається анаеробний гліколіз (поріг анаеробного гліколізу). При подальшому зниженні кровотоку починає зростати екстракція кисню та глюкози з крові (стан «жалюгідної перфузії»), а коли кровотік знижується до 40–50 % від нормального рівня (≤ 20–25 мл/100 г/хв), задля збереження АТФ та іонного гомеостазу припиняється біоелектрична активність нейронів (поріг пригнічення електричної активності). Це супроводжується порушенням нормальних функцій клітин мозку та появою вогнищевих неврологічних симптомів. Коли кровотік знижується менше за рівень 15 мл/100 г/хв, викликані потенціали зникають, а електроенцефалограма стає спочатку пласкою, а потім ізоелектричною (аноксична деполяризація). Коли кровотік становить близько 10 мл/100 г/хв або менше, порушується електролітний гомеостаз і клітини мозку зазнають необоротного пошкодження (Astrup J., 1977; Frieberg L., 1991; Hossman K.-A., 1994; Siesjo B.K., 1992).

Відкриття двох основних ішемічних порогів (пригнічення біоелектричної активності та втрати іонного гомео-стазу), між якими є інтервал, коли функції нейронів порушені, але зберігається цілісність та потенціал клітинних мембран, призвело до появи концепції ішемічної напівтіні (пенумбри) (Astrup J., 1977; Siesjo B.K., 1992; Heiss W.-D., 1994). Ішемічна напівтінь може або зазнати необоротних пошкоджень і приєднатися до інфаркту, або відновити нормальну життєдіяльність. Спочатку пенумбру схематично зображували як ділянку навколо ішемічного ядра (зона мозку, де відбулися необоротні зміни), як показано на рис. 1А (схема «яєчня»). Але дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії свідчили, що насправді зона ВЦІ є неоднорідною й ділянки напівтіні розташовані навколо різних за розміром острівців із низьким рівнем перфузії — ішемічних ядер (схема «архіпелаг», рис. 1Б) (Lyden P.D., 2001).

Найбільш чутливими до ішемії є нейрони, за ними в порядку зменшення чутливості йдуть олігодендроцити, астроцити та ендотелій. Імовірно, саме тому набув значного поширення термін «нейропротекція», хоча, мабуть, більш правильним був би термін «церебропротекція», оскільки число клітин глії та ендотеліоцитів перевищує кількість нейронів у 10 та 15 разів відповідно. Останнім часом усе більшого визнання набуває термін «нейросудинна одиниця» (neurovascular unit), що підкреслює необхідність захисту не тільки нейронів, але й глії, дендритів, ендотелію, базальних мембран та інших утворень мозку (Lo E.H., 2004). Як було нещодавно з’ясовано, ВЦІ супроводжується великими втратами нервової тканини, зокрема протягом одної хвилини без лікування гинуть майже 2 млн нейронів, пошкоджуються 14 млрд синапсів і понад 12 кілометрів мієлінізованих волокон. Середній об’єм інфаркту мозку становить 54 см3, і він формується впродовж 10 годин (Saver J.L., 2006). Ознаки пенумбри в мозку можна побачити навіть через 17 годин після появи симптомів ішемічного інсульту (Baron J.C., 1999). Таким чином, пошкодження мозку під час ВЦІ — це динамічний процес, що загалом триває декілька годин, протягом яких є можливість застосувати лікувальні втручання, які можуть зменшити втрати і поліпшити клінічні результати.

Етапи пошкодження мозку та механізми загибелі клітин

Зменшення кровотоку до ≤ 10 мл/100 г/хв викликає загибель клітин за механізмом некрозу. Некроз є типом швидкої смерті, пов’язаної з руйнуванням плазматичних мембран, набряком клітини та її органел, деградацією білків та розривами ДНК (Martin R.L., 1997). Етапи ішемічного пошкодження мозку людини вивчені недостатньо, але результати експериментів на тваринах свідчать, що під час ВЦІ найбільшу роль відіграють чотири патофізіологічних процеси, що проходять одночасно: ексайтотоксичність, періінфарктна деполяризація, запалення та апоптоз (рис. 2) (Dirnagl U., 1999; Yakovlev A.G., 2004).

Ексайтотоксичність

Під ексайтотоксичністю розуміють пошкодження ней-ронів у зоні інфаркту внаслідок патологічного збудження та накопичення кальцію, що спричинені надлишком збуджуючих амінокислот (Sacco R., 2007). Уже через декілька хвилин від початку ішемії у нейронах виникає брак АТФ, що супроводжується деполяризацією мембран і викидом глутамату. Збільшення концентрації цього збуджуючого нейромедіатора в міжклітинному просторі призводить до надмірної стимуляції глутаматних рецепторів мембран (AMPA-, NMDA- та каїнатні рецептори). Є вагомі підстави вважати, що шкідливі ефекти ексайтотоксичності опосередковані кальцієм. У нормі концентрація кальцію всередині клітини у 10–100 тисяч разів менша, ніж зовні. Цей градієнт підтримується за рахунок активного транспорту. В умовах дефіциту енергії внутрішньоклітинна концентрація кальцію лавиноподібно зростає, і це спричиняє пошкодження клітини. Накопичення кальцію в мітохондріях призводить до збільшення продукції вільних радикалів (•О–2, H2O2, •OH) й оксидів азоту з порушенням електрохімічних процесів (синтез АТФ) та різким підвищенням продукції активних форм кисню. Кальцій викликає загибель клітин шляхом активації Ca2+-залежних фосфорилаз, протеїназ та нуклеїназ, а також за рахунок порушення фосфориляції білків, що перешкоджає синтезу білків та експресії геному. Імовірно, подібні механізми спричиняють і відстрочену смерть клітин, зокрема, після нетривалої ішемії (Kristian T., 1998).

На відміну від негативних ефектів надмірної стимуляції позасинаптичних NMDA-рецепторів фізіологічна дія на синаптичні NMDA-рецептори сприяє виживанню та трофічному забезпеченню нейронів (Olney J.W., 2002). Проходження однакової кількості кальцію крізь позасинаптичні канали може викликати некроз та/або апоптоз, а крізь синаптичні канали — поліпшення трофіки і ней­ропластичність (Ivanov A., 2006).

Вільні радикали

Вільними радикалами називають будь-які атоми чи молекули з неспареними електронами. На відміну від молекул із ковалентним зв’язком у вільних радикалів є один «відкритий» зв’язок, що зумовлює їх підвищену спроможність вступати в хімічні реакції. Токсичні ефекти вільних радикалів пояснюються тим, що вони можуть пошкоджувати білки, нуклеїнові кислоти, ліпіди, глікозаміноглікани та інші молекули. Особливо вразливими є амінокислоти, що містять сірку, та поліненасичені жирні кислоти, вміст яких у мозку є особливо високим. Існує кілька природних способів захисту від шкідливих ефектів вільних радикалів, зокрема «пастки для вільних радикалів» (наприклад, a-токоферол та аскорбінова кислота) та спеціальні ферменти, що можуть їх знешкоджувати (наприклад, супероксиддисмутаза, каталаза та глутатіонпероксидаза) (De Bono D.P., 1994). Коли бракує кисню, виникає «перенасичення» електронами й відбувається самоокислення низки сполук з утворенням вільних радикалів. В умовах ВЦІ продукції вільних радикалів також може сприяти вивільнення з феритину заліза, що виконує роль каталізатора утворення гідроксильних радикалів. Певну роль відіграє порівняно низький вміст у мозку супероксиддисмутази, що може нейтралізувати гідроксильні радикали.

Ацидоз, порушення експресії генів та синтезу білка

Ацидоз виникає внаслідок ішемії. Зменшення pH може збільшувати пошкодження та/або перешкоджати відновленню клітин за рахунок низки механізмів, зокрема прогресування набряку (клітини намагаються нормалізувати pH передусім шляхом збільшення об’єму внутрішньоклітинної рідини), пригнічення мітохондріального дихання та окислення лактату.

Синтез білка припиняється вже на ранніх стадіях ВЦІ. Експресія генів відновлюється в життєздатних клітинах, які одужують, і залишається на низькому рівні в клітинах, які загинуть. Поки незрозуміло, чи припинення синтезу білка є тільки наслідком ішемії, чи відіграє самостійну роль у смерті клітин.

Періінфарктна деполяризація

У 1940-х рр. Leão описав феномен хвилеподібної кіркової депресії, що характеризується минущим пригніченням електричної активності клітин кори, що повільно (2–5 мм/хв) поширюється в мозку. В її основі лежить дисфункція мембран, що супроводжується значними змінами концентрації іонів у міжклітинній рідині внаслідок деполяризації. Глутамат та калій, що виходять з ішемізованих клітин, проникають в оточуючі ділянки мозку, де можуть викликати повторні епізоди деполяризації. Це призводить до порушення електричних потенціалів у зоні пенумбри й необхідності витрачати дорогоцінну енергію на реполяризацію мембран. З кожною хвилею деполяризації збільшується ядро інфаркту, тому періінфарктна деполяризація збільшує тяжкість ВЦІ (Koistinaho J., 1999).

Запалення та реперфузійне пошкодження

Серед відстрочених патологічних процесів при ВЦІ найбільшу роль відіграє запалення, що сприяє вторинному пошкодженню мозку (DeGraba T.J., 1998). Запальна реакція, яку викликає вміст мертвих клітин, розпочинається в ранньому періоді ВЦІ і триває кілька днів. У нормі для мозку не властиві потужні запальні реакції, але при ВЦІ внаслідок притоку кальцію і накопичення активних молекул уже через 4–6 годин помітно збільшується експресія молекул міжклітинної адгезії, Р-селектину та Е-селектину, а також секреція прозапальних цитокінів (інтерлейкін-1β, фактор некрозу пухлин a). Медіатори запалення стимулюють продукцію молекул адгезії, міграцію та активацію лейкоцитів, перехід ендотелію у тромбогенний стан, а також активують фактори гемокоагуляції, підтримують гострофазову реакцію та реалізацію програм апоптозу (del Zoppo G.J., 1991; Tarkowski E., 1999; Wang Q., 2007). Разом із тим є переконливі докази того, що запальні клітини та медіатори запалення відіграють важливу роль у нейрорепарації та відновленні функцій нервової тканини.

Реперфузія мозку може сприяти як порятунку зони пенумбри, так і збільшенню ішемічного пошкодження (феномен реперфузійного пошкодження) внаслідок великого надходження рідини та осмотично активних речовин, що можуть сприяти вазогенному набряку мозку, а також за рахунок продукції вільних радикалів та активності запальних клітин (Martin R.L., 1997). Протягом кількох годин після реперфузії лейкоцити здатні мігрувати в зону пошкодження, спричиняючи розлади мікроциркуляції та реактивності судин, підвищення продукції вільних радикалів та секреції цитотоксичних ферментів і цитокінів (del Zoppo G.J., 1991; DeGraba T.J., 1998; Prestigiacomo C.J., 1999). Таким чином, реперфузія, з одного боку, має доведені клінічні переваги, а з іншого — може мати негативні наслідки, тому є серйозні підстави для пошуку способів зменшити ці несприятливі ефекти.

Апоптоз та трофічна дисрегуляція

Апоптоз — це особливий тип генетично запрограмованої клітинної смерті. Він відрізняється від некрозу тим, що сама приречена клітина бере активну участь у власній загибелі, а після її смерті не відбувається значного викиду внутрішнього вмісту клітини, тому практично відсутнє запалення. Апоптоз відбувається як у нормі, так і при патології. Наприклад, у нормі завдяки апоптозу оновлюються ворсинки кишечника та популяції лімфоцитів. Розлади природного апоптозу можуть призвести до появи пухлини (наприклад, В-клітинна лімфома). При ВЦІ більшість клітин гине протягом перших годин унаслідок некрозу, але надалі зона інфаркту протягом кількох днів чи тижнів може збільшуватись за рахунок інших механізмів, зокрема апоптозу в зоні колишньої пенумбри. Відомі декілька шляхів активації апоптозу, що поділяють на внутрішні (унаслідок підвищення концентрації внутрішньоклітинного кальцію, вільних радикалів та глутамату) та зовнішні, пов’язані з активацією рецепторів клітинної смерті (наприклад, фактор некрозу пухлин α діє на Fas-рецептор). У більшості випадків обидва шляхи так чи інакше ведуть до активації каспаз (група протеаз). Якщо клітина пошкоджена (особливо в разі порушень структури ДНК), «громада» припиняє надсилати сигнали, що підтримують її життєздатність (нейротрофічні фактори), оскільки клітина з пошкодженою ДНК є загрозою для цілого організму. Останнім часом спеціалісти вважають, що при ВЦІ поряд з апоптозом відбувається аnoikis — апоптозоподібний вид запрограмованої клітинної смерті, спричинений патологічною взаємодією між клітиною та матриксом (Kuchinski W., 2000).

Ураження мозку після ВЦІ може прогресувати внаслідок трофічної дисрегуляції (збільшення концентрації прозапальних цитокінів, брак нейротрофічних факторів та протизапальних цитокінів) (Dirnagl U., 1999; Гусев Е.И., 1999). Нейротрофічні фактори є єдиним класом речовин, що може забезпечити не тільки виживання нейронів, але й нейропластичність. Наприклад, фактор росту нервів впливає на такі важливі процеси, як проліферація В-клітин, синтез імуноглобулінів, презентація антигенів макрофагами та експресія молекул-стимуляторів (Flugel A., 2001; Villoslada P., 2000).

Завершуючи розгляд основних механізмів пошкодження мозку при ВЦІ, хотілося б зазначити, що ці патологічні процеси є типовими не тільки для ішемічного інсульту, але й для багатьох інших захворювань нервової системи, що мають різну етіологію. Ці процеси призводять до смерті клітин мозку внаслідок некрозу або апоптозу. Вчасне та комплексне блокування молекулярних механізмів, що лежать в основі цих патологічних процесів, може зменшити пошкодження мозку, тяжкість проявів і наслідків захворювання. Саме в цьому полягає мета нейропротекції.

Нейропротекція

У складних каскадах патофізіологічних подій, що відбуваються між оклюзією церебральної судини та формуванням інфаркту мозку, є багато мішеней для лікувальних втручань. Загальновизнаного і вичерпного визначення нейропротекторів наразі немає, але зрозуміло, що у разі ВЦІ ці засоби призначаються з метою обмеження масштабу ішемічного пошкодження (Galpern W.R., 2006; Ginsberg M.D., 2009; Shuaib A., 2008). Нейропротекцію можна розглядати у широкому та вузькому сенсі. Ней-ропротекція в широкому сенсі — це будь-які заходи, що спрямовані на зменшення нейрональних втрат при ішемічному інсульті (наприклад, реперфузія, боротьба з гіпертермією та/або гіперглікемією, антитромботичні засоби, профілактика ускладнень тощо). Ведення хворих із ВЦІ згідно з протоколами, у яких велика увага приділяється контролю та нормалізації фізіологічних показників, забезпечує клінічно значущу непряму ней-ропротекцію (Leira R., 2006). Результати численних клінічних досліджень свідчать, що дотримання таких протоколів сприяє захисту мозку в умовах ішемії, але тут ми не будемо на них зупинятись. У вузькому сенсі під нейропротекцією розуміють втручання, що діють безпосередньо на клітини мозку (цитопротекція) і можуть відігравати самостійну роль у лікуванні ішемічного інсульту (Singhal A.B., 2005). Ginsberg дає таке визначення нейропротекції: «...стратегія або комбінація стратегій, що протидіють, припиняють або гальмують шкідливі біохімічні чи молекулярні події, які б інакше призвели до необоротного ішемічного пошкодження» (Ginsberg M., 2008).

Дослідники запропонували величезну кількість засобів, що діють на ту чи іншу ланку патогенезу ВЦІ — від отрути малайзійської гадюки і традиційних напоїв Полінезії до старого часнику і пептидів морського равлика. У цілому при ВЦІ вивчали 1026 лікарських засобів (912 досліджували тільки на тваринах, 97 — на тваринах і на людях і 17 — тільки на людях) (O’Collins V.E., 2006). Згідно з базою даних Internet Stroke Center, вже завершено або ще тривають близько 165 клінічних випробувань засобів та стратегій нейропротекції; основні нейропротектори, що привернули увагу дослідників, наведено в табл. 1 (Ginsberg M.D., 2008; Internet Stroke Center, 2010; Sacco R., 2007).

Можливість нейропротекції було переконливо продемонстровано на різних рівнях — від культур клітин до приматів. Наразі немає жодних сумнівів, що багато представників класу потенційних нейропротекторів здатні зменшувати розмір інфаркту мозку та/або поліпшувати результати захворювання в експериментах на тваринах. Однак на сьогоднішній день немає таких засобів або методів нейропротекції, які б також мали переконливо доведену клінічну ефективність при ішемічному інсульті в людини. Більш того, в окремих дослідженнях результати в групі активного лікування були гіршими, ніж у контрольній групі. Хоча більшість досліджень були невеликими та методично недосконалими, деякі з них мали достатню кількість учасників та відповідний дизайн, щоб дати вірогідну інформацію (Ginsberg M.D., 2009; Gutiérrez M., 2009; Wahlgren N.G., 2004; Zivin J.A., 2007). Такий стан речей призвів до поширення думки про те, що «у тварин працює будь-що, але в людини не працює нічого» (O’Collins V.E., 2006).

Чимало зусиль було спрямовано на те, щоб з’ясувати фактори, які призвели до несприятливих результатів клінічних досліджень. Виявилося, що 2/3 з близько 120 завершених або достроково припинених клінічних випробувань були дослідженнями ранньої фази; лише у 40 клінічних випробуваннях було понад 200 учасників і менше ніж у 20 дослідженнях лікування розпочинали в межах терапевтичного вікна. Ці факти частково пояснюють, звідки взялося так багато «негативних досліджень» (Ginsberg M.D., 2008). Серед головних причин незадовільних результатів були недоліки в організації експериментальних досліджень та відборі хворих, оцінювання результатів без урахування етіології та початкової тяжкості інсульту (Fisher M., 2006). Ішемічний каскад, про який ми дізналися за останні 30 років, насправді обмежений сірою речовиною. А от у білій речовині, що становить лише 10 % мозку гризунів, але близько 50 % мозку людини, навпаки, переважає дисфункція іонних каналів. Також заслуговують на увагу такі аспекти проблеми (Donnan G.A., 2008; Fisher M., 2005; Howard G., 2007; Yakovlev A.G., 2004):

— в експерименті втручання тестують на здорових молодих тваринах у постійних штучних умовах, тоді як хворі з інсультом зазвичай мають похилий вік і численні супутні захворювання, а їх лікування проводиться в дуже різних умовах;

— тварин відбирають за принципом генетичної однорідності, тоді як у хворих можуть бути істотні генетичні відмінності;

— передклінічні дослідження є неповними (невелике число тварин, спрощене оцінювання результатів, відсутні порівняння й відбір найбільш дієвих втручань, лікування не проводиться в різних лабораторіях, багатьма дослідниками, на різних моделях інсульту тощо);

— при ВЦІ попри схожість патофізіологічних процесів у різних видів ссавців мають місце й суттєві відмінності, пов’язані з побудовою та функціями мозку (наприклад, наразі немає переконливих доказів, що ішемічний каскад у людини і тварини повністю збігається і що існують способи захистити клітини людини від некрозу чи апоптозу в разі ішемії), тому екстраполяція результатів експериментів на клінічні ситуації є проблематичною;

— моделі інсульту лише приблизно відбивають реальну клінічну ситуацію, і для вивчення різних підтипів та локалізації інфаркту, імовірно, слід використовувати різні моделі;

— слід удосконалити відбір хворих (наприклад, якщо нейропротектор розрахований на спасіння пенумбри, слід переконатися, що у хворого є достатній об’єм пенумбри) та аналіз даних у клінічних випробуваннях, оскільки початкова тяжкість, локалізація та етіологія інсульту можуть мати вирішальний вплив на результати лікування;

— експериментальні дані свідчать, що ефективність нейропротекторів була найвищою при використанні протягом перших годин від початку захворювання, тоді як у більшості клінічних досліджень не зважали на терапевтичне вікно;

— оскільки ВЦІ супроводжується активацією низки каскадів, для досягнення бажаного ефекту нейропротекція має включати складну комбінацію засобів, що діють на різні патофізіологічні процеси протягом еволюції інфаркту мозку;

— найліпшим підходом до нейропротекції є застосування засобів із плейотропною дією (пригнічення ексайтотоксичності, послаблення негативних наслідків запалення, стимуляція нейрорепарації та нейропластичності);

— слід приділяти більше уваги фармакокінетиці (пошук оптимальної дози та схеми лікування з урахуванням особливостей, що можуть бути при інсульті) та фармакодинаміці (крім концентрації в плазмі, необхідно досліджувати концентрацію в лікворі та позаклітинній рідині мозку) лікарських засобів;

— оскільки малоймовірно, що буде знайдено «живу воду», яка відразу вилікує всіх хворих з інсультом, слід розглянути можливість паралельного або послідовного використання кількох засобів.

Результати клінічних досліджень окремих засобів та стратегій нейропротекції

1. Гіпербарична оксигенація

Як було зазначено раніше, ішемічне пошкодження не закінчується протягом кількох хвилин, як вважали колись, а розвивається впродовж досить тривалого часу, що дає можливість вжити заходи, спрямовані на поліпшення доставки кисню до паренхіми мозку. Близько 45 років тому з цією метою було запропоновано використовувати гіпербаричну оксигенацію (Ingvar D.H., 1965). Під гіпербаричною оксигенацією розуміють лікування 100% киснем під тиском понад 1 атм. (зазвичай 1,5–3 атм.) протягом 60–120 хв. До потенційних корисних ефектів гіпербаричної оксигенації зараховують регресування набряку мозку, зменшення секвестрації нейтрофілів, зниження рівня глутамату та пірувату в періінфарктній зоні та відновлення функцій гематоенцефалічного бар’єра (Atochin D.N., 2000; Badr A.E., 2001). Гіпербарична оксигенація збільшує доставку кисню в зону ішемічної пенумбри та біоенергетичний метаболізм клітин, а також поліпшує мікроциркуляцію (Poli S., 2009). З іншого боку, великі дози кисню можуть викликати вазоконстрикцію та посилювати оксидантний стрес, зокрема, за рахунок продукції вільнорадикальних форм кисню та окислення ліпідів (Michalski D., 2010). Автори одного невеликого дослідження дійшли висновку, що гіпербарична оксигенація погіршує результати лікування ішемічного інсульту (Rusyniak D.E., 2003). Результати метааналізу 3 невеликих рандомізованих клінічних випробувань (n = 106), проведеного кохранівськими експертами, свідчили про відсутність позитивного впливу гіпербаричної оксигенації на виживання та функціональні результати після інсульту (Bennett M.H., 2005). Зважаючи на недоведену безпечність та ефективність, чинні клінічні настанови не рекомендують гіпербаричну оксигенацію для широкого клінічного використання при ішемічному інсульті.

2. Лікувальна гіпотермія

Гіпотермія вважається найбільш потужним та перспективним із відомих на сьогодні нейропротекторів, який міг би бути ідеальним засобом для подовження «терапевтичного вікна». У клінічній практиці зазвичай використовують легку (34–36 °С) або помірну (32–34 °С) гіпотермію. Зниження температури тіла можна досягти шляхом зовнішнього та/або внутрішнього (наприклад, внутрішньосудинного) охолодження. Гіпотермію можна комбінувати з іншими втручаннями, зокрема нейропротекторами та реваскуляризацією (Hemmen T.M., 2007; Hemmen T.M., 2010; Lyden P.D., 2006).

Перший інтерес до ефектів гіпотермії виник ще у XIX ст., коли з’явились повідомлення про дітей, які під час перебування у холодній воді перенесли зупинку кровообігу тривалістю до 40 хв, але надалі не мали істотних неврологічних розладів. Після нацистських дослідів у Дахау під час Другої світової війни гіпотермія надовго набула недоброї слави, але результати досліджень із захисту мозку під час серцево-легеневої реанімації, що стали відомі у 1990-х рр., знов привернули до неї велику увагу. Гіпотермія діє на мозок багатьма способами, що можуть розглядатися як нейропротекція. Її ефекти, такі як зменшення метаболічних потреб мозку, порушення гематоенцефалічного бар’єра, продукція лактату та проникнення кальцію всередину клітин, а також вплив на ексайтотоксичність, апоптоз та утворення вільних радикалів, детально описані у спеціальній літературі (Krieger D.W., 2004; Georgiadis D., 2005).

Попри великий обсяг досліджень і багаторічний досвід застосування, поки немає переконливих доказів безпечності та ефективності гіпотермії при ішемічному інсульті. Також залишаються невідомими як оптимальна температура, так і найліпша тривалість лікування. Використання гіпотермії при ішемічному інсульті обмежують такі фактори, як повільне досягнення цільового рівня температури, технічні складності та висока частота ускладнень. До найбільш поширених ускладнень, ризик яких є пропорційним ступеню та тривалості гіпотермії, належать артеріальна гіпотензія, серцеві аритмії та пневмонія (Olsen T.S., 2003). Кохранівські експерти, які зробили систематичний огляд 8 клінічних випробувань, дійшли висновку, що фізичне чи фармакологічне охолодження при ішемічному інсульті не зменшує ризик смерті або залежність від сторонньої допомоги, тому наразі немає підстав рекомендувати його широке клінічне використання (Den Hertog H.M., 2009). Такої ж думки дотримуються автори провідних національних та міжнародних клінічних настанов.

3. Німодипін

Як зазначено вище, входження до клітини великої кількості кальцію відіграє провідну роль у загибелі ней-ронів під час ВЦІ. Блокатори кальцієвих каналів можуть протидіяти проходженню кальцію крізь мембрану. У зв’язку з цим саме антагоністи кальцію стали першою групою потенційних нейропротекторів, яку було протестовано у клінічних випробуваннях (Labiche L.A., 2004). Систематичний огляд 29 клінічних випробувань (n = 7665) різних класів антагоністів кальцію при ішемічному інсульті не виявив їх впливу на основні результати захворювання незалежно від часу початку лікування та способу введення. Але дослідники звернули увагу на те, що на відміну від опублікованих результатів досліджень задовільної або низької якості результати неопублікованих, але методологічно якісних клінічних випробувань свідчили про негативний ефект антагоністів кальцію (Horn J., Limburg M., 2001).

Найбільш вивченим представником групи є німодипін, який при інсульті тестувався в більше ніж 25 рандомізованих клінічних випробуваннях (засіб призначали в перші 6–48 год від початку захворювання в дозі від 60 до 240 мг на добу протягом 14–28 днів). Систематичний огляд цих досліджень свідчив про відсутність користі від німодипіну при ішемічному інсульті (Horn J., Limburg M., 2001). Більш того, результати дослідження VENUS свідчили, що розпочате протягом перших 6 год після появи симптомів пероральне лікування німодипіном в дозі 120 мг на добу впродовж 10 днів погіршувало результати захворювання порівняно з плацебо (Horn J., de Haan R.J., 2001). Парентеральне введення німодипіну при ішемічному інсульті, вочевидь, призводить до ще гірших наслідків, ніж пероральне. У дослідженні INWEST було показано, що внутрішньовенна інфузія німодипіну (1– 2 мг/год) викликає значне зменшення діастолічного та середнього артеріального тиску, а також збільшення шунтування крові в легенях, і це, імовірно, стало головними причинами негативного впливу лікування на результати захворювання (Ahmed N., 2000). Таким чином, на сьогоднішній день єдиним типом інсульту, при якому доведено безпечність та ефективність німодипіну, залишається субарахноїдальний крововилив з аневризми (Dorhout Mees S.M., 2007). Слід зазначити, що при субарахноїдальному крововиливі підтверджено ефективність тільки перорального прийому німодипіну (60 мг кожні 4 год протягом перших 3 тижнів), тоді як інфузії розчину німодипіну не мають доведених переваг (Warlow C.P., 2008).

4. Пірацетам

Пірацетам — трициклічне похідне гамма-аміномасляної кислоти, яке легко проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр і накопичується переважно в корі, — був першим представником класу ноотропів (1972 р.). Засіб є нетоксичним для центральної нервової системи, і навіть у високих дозах не викликає значного збудження або пригнічення. Пірацетаму приписують такі властивості, як здатність захищати мозок від пошкодження в умовах гіпоксії, підвищувати мозковий кровотік, стимулювати споживання кисню та глюкози, поліпшувати когнітивні функції. У високих дозах пірацетам має антиагрегантну та антитромботичну дію. У 1990-х рр. з’явились повідомлення про ефективність пірацетаму при ішемічному інсульті (Noble S., 1996). Однак у найбільшому на сьогодні дослідженні PASS (n = 927) не було відзначено позитивного впливу пірацетаму (болюс 12 г у перші 12 год, потім 12 г на добу протягом 4 тижнів і 4,8 г на добу ще впродовж 8 тижнів) на результати захворювання (De Deyn P.P., 1997). Більш того, клінічне випробування PASS ІІ, яке мало підтвердити ефективність пірацетаму в окремих підгрупах хворих (на таку можливість вказував додатковий post hoc аналіз PASS), було припинене дочасно, і його результати залишились невідомими широкому загалу фахівців (Prasad K., 2009). Метааналіз даних 3 клінічних випробувань (n = 1002), здійснений кохранівськими експертами, не виявив істотної користі від лікування пірацетамом при ішемічному інсульті. Більш того, у групах пірацетаму спостерігалася тривожна тенденція до збільшення 30-денної летальності порівняно з групою плацебо, хоча різниця між групами не досягла рівня статистичної значущості (Ricci S., 2006).

5. Вінпоцетин

Вінпоцетин — вазоактивний алкалоїд барвінку (синтетичне похідне аповінкаміну) — в експерименті має властивості антагоніста кальцію та нейропротектора, що протидіє загибелі нейронів унаслідок ексайтотоксичності. У людей вінпоцетин продемонстрував здатність пригнічувати агрегацію тромбоцитів, поліпшувати деформацію еритроцитів та кровотік в ішемізованих ділянках мозку. Кохранівські експерти знайшли тільки два клінічних випробування вінпоцетину при ішемічному інсульті, у яких узяли участь лише 70 хворих і були наявні істотні методологічні вади. Згідно з результатами цих досліджень, вінпоцетин був безпечним, але за ефективністю не відрізнявся від плацебо. До появи нових даних немає достатніх підстав рекомендувати використання вінпоцетину при ішемічному інсульті (Bereczki D., 2008).

6. Ніцерголін

Ніцерголін — це похідне ріжків з альфа-адренолітичною (розширення судин) та антитромбоцитарною дією, яке може поліпшувати метаболізм мозку. Ніцерголін зареєстрований більше ніж у 50 країнах як засіб для лікування когнітивних, афективних та поведінкових розладів у літніх людей, а також для лікування мігрені, ангіоретинопатії та вестибулярних розладів. У деяких країнах ніцерголін позиціонується як нейропротектор. Слід зазначити, що за понад тридцятирічну історію використання цього засобу показання для його застосування істотно змінилися. Спочатку ніцерголін як вазоактивний засіб пропонували передусім для лікування ГПМК, однак пізніше внаслідок перегляду підходів до лікування інсульту (зокрема відмова від судинорозширювальних засобів) й відсутності доведеної ефективності та безпечності доцільність його використання була поставлена під сумнів. Наразі доведено помірну ефективність засобу в лікуванні судинних когнітивних розладів та деменції, включаючи судинну деменцію та хворобу Альцгеймера (Fioravanti M., 2001).

7. Магнезія

Низька вартість, безпечність, простота використання, легке проникнення крізь гематоенцефалічний бар’єр поряд зі здатністю викликати релаксацію гладеньких м’язів, зменшувати продукцію збуджуючих амінокислот, блокувати кальцієві канали та NMDA-рецептори могли би зробити магнезію ідеальним нейропротектором при ВЦІ. На відміну від хлориду магнію, що нерідко викликає гіпотензію та гіпоглікемію, введення сульфату магнію рідко викликає побічні ефекти. Вплив магнезії на результати лікування ішемічних інсультів було вивчено в кількох дослідженнях (Labiche L.A., 2004; Ginsberg M., 2008). Хоча результати невеликих досліджень були обнадійливими, подальше велике дослідження не підтвердило переваг магнезії при ішемічному інсульті (Lampl Y., 2001). Розчарування викликали і результати рандомізованого контрольованого клінічного випробування MgSO4 при ішемічному інсульті IMAGES: магнезія не зменшувала ані летальність, ані частоту інвалідності станом на 90-й день. Більш того, летальність у групі магнезії була дещо вищою, ніж у контрольній групі (Muir K.W., 2004). Пізніше з’явився новий аналіз даних IMAGES, який свідчив, що магнезія може поліпшувати функціональний результат в окремих груп хворих, зокрема при лакунарних інсультах, у молодому віці та при підвищеному артеріальному тиску (Aslanyan S., 2007). Зараз у США триває клінічне випробування магнезії FAST-MAG (Field Administration of Stroke Therapy — Magnesium). У цьому дослідженні оцінюють вплив магнезії (4 г шляхом інфузії на догоспітальному етапі та ще 16 г протягом першої доби від початку захворювання) на функціональний результат після ішемічного інсульту (http://www.fastmag.info). До появи нових даних досліджень широке клінічне використання магнезії не можна вважати обгрунтованим (Alawneh J., 2010).

8. Цитиколін

Брак енергії та активність фосфорилаз в умовах ВЦІ призводять до пошкодження мембран і надалі — до руйнування клітин. Цитиколін є попередником важливого компонента мембран нейронів фосфатидилхоліну, стабілізатором мембран та інгібітором апоптозу, він збільшує рівень норадреналіну та дофаміну в мозку та сприяє відновленню активності АТФаз (Clark W.M., 2009; Ginsberg M., 2008). Прекурсори холіну сприяють відновленню мембран і вважаються перспективними засобами при різних неврологічних захворюваннях, включаючи ГПМК (Saver J.L., 2008). Цитиколін було протестовано в багатьох дослідженнях, результати яких були супе­речливими, але в цілому не підтвердили ефективності цитиколіну при ішемічному інсульті. Пілотне невелике (n = 259) багатоцентрове клінічне випробування (дослідження 001), яке закінчилось у 1996 р., продемонструвало, що цитиколін у добовій дозі 500 мг та 2000 мг (але не 1000 мг) мав переваги перед плацебо у впливі на 90-денний функціональний результат (за індексом Бартел) після ішемічного інсульту (Clark W.M., 1998). Але клінічне випробування II фази (дослідження 010) у 100 хворих свідчило, що лікування цитиколіном у дозі 500 мг на добу не має переваг перед плацебо щодо впливу на розмір інфаркту мозку за даними МРТ та функціональні результати (Warach S., 2000). Результати дещо більшого (n = 394) клінічного випробування III фази (дослідження 007), яке закінчилося у 1997 р., свідчили про відсутність переваг лікування цитиколіном у дозі 500 мг на добу протягом 6 тижнів порівняно з плацебо, але аналіз підгруп вказував на можливість позитивного ефекту у хворих з інсультами помірної та значної тяжкості (оцінка за NIHSS ≥ 8 балів) (Clark W.M., 1999). Результати рандомізованого клінічного випробування III фази ECCO 2000, у якому при ішемічному інсульті оцінювали ефективність 2000 мг цитиколіну порівняно з плацебо, також були негативними (Clark W.M., 2001). Разом із тим автори метааналізу даних 4 досліджень цитиколіну (n = 1652) дійшли висновку, що в разі початку лікування протягом перших 24 год засіб може збільшувати частку хворих із повним відновленням через 3 міс., хоча не зменшує летальність серед хворих із помірно тяжкими та тяжкими ішемічними інсультами. Цитиколін збільшує ризик набряків ніг, падінь, депресії, тривожності та сфінктерних розладів (Davalos A, 2002). Слід зазначити, що будь-які висновки метааналізів слід інтерпретувати з обережністю. Зокрема, висновки Davalos et al. щодо переваг цитиколіну розцінюються як докази помірної сили, що вказують лише на можливу ефективність, яку необхідно довести у відповідних клінічних випробуваннях (Alawneh J., 2010). У 2006 р. було розпочато велике клінічне випробування ICTUS. Згідно з протоколом дослідження, планується залучити 2600 хворих з ішемічним інсультом значної тяжкості (оцінка за NIHSS ≥ 8 балів), які отримають лікування 2000 мг цитиколіну протягом 6 тижнів (перші 3 дні внутрішньовенно, після чого — per os) (Gutiérrez M., 2009). Таким чином, є підстави сподіватися, що результати нових досліджень із сучасною методологією та нейровізуалізацією дозволять отримати чіткі відповіді щодо клінічної ефективності цитиколіну. Зараз цей засіб зареєстровано в декількох країнах Європи і можна придбати як харчову добавку в США (Clark W.M., 2009; Saver J.L., 2008).

9. Церебролізин

Церебролізин є продуктом ферментативного розщеплення паренхіми головного мозку свиней, з якої було попередньо видалено жири. Розчин Церебролізину містить 85 % вільних амінокислот і 15 % біологічно активних поліпептидів. Механізм дії Церебролізину вивчений недостатньо. Нещодавно фахівці Державного інституту фундаментальних досліджень при порушеннях розвитку (Нью-Йорк, США) повідомили, що до складу Церебролізину входять активні фрагменти циліарного нейротрофічного фактора, гліального нейротрофічного фактора та інсуліноподібних факторів росту І та ІІ типу. Це пояснює позитивний вплив Церебролізину на нейрорепарацію та нейрорегенерацію при ГПМК, черепно-мозкових травмах та хворобі Альц­геймера (Chen H., 2007). Церебролізин не зареєстрований у Північній Америці, але дозволений для використання в багатьох інших країнах для лікування когнітивних розладів, включаючи хворобу Альцгеймера.

Церебролізин вивчався в кількох невеликих дослідженнях. У 2001 р. було вперше повідомлено про результати невеликого (n = 146) подвійного сліпого плацебо-контрольованого багатоцентрового клінічного випробування Церебролізину при ішемічному інсульті в басейні середньої мозкової артерії. Хворі отримували лікування Церебролізином (50 мл/добу) або плацебо починаючи з перших 24 год від початку захворювання і впродовж 21 дня. Лікування було безпечним і призводило до кращого, ніж у контрольній групі, відновлення рухових функцій. Переваги були більшими, якщо лікування розпочинали протягом перших 6 год і в разі ураження правої півкулі мозку (Ladurner G., 2005). У 2004 р. були надруковані результати невеликого (n = 48) подвійного сліпого плацебо-контрольованого багатоцентрового клінічного випробування Церебролізину, проведеного в Угорщині. У хворих, які отримали лікування Церебролізином (20 мл/до- бу протягом 20 днів), були кращими оцінки за шкалою геміплегії та неврологічною шкалою, але не за індексом Бартел (http://www.strokecenter.org). У 2009 р. стали відомі результати проведеного в Україні багатоцентрового відкритого дослідження Церебролізину (20 мл/день, 10 днів, початок у перші 24 год) у гострому періоді першого в житті ішемічного інсульту в півкулі мозку (n = 165) (Мищенко Т.С., 2009). Дослідники дійшли висновку, що лікування Церебролізином є безпечним і ефективним (більш швидке та більш повне відновлення рухових та мовних функцій, кращі функціональні результати), а також позитивно впливає на когнітивні функції. На жаль, з огляду на невеликий розмір вибірки та методологічні обмеження результати цього дослідження потребують додаткової перевірки у клінічних випробуваннях. Кохранівські експерти вважають, що наразі недостатньо даних для того, щоб зробити остаточні висновки щодо ефективності Церебролізину при ішемічному інсульті, і потрібні нові великі дослідження з якісною методологією (Ziganshina L.E., 2010). У зв’язку з цим у 2006 р. розпочато велике (n = 1060) багатоцентрове подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване клінічне випробування Церебролізину у хворих з ішемічним інсультом в Азії — CASTA (Hong Z., 2009). Мета цього дослідження полягає у вивченні ефективності та безпечності лікування Церебролізином (30 мл на день, 10 днів, початок у перші 12 год) порівняно з плацебо у хворих віком 18–85 років із помірно тяжкими та тяжкими ішемічними інсультами (NIHSS = 6–22). Головною кінцевою точкою є глобальний статистичний критерій (індекс Бартел, модифікована шкала Ренкіна та NIHSS) через 90 днів від початку захворювання. Поряд із цим оцінювали вплив лікування на летальність, частоту небажаних явищ, проміжні результати та якість життя. Залучення пацієнтів до CASTA завершено у червні 2009 р. (включений 1071 хворий), зараз триває аналіз даних дослідження, які мають бути оприлюднені найближчим часом. Результати CASTA допоможуть нам знайти відповіді на багато питань, які залишаються невирішеними, що стане важливою віхою в розробці нейропротекції при ішемічному інсульті.

10. Перспективні засоби

Кофеїнол — комбінація кофеїну та етилового спирту — може мати властивості нейропротектора за рахунок впливу на декілька систем нейромедіаторів, включаючи аденозин, NMDA- та GABA-рецептори. Результати пілотного клінічного дослідження (n = 23) свідчили, що внутрішньовенна інфузія кофеїнолу (6–8 мг/кг кофеїну плюс 0,2–0,4 мг/кг етанолу протягом 2 год) у перші 6 год від початку захворювання була безпечною (Piriyawat P., 2003). У дослідженні SPOTRIAS кофеїнол продемонстрував обнадійливі результати при використанні в комбінації з легкою гіпотермією після тромболізису (Martin-Schild S., 2009).

Альбумін може діяти як нейропротектор за рахунок гемодилюції, зв’язування вільних жирних кислот, пригнічення продукції вільних радикалів, активації тромбоцитів, запалення й апоптозу, а також поліпшення функції ендотелію та мікроциркуляції (Parkkinen J., 2007). Нещодавно стали відомі результати клінічного випробування І фази ALIAS, що свідчать про безпечність та потенційну ефективність лікування альбуміном при ішемічному інсульті. Серед хворих, які отримали 1,4–2,0 г/кг альбуміну (інфузія 25% розчину за 2 год), імовірність відмінних результатів (повне або майже повне відновлення) була на 81 % вищою, ніж у групі, де альбумін вводили в меншій дозі (Ginsberg M.D., 2006). У 2006 р. було розпочато подвійне сліпе рандомізоване клінічне випробування ІІІ фази альбуміну при ішемічному інсульті, результати якого очікуються найближчим часом (Hill M.D., 2007).

Ефективність статинів переконливо доведена у профілактиці інфаркту міокарда, інсульту та інших тяжких судинних подій. Експериментальні та клінічні дані свідчать, що поряд із впливом на ліпіди статини позитивно діють на ендотелій, коронарний та мозковий кровообіг, запалення та згортання крові (Montaner J. 2005; Sacco R., 2007). У моделях ВЦІ на тваринах статини зменшували об’єм інфаркту мозку, стимулювали ангіогенез, синаптогенез та відновлення неврологічних функцій (Chen J., 2003). Прийом статинів перед ішемічним інсультом асоціюється зі зменшенням внутрішньолікарняної летальності (Hassan Y., 2010). Результати пілотного клінічного дослідження продемонстрували, що при ішемічному інсульті лікування аторвастатином (7 днів по 40 мг і 83 дні по 20 мг на добу) вже на 3-й день призводить до істотної позитивної динаміки неврологічного дефіциту (Montaner J., 2004). Разом із тим у групі активного втручання порівняно з групою плацебо були дещо вищими летальність і частота інфекційних ускладнень (Montaner J., 2008). Є повідомлення щодо можливості використання статинів у значно вищих дозах, ніж звичайні дози для профілактики, зокрема у дослідженні NeuSTART було з’ясовано, що ловастатин є достатньо безпечним у дозі 8 мг/кг/добу (Elkind M.S., 2009). Таким чином, у царині перспективних нейропротекторів потрібні нові дослідження.

Підсумки

Попри значні зусилля й великий обсяг досліджень, у більшості випадків інсульту лікувальні можливості обмежені і прогноз несприятливий. При ішемічному інсульті оклюзія церебральної артерії викликає різке зниження кровотоку в ділянці мозку й гостру появу неврологічного дефіциту, але пошкодження паренхіми мозку та загибель клітин тривають впродовж багатьох годин або днів. Близько 30 років тому було запропоновано концепцію ішемічної напівтіні (пенумбри), згідно з якою в умовах вогнищевої церебральної ішемії утворюються ядро інфаркту, де клітини зазнають не­оборотного пошкодження протягом кількох хвилин, і оточуюча зона, де клітини не функціонують, але певний час залишаються життєздатними. Порятунок зони пенумбри може дозволити зменшити тяжкість неврологічного дефіциту й поліпшити результати захворювання, і саме на це спрямовані лікувальні заходи в ранньому періоді ішемічного інсульту. Захистити зону пенумбри та зменшити нейрональні втрати можна шляхом неспецифічних (відновлення гомеостазу, реперфузія) і специфічних (припинення або уповільнення клітинних, біохімічних чи метаболічних процесів, що викликають пошкодження) втручань. Внутрішньовенний тромболізис є єдиним видом фармакотерапії, який має доведену клінічну ефективність і рекомендований для використання при ішемічному інсульті в розвинених країнах, але обмеження, пов’язані з цим втручанням, підкреслюють необхідність розробки альтернативних підходів. Під власне нейропротекцією розуміють заходи, що можуть впливати на патологічні процеси та патофізіологічні каскади (такі як ексайтотоксичність, продукція вільних радикалів, ацидоз, періінфарктна деполяризація, запалення, апоптоз, трофічна дисрегуляція) таким чином, щоб захистити тканину мозку, якій загрожує загибель, та/або сприяти відновленню неврологічних функцій. До нейропротекторів зараховують понад 1000 засобів і стратегій, що позитивно впливали на наслідки вогнищевої церебральної ішемії у тварин. За останні десятиріччя понад 100 потенційних нейропротекторів тестувалися при ішемічному інсульті в людини, але наразі жоден із них переконливо не продемонстрував ефективності у клінічних дослідженнях. Згідно з настановами провідних національних та закордонних інсультних товариств на сьогодні нейропротектори не рекомендовані для широкого клінічного використання при ішемічному інсульті за межами відповідних досліджень.

На дослідження нейропротекторів витрачено роки наполегливої праці багатьох людей і десятки мільярдів доларів. Світова наукова спільнота, переживши чимало гірких розчарувань, зробила висновки і багато чого навчилася. Зараз ми усвідомлюємо, що експериментальні і клінічні дослідження нейропротекторів мали багато методологічних недоліків, які частково можуть пояснити негативні результати. Головними вадами, імовірно, були використання невідповідних моделей інсульту в експерименті та невиправдано широке терапевтичне вікно у клінічних дослідженнях. Ми також розуміємо, що за допомогою однієї молекули з певним механізмом дії навряд чи вдасться істотно вплинути на сукупність складних патологічних процесів при ішемічному інсульті. Майбутнє нейропротекції, імовірно, полягає в комбінованих втручаннях (зокрема, поєднанні реперфузії з нейропротекцією), і вже розроблені способи комбінованого лікування багатьох захворювань. Для прогресу необхідно чітко визначити невирішені проблеми, навчитися думати по-новому і дивитися на ситуацію ширше, більш глибоко дослідити ішемічне пошкодження мозку в людини, вивчити досвід та напрацювання інших медичних дисциплін та галузей науки і запровадити інноваційні підходи, спрямовані на якомога скоріше подолання існуючих перешкод. Щоб досягти успіху в такому стратегічному напрямку, як нейропротекція, фахівцям з інсульту слід об’єднати свої зусилля і припинити існувати в «замкненому просторі».


Bibliography

1. Neurology on the global health agenda // Lancet Neurol. — 2007. — Vol. 6. — P. 287.
2. Фейгин В. Инсульт в развивающихся странах: можно ли остановить эпидемию и улучшить исходы? // The Lancet Neuro­logy (Украинское издание). — 2007. — № 1. — С. 9-12.
3. World health statistics 2007. — Geneva: World Health Organization, 2007 (http://www.who.int/statistics).
4. Truelsen T., Heuschmann P.U., Bonita R. et al. Standard ­method for developing stroke registries in low-income and middle-income countries: experiences from feasibility study of a stepwise approach to stroke surveillance (STEPS Stroke) // Lancet Neurol. — 2007. — Vol. 6. — P. 134-139.
5. Мищенко Т.С. Анализ состояния распространенности, заболеваемости и смертности от цереброваскулярных заболеваний в Украине // Судинні захворювання головного мозку. — 2007. — № 3. — С. 2-4.
6. Гуляев Д.В. «Инсультомор»: мысли вслух о политике здравоохранения в борьбе против инсульта в Украине // Therapia. — 2007. — № 3. — С. 78-81.
7. Зозуля Ю.П., Волошин П.В., Міщенко Т.С. та ін. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу. Методичні рекомендації. — 2-ге вид., виправ. та доповн. — Харків, 2007. — 64 с.
8. Adams H.P. Jr, del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups // Stroke. — 2007. — Vol. 38. — P. 1655-1711.
9. Caplan L.R. Stroke treatment: promising but still struggling // JAMA. — 1998. — Vol. 279. — P. 1304-1306.
10. Khaja A.M., Grotta J.C. Established treatments for acute ischaemic stroke // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 319-330.
11. Gropen T.I., Gagliano P.J., Blake C.A. et al. NYSDOH Stroke Center Designation Project Workgroup. Quality improvement in acute stroke: the New York State Stroke Center Designation Project // Neurology. — 2006. — Vol. 67. — P. 88-93.
12. Pandian J.D., Padma V., Vijara P. et al. Stroke and thrombolysis in developing countries // Int. J. Stroke. — 2007. — Vol. 2. — P. 17-26.
13. Kane I., Sandercock P. Alteplase: thrombolysis for acute ische­mic stroke // Therapy. — 2005. — Vol. 2. — P. 709-715.
14. Siesjo B.K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia. Part I: pathophysiology // J. Neurosurg. — 1992. — Vol. 77. — P. 169-184.
15. Pulsinelli W. Pathophysiology of acute ischemic stroke // Lancet. — 1992. — Vol.339. — P.533-536
16. Astrup J., Symon L., Branston N.M., Lassen N.A. Cortical evoked potential and extracellular K+ and H+ at critical levels of brain ischemia // Stroke. — 1977. — Vol. 8. — P. 51-57.
17. Frieberg L., Olsen T.S. Cerebrovascular instability in a subset of patients with stroke and transient ischemic attack // Arch. Neurol. — 1991. — Vol. 48. — P. 1026-1031.
18. Hossman K.-A. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia // Ann. Neurol. — 1994. — Vol. 36. — P. 557-565.
19. Heiss W.D., Graf R. The ischemic penumbra // Curr. Opin. Neurol. — 1994. — Vol. 7. — P. 11-19.
20. Lyden P.D. The ischemic penumbra and neuronal salvage // Thrombolytic therapy for stroke / P.D. Lyden. — Totowa, NJ: Humana Press, 2001. — С. 43-62.
21. Saver J.L. Time is brain — quantified // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 263-266.
22. Baron J.C. Mapping the ischemic penumbra with PET: implications for acute stroke treatment // Cerebrovascular. Diseases. — 1999. — Vol. 9. — P. 193-201.
23. Martin R.L. Experimental neuronal protection in cerebral ischemia. Part I: Experimental models and pathophysiological responses // J. Clin. Neurosci. — 1997. — Vol. 4(2). — P. 96-113.
24. Dirnagl U., Iadecola C., Moskowitz M.A. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view // Trends in Neurosciences. — 1999. — Vol. 22 (9). — Р. 391-397.
25. Yakovlev A.G., Faden A.I. Mechanisms of neural cell death: implications for development of neuroprotective treatment strategies // NeuroRx. — 2004. — Vol. 1. — P. 5-16.
26. Sacco R., Chong J.Y., Prabhakaran S., Elkind M.S. Experimental treatments for acute ischemic stoke // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 331-341.
27. Kristian T., Siesjo B.K. Calcium in ischemic cell death // Stroke. — 1998. — Vol. 29. — P. 705-718.
28. Olney J.W., Wozniak D.F., Jevtovic-Todorovic V. et al. Drug-induced apoptotic neurodegeneration in the developing brain // Brain Pathol. — 2002. — Vol. 12 — P. 488-98.
29. Ivanov A., Pellegrino C., Rama S. et al. Opposing role of synaptic and extrasynaptic NMDA receptors in regulation of the extracellular signal-regulated kinases (ERK) activity in cultured rat hippocampal neurons // J. Physiol. — 2006. — Vol. 572 — P. 789-798.
30. De Bono D.P. Free radicals and antioxidants in vascular biology: the role of reaction kinetics, environment and substrate turnover // Quarterly Journal of Medicine. — 1994. — Vol. 87. — P. 445-453.
31. Koistinaho J., Pasonen S., Yrjanheikki J., Chan P.H. Spreading depression-induced gene expression is regulated by plasma glucose // Stroke. — 1999. — Vol. 30. — P. 114-119.
32. DeGraba T.J. The role of inflammation after acute stroke: utility of pursuing anti-adhesion molecule therapy // Neurology. — 1998. — Vol. 51 (suppl. 3). — S62-S68.
33. Del Zoppo G.J., Schmid-Schonbein G.W., Mori E. et al. Polymorphonuclear leukocytes occlude capillaries following middle cerebral artery occlusion and reperfusion in baboons // Stroke. — 1991. — Vol. 22. — Р. 1276-1283.
34. Tarkowski E., Rosengren L., Blomstrand C. et al. Intrathecal expression of proteins regulating apoptosis in acute stroke // Stroke. — 1999. — Vol. 30. — Р. 321-327.
35. Wang Q., Tang X.N., Yenari M.A. The neuroinflammattory response in stroke // J. Neuroimmunol. — 2007. — Vol. 184(1–2). — P. 53-68.
36. Martin R.L. Experimental neuronal protection in cerebral ischemia. Part I: Experimental models and pathophysiological responses // J. Clin. Neurosci. — 1997. — Vol. 4(2). — P. 96-113.
37. DeGraba T.J. The role of inflammation after acute stroke: uti­lity of pursuing anti-adhesion molecule therapy // Neurology. — 1998. — Vol. 51(suppl. 3). — S62-S68.
38. Prestigiacomo C.J., Kim S.C., Connolly S. Jr. et al. CD18-mediated neutrophil recruitment contributes to the pathogenesis of reperfused but not nonreperfused stroke // Stroke. — 1999. — Vol. 30. — P. 1110-1117.
39. Kuchinski W., Gillardon F. Apoptosis and cerebral ischemia // Cerebrovascular Diseases. — 2000. — Vol. 10. — P. 165-169.
40. Dirnagl U., Iadecola C., Moskowitz M.A. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view // Trends in Neurosciences. — 1999. — Vol. 22 (9). — Р. 391-397.
41. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Журавлева Е.Ю., Яковлева Е.В. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии // Журнал невропат. и психиатр. им. С.С. Корсакова. — 1999. — № 5. — С. 55-60.
42. Flugel A., Matsumuro K., Neumann H. et al. Anti-inflammatory activity of nerve growth factor in experimental autoimmune encephalomyelitis inhibition of monocyte trans-endothelial migration // Eur. J. Immunol. — 2001. — 31. — 11-22.
43. Villoslada P., Hauser S.L., Bartke I. et al. Human nerve growth factor protects common marmosets against autoimmune encephalo-myelitis by switching the balance of T helper cell type 1 and 2 cytokines within the central nervous system // J. Exp. Med. — 2000. — 191. — 1799-1806.
44. Ginsberg M.D. Current status of neuroprotection for cerebral ischemia: synoptic overview // Stroke. — 2009. — 40 (suppl. 1). — S111-S114.
45. Galpern W.R., Singhal A.B. Neuroprotection: lessons from a spectrum of neurological disorders // Int. J. Stroke. — 2006. — Vol. 1. — P. 97-99.
46. Warlow C., van Gijn J., Dennis M. et al. Stroke: practical management. — Oxford, UK: Blackwell Publishing. — 2008. — P. 442-508.
47. Singhal A.B., Lo E.H., Dalkara T. et al. Advances in stroke neuroprotection: hyperoxia and beyond // Neuroimaging. Clin. North. Am. — 2005. — Vol. 15. — P. 697-720.
48. Lo E.H., Broderick J.P., Moskowitz M.A. t-PA and proteolysis in the neurovascular unit // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 354-356.
49. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future // Neuropharmacology. — 2008. — 55(3). — 363-389.
50. Internet Stroke Center (http://www.strokecenter.org/trials/ index_cats.aspx).
51. Sacco R., Chong J.Y., Prabhakaran S., Elkind M.S. Experimental treatments for acute ischemic stoke // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 331-341.
52. O’Collins V.E., Macleod M.R., Donnan G.A. et al. 1,026 experimental treatments in acute stroke // Ann. Neurol. — 2006. — 59. — 467-477.
53. Wahlgren N.G., Ahmed N. Neuroprotection in cerebral ischemia: facts and fancies — the need for new approaches // Cerebrovasc. Dis. — 2004. — Vol. 12 (suppl. 1). — P. 153-166.
54. Zivin J.A. Clinical trials of neuroprotective therapies // Stroke. — 2007. — Vol. 38 (part 2). — P. 791-793.
55. Fisher M. The ischemic penumbra: a new opportunity for neuroprotection // Cerebrovasc. Dis. — 2006. — Vol. 21 (Suppl. 2). — Р. 64-70.
56. Donnan G.A. The 2007 Feinberg lecture. A new road map for neuroprotection // Stroke. — 2008. — 39. — 242-248.
57. Leira R., Blanco M., Rodriguez-Yanez M. et al. Non-pharmacolo-gical neuroprotection: role of emergency stroke management // Cerebrovasc. Dis. — 2006. — Vol. 21(Suppl. 2). — P. 89-98.
58. Ingvar D.H., Lassen N.A. Treatment of focal cerebral ischemia with hyperbaric oxygen. Report of 4 cases // Ada Neurologica Scandinavica. — 1965. — Vol. 41. — Р. 92-95.
59. Atochin D.N., Fisher D., Demchenko I.T., Thom S.R. Neutrophil sequestration and the effect of hyperbaric oxygen in a rat model of temporary middle cerebral artery occlusion // Undersea Hyperb. Med. — 2000. — Vol. 27. — P. 185-190.
60. Badr A.E., Yin W., Mychaskiw G., Zhang J.H. Effect of hyperbaric oxygen on striatal metabolites: a microdialysis study in awake freely moving rats after MCA occlusion // Brain Res. — 2001. — Vol. 916. — P. 85-90.
61. Rusyniak D.E., Kirk M.A., May J.D. et al.; Hyperbaric Oxygen in Acute Ischemic Stroke Trial Pilot Study. Hyperbaric oxygen therapy in acute ischemic stroke: results of Hyperbaric Oxygen in Acute Ischemic Stroke Trial Pilot Study // Stroke. — 2003. — Vol. 34. — P. 2040-2043.
62. Poli S., Veltkamp R. Oxygen therapy in acute ischemic stroke — experimental efficacy and molecular mechanisms // Curr. Mol. Med. — 2009. — 9(2). — 227-41.
63. Michalski D., Härtig W., Schneider D., Hobohm C. Use of normobaric and hyperbaric oxygen in acute focal cerebral ischemia — a preclinical and clinical review // Acta Neurol. Scand. — 2010 Apr 15. [Epub ahead of print].
64. Bennett M.H., Wasiak J., Schnabel A., Kranke P., French C. Hyperbaric oxygen therapy for acute ischemic stroke // The Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2005. — Issue 3:CD004954.
65. Lyden P.D., Krieger D., Yenari M., Dietrich W.D. Therapeutic hypothermia for acute stroke // Int. J. Stroke. — 2006. — Vol. 1. — P. 9-19
66. Krieger DW, Yenari MA. Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke: what do laboratory studies teach us? // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 1482-1489.
67. Georgiadis D., Schwab S. Hypothermia in acute stroke // Current Treatment Options in Neurology. — 2005. — Vol. 7. — P. 119-127.
68. Olsen T.S., Weber U.J., Kammersgaard L.P. Therapeutic hypothermia for acute stroke // Lancet Neurol. — 2003. — Vol. 2. — P. 410-416.
69. Hemmen T.M., Raman R., Guluma K.Z. et al.; for the ICTuS-LInvestigators. Intravenous Thrombolysis Plus Hypothermia for Acute Treatment of Ischemic Stroke (ICTuS-L): final results // Stroke. — 2010 Aug 19. [Epub ahead of print].
70. Den Hertog H.M., van der Worp H.B., Tseng M.C., Dippel D.W. Cooling therapy for acute stroke // Cochrane Database Syst. Rev. — 2009. — 1:CD001247.
71. Hemmen T.M., Lyden P.D. Induced hypothermia for acute stroke // Stroke. — 2007. — Vol. 38 (part 2). — P. 794-799.
72. Labiche L.A., Grotta J.C. Clinical trials for cytoprotection in stroke // NeuroRx. — 2004. — Vol. 1. — Р. 46-70.
73. Horn J., Limburg M. Calcium antagonists for ischemic stroke: a systematic review // Stroke. — 2001. — 32(2). — 570-6.
74. Horn J., de Haan R.J., Vermeulen M., Limburg M. Very Early Nimodipine Use in Stroke (VENUS): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Stroke. — 2001. — Vol. 32. — P. 461-465.
75. Ahmed N., Nasman P., Wahlgren N.G. Effects of intravenous nimodipine on blood pressure and outcome after stroke // Stroke. — 2000. — Vol. 31. — P. 1250-1255.
76. Dorhout Mees S.M., Rinkel G.J., Feigin V.L. et al. Calcium antagonists for aneurysmal subarachnoid haemorrhage // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — 3:CD000277.
77. Noble S., Benfield P. Piracetam: a review of its potential as a rehabilitative treatment after stroke // CNS Drugs. — 1996. — Vol. 5. — P. 1-12.
78. De Deyn P.P., Reuck J.D., Deberdt W., Vlietinck R., Orgogozo J.M. Treatment of acute ischemic stroke with piracetam. Members of the Piracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group // Stroke. — 1997. — Vol. 28 (12). — P. 2347-52.
79. Prasad K. Publication bias perpetuates use of ineffective drugs in stroke // Int. J. Stroke. — 2009. — 4(3). — 183-4.
80. Ricci S., Celani M.G., Cantisani A.T., Righetti E. Piracetam for acute ischaemic stroke // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — Vol. 19 (2):CD000419.
81. Bereczki D., Fekete I. Vinpocetine for acute ischaemic stroke // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. — 1:CD000480.
82. Fioravanti M., Flicker L. Nicergoline for dementia and other age associated forms of cognitive impairment // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2001. — Issue 4. — Art. No.: CD003159.
83. Lampl Y., Gilad R., Geva D., Eshel Y., Sadeh M. Intravenous administration of magnesium sulfate in acute stroke: a randomized double-blind study // Clin. Neuropharmacol. — 2001. — Vol. 24. — P. 11-15.
84. Muir K.W., Lees K.R., Ford I., Davis S.; Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke Trial): randomized controlled trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 439-445.
85. Aslanyan S., Weir C.J., Muir K.W., Lees K.R. for the IMAGES Study Investigators. Magnesium for treatment of acute lacunar stroke syndromes further analysis of the IMAGES trial // Stroke. — 2007. — Vol. 38. — P. 1269.
86. Clark W.M., Warach S.J., Pettigrew L.C. et al.; Citicoline Stroke Study Group. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. — 1998. — Vol. 51(4). — P. 1234-1235.
87. Warach S., Pettigrew L.C., Dashe J.F. et al.; Citicoline 010 Investigators. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging // Ann. Neurol. — 2000. — Vol. 48(5). — P. 713-722.
88. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A., Schwiderski U.E.; Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. — 2001. — Vol. 57. — P. 1595-1602.
89. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. — 2002. — Vol. 33. — P. 2850-2857.
90. Clark W.M. Efficacy of citicoline as an acute stroke treatment // Expert. Opin. Pharmacother. — 2009. — 10(5). — 839-46.
91. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev. Neurol. Dis. — 2008. — 5(4). — 167-77.
92. Alawneh J., Clatworthy P., Morris R., Warburton E. Stroke management // Clinical Evidence. — 2010. — 04. — 201.
93. Chen H., Tung Y.-C., Li B., Iqbal K., Grundke-Iqbal I. Trophic factors counteract elevated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis // Neurobiology of Aging. — 2007. — Vol. 28(8) — P. 1148-62.
94. Ladurner G., Kalvach P., Moessler H.; Cerebrolysin Study Group. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomized controlled trial // J. Neural. Transm. — 2005. — Vol. 112. — P. 415-428.
95. Gutiérrez M., Merino J.J., de Leciñana M.A., Díez-Tejedor E. Cerebral protection, brain repair, plasticity and cell therapy in ischemic stroke // Cerebrovasc. Dis. — 2009. — 27 Suppl. 1. — 177-86.
96. Ziganshina L.E., Abakumova T., Kuchaeva A. Cerebrolysin for acute ischaemic stroke // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2010. — Issue 4. Art. No.: CD007026.
97. Piriyawat P., Labiche L.A., Burgin W.S., Aronowski J.A., Grotta J.C. Pilot dose-escalation study of caffeine plus ethanol (Caffeinol) in acute ischemic stroke // Stroke. — 2003. — Vol. 34. — P. 1242-1245.
98. Martin-Schild S., Hallevi H., Shaltoni H. et al. Combined neuroprotective modalities coupled with thrombolysis in acute ischemic stroke: a pilot study of caffeinol and mild hypothermia // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. — 2009. — 18(2). — 86-96.
99. Parkkinen J., Ojala P., Niiranen J., Jolkkonen J. Molecular mechanisms underlying neuroprotective effects of albumin after ischemic stroke (letter to the editor) // Stroke. — 2007. — Vol. 38. — P. 255.
100. Ginsberg M.D., Hill M.D., Palesch Y.Y. et al. The ALIAS pilot trial. A dose-escalation and safety study of albumin therapy for acute ischemic stroke — I: physiological responses and safety results // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 2100-2106.
101. Hill M.D., Moy C.S., Palesch Y.Y.; ALIAS Investigators. The albumin in acute stroke trial (ALIAS); design and methodology // Int. J. Stroke. — 2007. — 2(3). — 214-9.
102. Chen J., Zhang Z.G., Li Y. et al. Statins induce angiogenesis, neurogenesis, and synaptogenesis after stroke // Ann. Neurol. — 2003. — Vol. 53. — P. 743-751.
103. Montaner J., Chacon P., Krupinski J. et al. Safety and efficacy of statins in the acute phase of ischemic stroke: the MISTICS trial // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 293.
104. Hassan Y., Al-Jabi S.W., Aziz N.A., Looi I., Zyoud S.H. Statin use prior to ischemic stroke onset is associated with decreased in-hospital mortality // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2010 Jun 30. [Epub ahead of print].
105. Montaner J. Treatment with statins in the acute phase of ischemic stroke // Expert. Rev. Neurother. — 2005. — 5(2). — 211-21.
106. Montaner J., Chacón P., Krupinski J. et al. Simvastatin in the acute phase of ischemic stroke: a safety and efficacy pilot trial // Eur. J. Neurol. — 2008. — 15(1). — 82-90.
107. Elkind M.S., Sacco R.L., Macarthur R.B. et al. High-dose lovastatin for acute ischemic stroke: results of the phase I dose escalation neuroprotection with statin therapy for acute recovery trial (NeuSTART) // Cerebrovasc. Dis. — 2009. — 28(3). — 266-75.
108. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A., Zweifler R.M., Sa-bounjian L.A., Gammans R.E. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke // Stroke. — 1999. — 30. — 2592-2597.
109. Shuaib A., Hussain M.S. The Past and Future of Neuroprotection in Cerebral Ischaemic Stroke // Eur. Neurol. — 2008. — 59. — 4-14.
110. Мищенко Т.С., Дзяк Л.А., Смоланка В.И., Шевага В.Н., Яворская В.А., Бондарь О.Б., Московко С.П., Желиба Л.Н. Исследование переносимости, безопасности и эффективности терапии Церебролизином в дозе 20 мл ежедневно (внутривенное введение) у больных с первым полушарным ишемическим инсультом в остром периоде: открытое, фаза IV, мультицентровое национальное рандомизированное исследование «случай — контроль» // Международный неврологический журнал. — 2009. — № 2(24). — С. 55-61.
111. Hong Z., Moessler H., Bornstein N., Brainin M., Heiss W.-D.; the CASTA Investigators. A double-blind, placebo-controlled, rando-mized trial to evaluate the safety and efficacy of Cerebrolysin in patients with Acute ischaemic STroke in Asia (CASTA) // Int. J. Stroke. — 2009. — 4(5). — 406-412.


Back to issue