Работа является фрагментом комплексных тем Министерства здравоохранения Украины «Оптимизация патогенетической терапии поражений опорно-двигательного аппарата и внутренних органов при ревматических заболеваниях (клинико-экспериментальные исследования)» (№ госрегистрации 0105U008727) и «Обосновать, разработать и внедрить медицинскую технологию ранней диагностики и эффективных методов лечения болезней ревматологического профиля с учетом гендерных и возрастных особенностей в разных экологических регионах» (№ госрегистрации 0116U004057).
Введение
Распространенность анкилозирующего спондилита (АС) среди населения достигает 0,3 % [10, 13], а одним из наиболее частых проявлений заболевания является поражение центральной (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС) [9, 11], что в первую очередь обусловлено патологией позвоночника [8]. К главным причинам тяжелой нейропатии у больных АС относятся подвывихи и микропереломы позвонков [6, 7, 16], а также демиелинизирующая патология [4]. Необходимо отметить, что для таких пациентов свойственны нарушения вегетативного звена нервной системы [14], которые прежде всего затрагивают ее парасимпатическую составляющую [12]. Практически всегда АС сопровождается психосоматическими расстройствами [15, 17], что в конце концов еще больше усугубляет низкое качество жизни больных [2, 5].
Выделяют две формы АС — ювенильную (ЮАС) и взрослую (ВАС), в зависимости от возраста больных в дебюте заболевания [3]. R. Conway, F.D. O’Shea [1] считают, что эти варианты болезни отличаются друг от друга, как яблоки от апельсинов.
Целью данного исследования были изучение у больных АС частоты и характера отдельных клинических признаков поражений ЦНС и ПНС, оценка их особенностей при заболевании, начавшемся в детском и взрослом возрасте.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 217 больных АС в возрасте от 16 до 57 лет (в среднем — 37,70 ± 0,64 года), среди которых доля мужчин составила 88,9 %, женщин — 11,1 %. Длительность заболевания составила в среднем 10,50 ± 0,39 года. I степень активности АС установлена в 21,2 % случаев, II — в 56,7 % и III — в 22,1 %, I стадия отмечена у 18,4 % от числа обследованных, II — у 50,7 % и III — у 30,9 %. Медленно прогрессирующее течение заболевания наблюдалось в 79,3 % случаев, быстро прогрессирующее — в 20,7 %. Так называемая центральная форма АС диагностирована в 33,6 % наблюдений, ризомелическая — в 2,8 %, периферическая — в 5,1 %, недифференцированная — в 58,5 %. Офтальмопатия (увеит) и висцеральные изменения диагностированы у 3/4 от числа больных. Периферический артрит установлен у 66,4 % от числа больных, сакроилеит — у 97,2 %, манифестная спондилопатия — у 94,9 %. Параметры распространенности суставного синдрома составили 5,40 ± 0,25 а.е., его активности (DAS) — 4,0 ± 0,1 o.e., индекса Лансбури — 117,10 ± 3,89 балла, индекса прогрессирования артрита — 1,30 ± 0,15 o.e. Метакарпальный индекс Барнетта — Нордина был равен 0,430 ± 0,004 о.е., индекс минеральной плотности кости — 1,490 ± 0,055 SD. У 38,7 % от числа обследованных отмечены энтезопатии, у 28,6 % — тендовагиниты.
Все больные были разделены на две группы: 1-ю (основную) составили 35 (16,1 %) пациентов c ЮАС (все мужского пола с началом болезни в возрасте до 18 лет), а остальные 182 (83,9 %) с ВАС были включены во 2-ю (контрольную) группу. Возраст в дебюте болезни у представителей основной группы составил 14,30 ± 0,52 года, а на момент обследования — 24,90 ± 0,83 года, тогда как в контрольной — соответственно 29,60 ± 0,45 и 40,20 ± 0,58 года. Продолжительность заболевания в 1-й и во 2-й группах была одинакова. Обе группы оказались примерно равны по степеням активности заболевания, но быстро прогрессирующее течение болезни при ВАС наблюдалось в 2,7 раза чаще.
Пациентам выполняли рентгеновское (Multix-Compact-Siеmens, Германия) и ультразвуковое (Envisor-Philips, Нидерланды и ATL3500-Siemens, Германия) исследование периферического артрита, спондилопатии и сакроилеита, проводили двухэнергетическую рентгеновскую остеоденситометрию проксимального отдела бедренной кости (QDR-4500-Delphi-Hologic, США), эхокардиографию (Acuson-Aspen-Siemens, Германия, Еnvisor-C-Philips, Нидерланды) и ультразвуковую допплерографию сосудов (ангиограф Aplia-XG-Toshiba, Япония). У части больных выполнены электронейромиография («Нейро-МВП-4», Россия) с оценкой скорости импульса и амплитуды потенциала, компьютерная (Somazom-Emotion-6-Siemens, Германия) и магнитно-резонансная (Gygoscan-Intera-Philips, Нидерланды) томография крестцово-подвздошных сочленений, позвоночника и головного мозга. С помощью иммуноферментного анализа (ридер PR2100 Sanofi diagnostic pasteur, Франция) изучали уровни в сыворотке крови антител к циклическому цитруллиновому пептиду (аССР), концентрации интерлейкина 1b (IL-1b) и туморнекротического фактора a (TNF-a), а используя иммунобиохимический анализатор Olympus-AU-640 (Япония), в сыворотке крови определяли концентрации С-реактивного протеина (CRP), фибриногена (FG), циркулирующих иммунных комплексов (CIC), иммуноглобулинов (Ig) А, G и M. Показатели aCCР в сыворотке крови обследованных больных АС составили 22,20 ± 8,41 ± 0,57 Е/мл, CRP — 12,00 ± 5,89 ± ± 0,40 мг/л, FG — 7,40 ± 2,99 ± 0,20 г/л, IgA — 2,30 ± 0,58 ± 0,04 ммоль/л, IgG — 15,70 ± 3,23 ± 0,22 ммоль/л, IgM — 2,00 ± 0,62 ± 0,04 ммоль/л, CIC — 104,50 ± 61,08 ± 4,15 усл.ед., IL-1b — 88,50 ± ± 100,17 ± 6,80 пг/мл, TNF-a — 153,50 ± 220,12 ± 14,94 пг/мл.
Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью вариационного, непараметрического, корреляционного, регрессионного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica-StatSoft, США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки и отклонения (SD), коэффициенты параметрической корреляции Пирсона и непараметрической — Кендалла, критерии множественной регрессии, дисперсии Брауна — Форсайта и Уилкоксона — Рао, различий Стьюдента и Макнемара — Фишера, достоверность статистических показателей.
Исследования одобрены этическим комитетом Донецкого национального медицинского университета (г. Лиман).
Результаты
Поражение ЦНС диагностировано у 74,7 % от числа больных АС, ПНС — у 33,2 %, соответственно, у больных ВАС — вдвое чаще, а изменения ПНС — в 5 раз реже. Необходимо отметить, что при этом патология ПНС наблюдалась у всех больных ЮАС. Среди обследованных пациентов с АС дисциркуляторная энцефалопатия установлена в 54,4 % случаев, астеновегетативный синдром — в 39,2 %, кортиконуклеарный — в 22,6 %, корковая атаксия — в 19,4 %, периферическая полинейропатия и пирамидный синдром — по 18,0 %, мозжечковая атаксия — в 17,5 %, радикулопатия — в 16,6 %, псевдобульбарный синдром — в 14,3 %, цервикокраниалгия — в 13,8 %, метатарзалгия Мортона — в 12,9 %, периферическая мононейропатия — в 10,6 %, синдром метакарпального канала — в 9,2 %, преходящие нарушения мозгового кровообращения — в 8,3 %, эпилептиформный синдром — в 7,8 %, невралгия тройничного нерва — в 4,6 %, неврит лицевого нерва — в 3,7 %.
Патология ЦНС проявляется в 72,8 % случаев дисциркуляторной энцефалопатией, в 52,5 % — астеновегетативным синдромом, в 30,3 % — кортиконуклеарным синдромом, в 25,9 % — корковой атаксией, в 24,1 % — пирамидным синдромом, в 23,5 % — мозжечковой атаксией, в 19,1 % — псевдобульбарным синдромом, в 11,1 % — преходящими нарушениями мозгового кровообращения, в 10,5 % — эпилептиформным синдромом, а ПНС — в 54,2 % наблюдений периферической полинейропатией, в 50,0 % — радикулопатией, в 41,7 % — цервикокраниалгией, в 38,9 % — метатарзалгией Мортона, в 32,0 % — периферической мононейропатией, в 27,8 % — синдромом метакарпального канала, в 13,9 % — невралгией тройничного нерва, в 11,1 % — невритом лицевого нерва.
Такие признаки поражения нервной системы, как периферическая мононейропатия, кортиконуклеарный синдром, корковая атаксия, псевдобульбарный синдром и преходящие нарушения мозгового кровообращения при ЮАС, не отмечались, а дисциркулярная энцефалопатия наблюдалась достоверно реже на 70 %, а астеновегетативный синдром — на 85 %, при этом для заболевания, начавшегося в детском возрасте, были характерны периферическая полинейропатия, радикулопатия, цервикокраниалгия, метатарзалгия Мортона, синдром метакарпального канала, невралгия тройничного нерва, неврит лицевого нерва и эпилептиформный синдром, которые наблюдались чаще, чем при ВАС, соответственно в 15,1, 3,3, 2,2, 2,9, 90,5, 7,8, 5,2 и 3,6 раза, что продемонстрировал анализ Макнемара — Фишера и что отображено на рис. 1 и 2.
Обсуждение
По данным многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона — Рао, на интегральные признаки изменений ЦНС оказывает влияние возраст пациентов в дебюте болезни. Мы отобрали те показатели течения АС, которые одновременно имели дисперсионные связи Брауна — Форсайта и корреляционные — Кендалла с тяжестью поражения нервной системы. Оказалось, что при ЮАС существует прямая связь с выраженностью поражения шейного отдела позвоночника и распространенностью спондилопатии, а в случаях ВАС — с параметром DAS и вовлечением в процесс корневых (плечевых, тазобедренных) суставов.
Как свидетельствует анализ Уилкоксона — Рао, возраст больных АС в начале заболевания воздействует также на интегральные клинические признаки поражения ПНС. В основной группе существует прямая связь тяжести изменений ПНС с тендовагинитами, наличием омагрита и вовлечением в процесс грудного отдела позвоночника, а в контрольной группе — со стадией АС, наличием коксита и выраженностью сакроилеита.
Возраст дебюта болезни в основной группе обратно коррелирует с тяжестью дисциркуляторной энцефалопатии, астеновегетативного и эпилептиформного синдрома, а в контрольной — прямо соотносится с кортиконуклеарным синдромом и имеет негативные корреляционные связи с эпилептиформным синдромом и мозжечковой атаксией, что демонстрируют корреляционные анализы Кендалла и Пирсона (рис. 3).
И в первой, и во второй группе больных АС наблюдаются прямые корреляции с возрастом пациентов тяжести радикулопатии, а обратные — с цервикокраниалгией. Кроме того, существуют разнонаправленные достоверные соотношения у больных ЮАС с невритом лицевого нерва (прямая зависимость) и синдромом метакарпального канала (обратная связь). На основании полученных данных обследования сделаны заключения, имеющие определенную практическую направленность: дебют болезни в возрасте моложе 11 лет (< M – SD пациентов основной группы) является фактором риска развития астеновегетативного синдрома, цервикокраниалгии и синдрома метакарпального канала, а начало заболевания в возрасте старше 35 лет (> M + SD контрольной группы) — прогнознегативным признаком в отношении возникновения кортиконуклеарного синдрома и радикулопатии.
/57.jpg)
Как свидетельствует дисперсионный анализ Брауна — Форсайта, при ЮАС на возникновение астеновегетативного синдрома оказывают влияние параметры DAS, пирамидного синдрома — распространенность спондилопатии, мозжечковой атаксии — стадия патологического процесса, периферической полинейропатии — наличие у больных тендовагинитов, цервикокраниалгии — поражение шейного отдела позвоночника, синдрома метакарпального канала — степень активности заболевания. В случаях ВАС развитие дисциркуляторной энцефалопатии тесно связано с энтезитами, псевдобульбарного синдрома — с поражением корневых суставов, пирамидного синдрома — с изменениями шейного отдела позвоночника, корковой атаксии и синдрома метакарпального канала — с показателем DAS, радикулопатии — со стадией АС.
Независимо от варианта АС и характера поражения нервной системы наблюдается дисперсионная связь тяжести патологии ЦНС и ПНС с уровнями в крови IgA и CIC. Кроме того, выраженность изменений со стороны ЦНС у представителей основной и контрольной групп тесно связана с содержанием в сыворотке аССР, а при ВАС — также и с показателем фибриногенемии. Тяжесть поражения ЦНС у больных ЮАС прямо коррелирует с показателями в крови IgA и TNF-a, а ПНС — с IL-1b. В случае ВАС наблюдаются обратные корреляционные связи тяжести изменений ЦНС с параметрами иммуноглобулинемии, CIC и IL-1b, а прямое соотношение отмечается со значениями TNF-a. Следует подчеркнуть, что выраженность изменений ПНС у больных ВАС обратно коррелирует с концентрацией в крови CIC и прямо — с IL-1b.
С учетом выполненных результатов статистических данных обследования у больных ЮАС прогнозпозитивным признаком в отношении тяжести поражения ЦНС является уровень в крови IgA < 2 ммоль/л (< M – SD основной группы), а при ВАС — сывороточное содержание IgA > 3 ммоль/л (> M + SD контрольной группы).
Следующим этапом нашей работы стала оценка роли иммунных нарушений в патогенетических построениях изменений ЦНС и ПНС у больных ЮАС и ВАС. С этой целью были отобраны показатели, которые одновременно имели достоверные дисперсионные связи Брауна — Форсайта и корреляционные — Кендалла. Оказалось, что при ЮАС от уровня CIC прямо зависит развитие дисциркуляторной энцефалопатии, от CRP — пирамидального синдрома, от IL-1b — периферической полинейропатии, от IgA — цервикокраниалгии, от TNF-a — синдрома метакарпального канала, от FG — метатарзалгии Мортона. У больных ВАС подобные зависимости отсутствовали, а отмечались совершенно иные. Так, с уровнем СІС было связано развитие кортиконуклеарного синдрома, моно- и полинейропатии, с IgM — псевдобульбарного синдрома, с IL-1b — метатарзалгии Мортона, CRP — тяжесть радикулопатии. Эти данные еще раз указывают на совершенно неоднозначные проявления АС с дебютом болезни в детском и взрослом возрасте.
Выводы
Изменения ПНС наблюдаются в 4,9 раза чаще у больных ЮАС, а ЦНС — в 2 раза реже, чем в случаях дебюта заболевания во взрослом возрасте, при этом у пациентов с ЮАС тяжесть поражения ЦНС связана с вовлечением в процесс шейного отдела позвоночника и с распространенностью спондилопатии, ПНС – с наличием тендовагинитов, артрита корневых суставов (плечевых, тазобедренных) и изменений грудного отдела позвоночника, тогда как при ВАС – с параметрами DAS и рентгенологической стадии болезни, с поражением крестцово-подвздошных сочленений, причем возраст начала заболевания влияет на развитие астено-вегетативного и кортиконуклеарного синдромов, возникновение радикулопатии, цервикокраниалгии и синдрома метакарпального канала, а в патогенетических построениях патологии ЦНС в большей степени участвует уровень в организме IgA, ПНС – содержание в крови IL-1b, которые, кроме того, при ЮАС определяют появление цервикокраниалгии, а в остальных наблюдениях АС – мортоновской метатарзалгии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, при этом авторы не получали от отдельных лиц и организаций финансовой поддержки исследования, гонораров и других форм вознаграждения.
Работа соответствует принципам Хельсинкской декларации, принятой Генеральной Ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации (в 1997–2000 г.), Конвенции Совета Европы по правам человека и биомедицине (в 1997 г.), соответствующим положениям Всемирной организации здравоохранения, Международного совета медицинских научных обществ, Международного кодекса медицинской этики (в 1983 г.), Закону Украины № 3447-1V, полностью исключает ограничение интересов больного и нанесение вреда его здоровью, соответствует всем этическим требованиям.
Информация о вкладе каждого автора: О.Е. Чернышева — обследование больных на предыдущих этапах, анализ полученных данных, подготовка иллюстраций; О.В. Синяченко — концепция и дизайн исследования, написание текста; Т.Р. Полесова — обзор литературы по проблеме, сбор материалов на предыдущих этапах и статистическая обработка материалов; М.В. Ермолаева — сбор материалов, анализ полученных данных.
Список литературы
1. Conway R. Juvenile versus adult-onset ankylosing spondylitis: are we comparing apples and oranges? / R. Conway, F.D. O’Shea // Rheumatol. — 2012. — Vol. 39, № 5. — P. 887-889.
2. Dougados M. Evaluation of whether extremely high enthesitis or Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) scores suggest fibromyalgia and confound the anti-TNF response in early non-radiographic axial spondyloarthritis / M. Dougados, I. Logeart, A. Szumski [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. — 2017. — Vol. 23, № 2. — P. 172-179.
3. Jadon D.R. Juvenile versus adult-onset ankylosing spondylitis — clinical, radiographic, and social outcomes. a systematic review / D.R. Jadon, A.V. Ramanan, R. Sengupta // J. Rheumatol. — 2013. — Vol. 40, № 11. — P. 1797-1805.
4. Kaltsonoudis E. Neurological adverse events in patients recei-ving anti-TNF therapy: a prospective imaging and electrophysiological study / E. Kaltsonoudis, A.K. Zikou, P.V. Voulgari [et al.] // Arthritis Res. Ther. — 2014. — Vol. 16, № 3. — P. 125-135.
5. Kotsis K. Health-related quality of life in patients with ankylo-sing spondylitis: a comprehensive review / K. Kotsis, P. V. Voulgari, A.A. Drosos [et al.] // Expert. Rev. Pharmacoecon. Outcomes Res. — 2014. — Vol. 14, № 6. — P. 857-872.
6. Maarouf A. Iatrogenic spinal cord injury in a trauma patient with ankylosing spondylitis / A. Maarouf, C.M. McQuown, J.A. Frey [et al.] // Prehosp. Emerg. Care. — 2017. — Vol. 19, № 1. — P. 1-5.
7. Mercieca C. Pulmonary, renal and neurological comorbidities in patients with ankylosing spondylitis; implications for clinical practice / C. Mercieca, I.E. van der Horst-Bruinsma, A.A. Borg // Curr. Rheumatol. Rep. — 2014. — Vol. 16, № 8. — P. 434-444.
8. Nugent M. Clinical outcomes following spinal fracture in patients with ankylosing spondylitis / M. Nugent, M.J. Berney, S. Morris // Ir. J. Med. Sci. — 2017. — Vol. 1, № 2. — P. 103-108.
9. Rodrigues C.E. Low prevalence of renal, cardiac, pulmonary, and neurological extra-articular clinical manifestations in spondyloarthritis: analysis of the brazilian registry of spondyloarthritis / C.E. Rodrigues, W.P. Vieira, A.B. Bortoluzzo [et al.] // Rev. Bras. Reumatol. — 2012. — Vol. 52, № 3. — P. 375-383.
10. Rohekar S. 2014 Update of the Canadian Rheumatology Association/spondyloarthritis research consortium of Canada treatment recommendations for the management of spondyloarthritis. Part I: principles of the management of spondyloarthritis in Canada / S. Rohekar, J. Chan, S.M. Tse [et al.] // J. Rheumatol. — 2015. — Vol. 42, № 4. — P. 654-664.
11. Soroush M. Investigation of cardiac complications and their incidence in patients with ankylosing spondylitis / M. Soroush, M. Mominzadeh, Y. Ghelich [et al.] // Med. Arch. — 2016. — Vol. 70, № 1. — P. 35-38.
12. Syngle A. Disease-modifying anti-rheumatic drugs improve autonomic neuropathy in arthritis: DIANA study / A. Syngle, I. Verma, P. Krishan [et al.] // Clin. Rheumatol. — 2015. — Vol. 34, № 7. — P. 1233-1241.
13. Usenbo A. Prevalence of arthritis in Africa: A systematic review and meta-analysis / A. Usenbo, V. Kramer, T. Young, A. Musekiwa // PLoS One. — 2015. — Vol. 10, № 8. — E. 0133858.
14. Wei C.Y. Cardiac autonomic function in patients with ankylosing spondylitis: a case-control study / C.Y. Wei, W.M. Kung, Y.S. Chou [et al.] // Medicine. — 2016. — Vol. 95, № 21. — E. 3749.
15. Xu X. Anxiety and depression correlate with disease and qua-lity-of-life parameters in Chinese patients with ankylosing spondylitis / X. Xu, B. Shen, A. Zhang [et al.] // Patient Prefer. Adherence. — 2016. — Vol. 20, № 10. — P. 879-885.
16. Yang B. Single-session combined anterior-posterior approach for treatment of ankylosing spondylitis with obvious displaced lower cervical spine fractures and dislocations / B. Yang, T. Lu, H. Li // Biomed. Res. Int. — 2017. — Vol. 20, № 17. — E. 9205834.
17. Zou Q. Correlation of axial spondyloarthritis with anxiety and depression / Q. Zou, Y. Jiang, F. Mu [et al.] // Med. Sci. Monit. — 2016. — Vol. 9, № 22. — P. 3202-3208.
/56.jpg)
/56_2.jpg)