Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 5 (7) 2009

Back to issue

Антигипертензивная терапия сквозь призму метаболического синдрома

Authors: Ковалева О.Н., д.м.н., Шаповалова С.А., к.м.н., Харьковский национальный медицинский университет

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version

Несмотря на пристальное внимание медицинской общественности к вопросам патофизиологии, диагностики и оптимизации лечения артериальной гипертензии (АГ) на протяжении последних лет, статистика заболеваемости и смертности от ее осложнений демонстрирует ежегодный и неуклонный рост. Таким образом, вопросы своевременного выявления и лечения АГ и ассоциированных с ней состояний, объединенных общими звеньями патогенеза, приобретают особую актуальность, что нашло свое отражение в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2007) [27].

С учетом основного постулата медицины — «лечить не болезнь, а больного» современный взгляд на ведение пациента с АГ существенным образом расширился. На сегодняшний день терапевтическая стратегия не только предполагает учет тяжести самой гипертензии, характера и глубины поражения органов­мишеней, но и отводит важную роль вопросам первичной и вторичной профилактики АГ и ее осложнений, коррекции факторов риска, оценке степени и глубины нарушений патогенетически связанных с АГ патологических состояний и наличию сопутствующих заболеваний [19].

Очевидно, что при терапии АГ у лиц с сопутствующими заболеваниями необходимо не только учитывать возможное потенциально благоприятное или, напротив, неблагоприятное влияние антигипертензивных препаратов на течение и прогрессирование патологического процесса, но и принимать во внимание фармакологические особенности их взаимодействия с препаратами сопутствующей терапии  на уровне транспортных и метаболических процессов. Наличие сердечной недостаточности (СН), дислипидемии, сахарного диабета (СД), сопутствующая патология почек и нарушение функции печени создают предпосылки к ограничению терапевтических мероприятий и выработке дифференцированного подхода к выбору антигипертензивного препарата [6, 30, 41].

Одной из наиболее актуальных проблем современной клинической медицины является совершенствование подходов к лечению АГ, ассоциированной с метаболическим синдромом (МС), в основе которого лежат нарушения углеводного и липидного обмена [5, 28, 31, 48]. Будучи широко распространенным в популяции (от 8 до 26 % взрослого населения), МС является самостоятельным фактором риска развития сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности. Вместе с тем МС потенциально обратим, и при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений, предотвращая тем самым развитие ССЗ и СД. АГ при МС является не только симптомом заболевания, но и одним из важнейших звеньев его патогенеза. Доказано, что АГ может оказывать прямое влияние на формирование МС и СД II типа. Поэтому необходимо учитывать влияние антигипертензивного препарата на углеводный и липидный обмен [11].

Согласно Европейским рекомендациям по лечению больных с АГ, лечение пациентов с МС характеризуется рядом особенностей, в связи с чем выделено в отдельный раздел, что подчеркивает важность и актуальность дифференцированного подхода к терапевтической стратегии у этой категории больных [19].

Основные аспекты антигипертензивной терапии у лиц с МС:

1. Преимущественно должны использоваться лекарственные средства, действующие нейтрально/благоприятно на обменные процессы. Недопустимо применение препаратов с доказанным негативным влиянием на инсулинорезистентность (ИР) и метаболические процессы.

2. Ранний и адекватный контроль артериального давления (АД). Важное условие антигипертензивной терапии — достижение целевых уровней АД менее 140/90 мм рт.ст. (для больных СД — менее 130/80 мм рт.ст., а при нарушенной функции почек — менее 125/75 мм рт.ст.), так как именно при условии достижения этих уровней наблюдается наименьшее число сердечно­сосудистых осложнений (ССО).

3. Использование препаратов длительного действия для достижения 24­часового эффекта при однократном приеме.

4. Препараты должны обладать огранопротективными свойствами (прежде всего кардио­ и нефропротективным действием).

5. Лекарственные средства не должны маскировать клинические проявления гипогликемии.

6. Не ухудшать течение других (не сосудистых) осложнений СД.

Предпосылки к неоднозначной оценке влияния антигипертензивных препаратов на метаболические процессы были заложены еще в крупномасштабных исследованиях, посвященных изучению эффективности длительной терапии β­адреноблокаторами (БАБ) и диуретиками (ДК) [15]. Установлено, что реальное снижение риска ССО было значительно ниже ожидаемого, которое предполагалось на основании степени снижения АД. Так, обнаружено, что в группе лечения БАБ и ДК частота риска развития ИБС оказалась на 14–16 % ниже, чем в группе плацебо. В качестве одного из механизмов нивелирования положительного антигипертензивного эффекта рассматривались отрицательные метаболические эффекты этих классов препаратов, в частности усугубление ИР и повышение содержания триглицеридов. Подобные факты стали основанием к проведению целого ряда исследований метаболических свойств других классов антигипертензивных препаратов — антагонистов кальция (АК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), которые продемонстрировали их метаболическую нейтральность и возможность позитивного влияния на метаболический дисбаланс [17, 35, 44]. Наряду с этим в одном из последних метаанализов (базирующемся на результатах 22 исследований с участием более 160 000 пациентов) установлено, что применение БАБ и ДК ассоциируется с более высоким риском развития СД, чем использование плацебо, а наименьший риск возникновения СД свойственен ИАПФ и БРА [18].

Детальный анализ специфики лечения АГ различными группами лекарственных средств позволяет выделить приоритетные направления терапевтической стратегии и оценить возможные негативные последствия неадекватной тактики у пациентов с МС.

Диуретики

Данные препараты способствуют увеличению натрийуреза, уменьшению объема внутрисосудистой и внеклеточной жидкости и снижению сердечного выброса. Их назначение патогенетически оправданно у пациентов с МС, особенно при наличии ожирения. Однако продолжительная терапия тиазидными диуретиками, особенно в высоких дозах, может усугублять характерные для больных с ожирением метаболические расстройства (снижает чувствительность периферических тканей к инсулину с компенсаторной гипер­инсулинемией, повышает гликемию, неблагоприятно влияет на липидный профиль, вызывая повышение содержания триглицеридов, общего холестерина (ХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемию)) и повышать активность ренина [12, 37, 50]. Установлено, что антигипертензивная эффективность гидро­хлортиазида и лизиноприла у пациентов с ожирением одинакова, однако ДК был более эффективен у афро­американцев независимо от возраста, а лизиноприл — у пациентов европеоидной расы молодого возраста. При этом отмечено дозозависимое негативное влияние гидрохлортиазида на метаболизм [40]. В ряде исследований продемонстрировано, что применение тиазидных диуретиков в низких дозах также сопровождается дисметаболическими эффектами [13, 28].

В качестве монотерапии можно рекомендовать тиазидоподобный диуретик индапамид, сочетающий в себе свойства диуретика и вазодилататора и оказывающий меньшее влияние на метаболические факторы риска. По данным литературы, при длительной терапии индапамид не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, не ухудшает почечной гемодинамики, что делает его препаратом выбора в данной клинической группе.

Таким образом, пациентам с МС монотерапия ДК как в высоких, так и низких дозах не рекомендована, а предпочтение следует отдавать применению препаратов этой группы в невысоких дозах в составе комбинированной терапии.

Одним из представителей низкодозовых комбинированных препаратов является фиксированная комбинация лизиноприла и гидрохлортиазида под торговым наименованием Лоприл Н (Bosnalijek, Босния и Герцеговина), который по результатам многоцентрового исследования ETALON продемонстрировал выраженный антигипертензивный эффект, позитивное влияние на вариабельность и суточный профиль АД, нормализующtие действие в отношении морфофункциональных характеристик миокарда, хорошую переносимость и метаболическую нейтральность [2].

Блокаторы β­адренорецепторов

Назначение БАБ больным с МС имеет неоспоримое патогенетическое преимущество ввиду наличия у них гиперсимпатикотонии. Однако их применение может усугублять углеводный и липидный дисбаланс, характерный для этих пациентов. БАБ обусловливают повышение уровня глюкозы в крови и снижение чувствительности тканей к инсулину у больных с эссенциальной АГ и сопутствующим СД или без него. Препараты этой группы, особенно неселективные, могут вполовину уменьшать высвобождение инсулина из поджелудочной железы ввиду того, что его секреция осуществляется через β2­адренорецепторы. В рандомизированном исследовании [38, 47] применение атенолола у больных с эссенциальной АГ обусловливало снижение чувствительности тканей к инсулину на 13 %, метопролола — на 23 %. В целом ряде работ выявлено увеличение количества новых случаев СД II типа, вызванного применением тиазидных диуретиков, БАБ или их комбинации [18]. Неблагоприятное воздействие БАБ на липидный обмен заключается в повышении содержания в крови триглицеридов и снижении содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); они не влияют на концентрацию общего ХС и ЛПНП.

Необходимо помнить, что БАБ — гетерогенная группа и они обладают неодинаковыми эффектами в отношении углеводного и липидного обмена. Следует отметить, что кардиоселективные БАБ в меньшей степени угнетают секрецию инсулина и ухудшают толерантность к глюкозе, однако их комбинация с диуретиками оказывает аддитивное влияние на углеводный обмен [6]. В отношении нарушений липидного обмена наиболее предпочтительным считается применение БАБ с α­блокирующим действием (карведилол) и высокоселективного блокатора β1­адренорецепторов с вазодилатирующим действием (небиволол), на фоне использования которых отмечается снижение уровня общего ХС и триглицеридов, а также улучшение чувствительности тканей к инсулину [23, 39].

Важно принять во внимание, что длительное применение БАБ сопряжено с yвеличением или стабилизацией массы тела и тем самым препятствует похудению [36].

В соответствии с последними Рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2007 г. Европейского общества по гипертензии для пациентов с МС комбинация тиазидного диуретика и блокатора β­адренорецепторов признана нежелательной [27].

Антагонисты кальция

В настоящее время подведен итог многолетней дискуссии об эффективности и безопасности АК. В многочисленных многоцентровых исследованиях доказано снижение риска сердечно­сосудистых осложнений (STOP­2, NORDIL, INSIGHT, VHAT, NICS­EH, HOT, ALLHAT) на фоне терапии этими препаратами [9]. Кроме того, АК обладают целым рядом преимуществ, обосновывающих возможность их применения у пациентов с МС:

— снижение ИР, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина;

— отсутствие отрицательного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый обмен;

— вазопротективное действие — регрессирование сосудистого ремоделирования, антиатеросклеротическое действие (PREVENT, CAMELOT, INSIGHT, MIDAS, ELSA);

— нефропротективное действие (доказано для негидропиридиновых препаратов);

— коррекция эндотелиальной дисфункции — увеличение NO за счет антиоксидантных механизмов (↑ активности супероксиддисмутазы, ↓ разрушения NO), улучшение показателей тромбоцитарно­сосудистого и фибринолитического звеньев гемостаза (↓ агрегации тромбоцитов, ↓ тромбомодулина).

АК, являясь мощными периферическими вазодилататорами, благоприятно влияют на состояние тканевых инсулиновых рецепторов, способны подавлять секрецию альдостерона, обусловленную aнгиотензином II, вследствие чего проявляют натрийуретическое и диуретическое действие [18, 29]. Так, в исследовании MATH (Modern Approach to Treatment of Hypertension) нифедипин в лекарственной форме пролонгированного действия не оказывал влияния на метаболизм углеводов и липидов у 926 больных с ожирением и 157 больных сахарным диабетом. В работе М. DeCourten и соавт. (1993) амлодипин не ухудшал чувствительность тканей к инсулину; по данным N.F. Beer и соавт. (1993), препарат способствовал снижению концентрации инсулина и улучшал толерантность к глюкозе у больных с ожирением. По данным отдела гипертонической болезни Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско», лечение амлодипином способствовало уменьшению гиперинсулинемии натощак и через 60 и 120 мин нагрузки глюкозой у больных с эссенциальной АГ; применение нифедипина сопровождалось снижением уровня инсулина натощак и на 120­й минуте нагрузки глюкозой у пациентов с инсулинорезистентностью [6].

При выборе АК для длительной терапии у пациентов с АГ и МС необходимо учитывать, что «ранним» представителям группы свойственна рефлекторная активация симпатической нервной системы, которая практически нивелирована у четвертого поколения представителей этой группы (амлодипин, лацидипин, лерканидипин, барнидипин).

Результаты исследования ASCOT­BPLA, в котором изучалась эффективность использования комбинации АК + ИАПФ и БАБ + ДК, продемонстрировали снижение риска развития СД у пациентов с АГ на 34 % в группе АК + ИАПФ по сравнению с терапией, основанной на применении БАБ атенолола с добавлением тиазидного диуретика.

Ингибиторы АПФ

ИАПФ являются препаратами выбора в обсуждаемой клинической группе [8, 21, 32, 33, 43]. Это связано с патогенетической обоснованностью их применения (активация ренин­ангиотензин­альдостероновой системы (РААС) при ИР) и с целым рядом преимуществ препаратов этого класса:

— снижение инсулинорезистентности и улучшение гликемического контроля;

— отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмен (FASET, ABCD, CAPPP, HOPE, UKPDS);

— вазопротективное действие — регрессирование сосудистого ремоделирования; антиатеросклеротическое действие (SECURE­HOPE­substudy);

— вызывают обратное развитие гипертензивного сердца;

— нефропротективное действие при диабетической и недиабетической формах нефропатии (FACET, MICRO­HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT);

— благодаря способности восстанавливать баланс вазоактивных эндотелиальных факторов они способны корректировать эндотелиальную дисфункцию, благоприятно воздействуют на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз: ↑ NO, ↑ простациклина, ↓ эндотелина, ↑ эндотелийзависимого фактора гиперполяризации, ↓ прокоагулянтного потенциала, ↑ тканевого активатора плазминогена, ↓ агрегации тромбоцитов (TREND).

Применение этих препаратов ассоциируется с более низкой заболеваемостью СД II типа по сравнению с терапией другими антигипертензивными средствами [10, 18, 29].

По данным проспективного рандомизированного исследования ASCOT, при терапии ИАПФ у пациентов с АГ отмечалось уменьшение новых случаев СД на 32 %. Отсутствие отрицательного влияния ИАПФ на липидный и пуриновый обмен доказано в многоцентровых исследованиях FASET, ABCD, CAPP, HOPE, UKРDS [48]. Установлено антисклеротическое (SECURE­HOPE — substudy) и вазопротективное действие препаратов этой группы. G. Paolisso и соавт. (1992) в двойном слепом плацебо­контролируемом перекрестном исследовании выявили эффективность каптоприла, эналаприла, квинаприла, рамиприла и лизиноприла в снижении АД и улучшении чувствительности тканей к инсулину у 86 больных пожилого возраста с эссенциальной АГ.

В исследовании ARIC использование ИАПФ не ассоциировалось с повышенным риском развития СД. Более того, в двух исследованиях — Heart Outcomes Prevention Evaluаtion и Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin­dependent Diabetes (EUCLID) сообщалось о снижении риска развития СД ІІ типа и его осложнений при применении ИАПФ [45]. Преимущество применения ИАПФ обусловлено также частым сочетанием МС с гипертрофией левого желудочка, СН, дисфункцией почек, т.е. теми состояниями, при которых эти препараты оказывают положительный эффект.

C учетом особенностей фармакокинетики и фармакодинамики многочисленных представителей этой группы для эффективной коррекции АГ у пациентов с МС максимум преимуществ имеют ИАПФ, обладающие выраженными гидрофильными свойствами и представляющие собой активную лекарственную форму, что позволит избежать возможной модификации эффекта препарата на этапе печеночной биотрансформации в условиях нарушения функции печени у пациентов с явлениями дисметаболизма. Таким образом, эталонным препаратом для терапии АГ у лиц с ожирением является лизиноприл — гидрофильный ИАПФ III поколения, представляющий собой активную лекарственную форму с длительным периодом полувыведения, позволяющим использовать его 1 раз на протяжении суток [1, 7].

Ряд работ по изучению влияния лизиноприла на метаболические процессы у пациентов с АГ, в том числе и исследование, проведенное на базе Городского центра по лечению артериальной гипертензии (г. Харьков), в котором была проведена оценка клинической эффективности и переносимости препарата Лоприл (лизиноприл 5, 10, 20 мг, производства Bosnalijek) у пациентов с умеренной АГ и МС, подтверждают его благоприятное влияние на толерантность к глюкозе, наблюдалась тенденция к снижению уровня лептина, ХС, триглицеридов, позитивная динамика снижения уровня инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой [4].

Клиническая эффективность лизиноприла исследована во многих широкомасштабных исследованиях. В многоцентровом плацебо­контролируемом исследовании TROPHY (Treatment in Obese Patients with Hypertension Study Group) проводилась сравнительная оценка эффективности лизиноприла и гидрохлортиазида у больных с ожирением, имеющих АГ. Оба препарата по отношению к плацебо достоверно снижали САД и ДАД (p < 0,05). Вместе с тем у 57 % больных в группе лизиноприла в течение всего периода лечения эффективной оставалась начальная доза препарата (10 мг/сутки), в то время как в группе гидрохлортиазида 46 % пациентов получали 50 мг препарата, хотя высокие дозы тиазидных диуретиков увеличивают риск неблагоприятных эффектов и поэтому нежелательны. В связи с этим в группе гидрохлортиазида наблюдалось повышение гликемии и снижение уровня калия в крови, а в группе лизиноприла — уменьшение уровня глюкозы крови.

Ренопротективные свойства лизиноприла проанализированы в большом количестве клинических исследований (EUCLID, ALLHAT, CALM, BRILLIANT). В частности, рандомизированное плацебо­контролируемое исследование EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin­dependent Diabetes), в котором изучалось влияние лизиноприла на альбуминурию и прогрессирование ретинопатии у пациентов с СД, продемонстрировало снижение экскреции альбумина на 18,8 % в группе лизиноприла (среди больных с нормоальбуминурией — на 12,7 %, среди больных с микроальбуминурией — на 49,7 %). В исследовании BRILLANT сравнивали нефропротективный эффект лизиноприла и нифедипина SR у больных СД ІІ типа. Выявлено одинаковое снижение АД при более выраженном уменьшении альбуминурии у пациентов из группы лизиноприла.

Таким образом, ИАПФ отвечают всем требованиям, предъявляемым к антигипертензивному препарату для пациентов с МС.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

БРА, блокируя РААС на тканевом уровне, имеют аналогичные ИАПФ гемодинамические и метаболические свойства, что позволяет считать их перспективными препаратами для лечения АГ у больных с различными компонентами МС. Одним из механизмов позитивного метаболического профиля этой группы препаратов является их стимулирующее влияние на пролиферацию PPAR­γ­рецепторов, которые регулируют экспрессию генов, ответственных за созревание преадипоцитов и активность транспортных белков глюкозы [14, 24, 42].

К дополнительным преимуществам БРА относится их способность к блокированию симпатической активности, повышение которой играет значительную роль в патогенезе АГ при ожирении и метаболическом синдроме.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что БРА не влияют на углеводный обмен или улучшают его как у больных с эссенциальной АГ, так и у пациентов с эссенциальной АГ и СД [17, 25, 49].

По результатам исследования VALUE (Valsartan Antihypertensive Long­term use Evaluation) установлено, что в группе, получавшей валсартан, по сравнению с группой, получавшей амлодипин, отмечена более низкая заболеваемость СД II типа [22].

Метаанализ результатов 7 крупномасштабных исследований продемонстрировал, что ИАПФ и БРА уменьшают количество новых случаев СД на 20 %; АК — на 16 %, а тиазидные диуретики и БАБ негативно влияют на углеводный обмен и значительно повышают заболеваемость СД [31]. Аналогичные данные были получены в результате исследования ALPINE, в котором в сравнительном аспекте анализировались метаболические эффекты двух комбинаций — гидрохлортиазид  + атенолол и кандесартан + фелодипин. Установлено, что терапия гидрохлортиазидом и атенололом сопровождалась значительным повышением уровня инсулина и глюкозы в крови, а также увеличением индекса НОМА и существенным увеличением уровня триглицеридов в плазме крови, что было достоверно выше, чем в группе сравнения. Показательно, что через год СД II типа впервые диагностирован у восьми пациентов в группе гидрохлортиазида и атенолола и у одного больного в группе кандесартана и фелодипина, в то время как антигипертензивный эффект был сопоставим в обеих группах [26].

Таким образом, влияние БРА на патогенетические звенья АГ при МС и отсутствие негативного воздействия на углеводный и липидный обмен делают эти препараты перспективными в данной клинической группе. Дальнейшее изучение этой группы препаратов может поставить их в один ряд с ингибиторами АПФ, когда речь идет о терапии метаболического синдрома.

Адренергические ингибиторы центрального действия

Препараты этой группы занимают особое место в терапии метаболического синдрома в связи с коррекцией одного из основных звеньев патогенеза АГ — центральной гиперсимпатикотонии. Эти препараты, уменьшая центральную симпатическую импульсацию, позволяют повышать чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшать гликемический контроль и снижать активность РААС. Для длительного лечения эссенциальной АГ применяют адренергические средства центрального действия третьего поколения — агонисты имидазолиновых рецепторов 1­го типа моксонидин и рильменидин.

В ряде исследований, посвященных изучению эффективности моксонидина, установлено, что он оказывает кардиопротективное действие, способствует регрессированию гипертрофии левого желудочка, не оказывает отрицательного воздействия на липидный и углеводный обмен; напротив, терапия моксонидином в течение 8–9 нед. способствовала улучшению чувствительности тканей к инсулину (индекс чувствительности к инсулину возрос на 21 %) у больных с ожирением и исходной ИР и не повлияла на этот показатель у пациентов с исходно нормальной чувствительностью тканей к инсулину [20].

К сожалению, нет данных о влиянии агонистов имидазолиновых рецепторов 1­го типа на прогноз у больных АГ, что не позволяет рекомендовать препараты указанного класса в качестве средств первой линии терапии АГ. Однако они с успехом могут быть использованы в комбинированной терапии.

Применение средств первого (резерпин) и второго поколения (клонидин) из группы препаратов центрального действия имеет некоторые ограничения в связи с наличием целого ряда нежелательных эффектов: сухость во рту, слабость, сонливость, запор, ортостатический коллапс, заторможенность, задержка жидкости в организме, депрессия.

Блокаторы α­адренорецепторов

До промежуточного анализа результатов исследования ALLHAT, в ходе которого было выявлено увеличение количества ССО на 25 %, в частности новых случаев СН на фоне применения доксазозина, препараты этой группы рассматривались среди наиболее перспективных средств, используемых для лечения пациентов с МС. Это связано со способностью α­адреноблокаторов повышать чувствительность тканей к инсулину и вследствие этого улучшать гликемический контроль, корригировать липидный профиль, благоприятно воздействовать на гемостаз и эндотелиальную функцию. В исследовании TOMHS установлено, что эта группа имеет наиболее благоприятный метаболический профиль среди всех антигипертензивных препаратов, однако на данном этапе α1­адреноблокаторы могут быть использованы лишь как дополнительные препараты в комбинированной терапии АГ, в том числе и при метаболическом синдроме.

Таким образом, основные потенциально важные метаболические эффекты антигипертензивной терапии у пациентов с МС продемонстрированы на рис. 1.

Комбинированная антигипертензивная терапия у пациентов с МС

Комбинированная терапия является основной стратегией лечения АГ. Еще с 2003 г., согласно американским и европейским рекомендациям, комбинированная терапия показана всем больным начиная со 2­й ст. АГ, то есть при уровне АД > 160/100 мм рт.ст., а также допускается как альтернатива монотерапии в виде низкодозовых комбинаций даже на ранних стадиях АГ. В Европейских рекомендациях 2007 г. показания к назначению комбинированной терапии расширились, распространившись на пациентов с высоким и очень высоким риском, больных, перенесших инсульт или инфаркт миокарда, а также при наличии СД и МС, для которых крайне важно достижение целевых значений АД на уровне ниже 130/80 мм рт.ст., что трудно достижимо путем монотерапии [27].

Основные принципы комбинированной терапии были сформулированы еще в 1988 г. (M. Epstein и J. Oster) и заключаются в следующем:

1) значительное усиление антигипертензивного эффекта за счет взаимного потенцирования действия отдельных препаратов (аддитивное действие, лучший контроль АД при недостаточном ответе на один из компонентов);

2) повышение вероятности чувствительности конкретного пациента к терапии и частоты достижения целевых уровней АД, так как происходит блокирование нескольких патогенетических механизмов;

3) ослабляются/нивелируются контррегуляторные механизмы, противодействующие снижению АД, характерные для монотерапии;

4) использование рациональных комбинаций позволяет снизить частоту дозозависимых побочных эффектов за счет потенцирования антигипертензивного эффекта (используются низкие дозы препаратов) и взаимной нейтрализации побочных действий;

5) более эффективная органопротекция, что снижает риск возникновения осложнений;

6) более надежный контроль АД и лучшая переносимость напрямую коррелируют с повышением приверженности к терапии;

7) рассматривая комбинированную терапию АГ у лиц с МС как частный случай комбинированного лечения, рекомендуется включать лекарственные средства, которые являются метаболически нейтральными или способны позитивно влиять на обменные процессы.

Важным является то, что данные преимущества реализуются только в случае рационального сочетания лекарственных препаратов. Так, учитывая неблагоприятное влияние на метаболизм липидов и углеводов, а также потенцирование инсулинорезистентности, комбинации БАБ + ДК и БАБ + α­адреноблокатор признаны нерациональными.

Для пациентов с АГ и МС наиболее рациональной и обоснованной признана комбинация ИАПФ и дигидропиридинового АК. Этим препаратам свойственно синергичное действие прежде всего в отношении снижения АД. Подобный синергизм, с одной стороны, обеспечивается одновременным влиянием препаратов на разные прессорные системы, а с другой стороны — подавлением активации контррегуляторных механизмов, неизбежно развивающейся при использовании единственного антигипертензивного препарата [3, 16].

На базе Городского центра по лечению артериальной гипертензии (г. Харьков) нами была проведена оценка клинической эффективности и переносимости лизиноприла (Лоприл 10 и 20 мг), амлодипина (Амлодил капс. 5 мг) и их комбинации (Лоприл + Амлодил) у пациентов с умеренной и тяжелой АГ в сочетании с МС. В исследование были включены 45 больных (19 мужчин и 26 женщин) в возрасте от 35 до 75 лет. Дислипидемия имелась у всех 45 больных; нарушение толерантности к глюкозе — у 26; ИБС — у 17 больных; СН (различной степени тяжести) — у 39 пациентов. До начала исследования всем больным проводилось физикальное обследование, исследовался липидный спектр крови. Эффективность терапии оценивалась по следующим критериям: отличная — достижение целевого уровня АД; хорошая — значительное снижение АД (среднесуточное диастолическое АД — на 10 мм рт.ст.); удовлетворительная — умеренное снижение АД (среднесуточное диастолическое АД — на 5–9 мм рт.ст.); неудовлетворительная — недостаточное снижение АД (диастолическое АД — менее чем на 5 мм рт.ст.). В ходе двухнедельной терапии эффективный контроль АД был достигнут у 58,6 % лиц в группе амлодипина, 69,7 % — в группе лизиноприла и 77,8 % — в группе комбинированной терапии. В связи с тем что у 4 пациентов в группе монотерапии амлодипином были отмечены пастозность и отечность голеней, их терапия была скорректирована в сторону уменьшения дозы амлодипина и дополнительного назначения лизиноприла в дозе 10 мг. Через 4 недели наблюдения в группе амлодипина в среднем АД снизилось с 162,5 ± 8,2/96,8 ± 5,2 мм рт.ст. до 143,7 ± 13,7/85,8 ± 3,8 мм рт.ст.; в группе лизиноприла — с 165,3 ± 9,5/93,7 ± 6,3 мм рт.ст. до 132,6 ± 10,7/83,9 ± 6,3 мм рт.ст.; в группе комбинированной терапии — с 168,9 ±12,9/96,7 ± 6,2 мм рт.ст. до 131,2 ± 6,7/82,4 ± 5,6 мм рт.ст. Эффективность монотерапии признана высокой у 63,8 % больных на фоне приема амлодипина и 79,8 % — в группе лизиноприла. У пациентов, которые принимали комбинированную терапию, целевое АД было достигнуто в 92,3 % случаев.

Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, хорошо реагировали на прием препаратов, у большинства больных АД нормализовалось или существенно снизилось. Эффективность в группе комбинированной терапии во время ожидаемого максимального эффекта превосходила таковую в группах монотерапии. Важно, что эффективность комбинации препаратов отмечена независимо от пола и возраста пациентов.

Комбинированная терапия лизиноприлом и амлодипином оказывает гипотензивное действие, не изменяя суточного ритма АД, что позволяет избежать нежелательных гипоперфузионных осложнений, связанных с избыточным ночным снижением АД [3]. Известно, что высокая скорость утреннего подъема АД ассоци­ируется с наибольшей частотой сердечно­сосудистых осложнений при эссенциальной гипертензии, таким образом, способность этой комбинации к снижению данного показателя позволяет адекватно контролировать уровень АД в «опасные» утренние часы.

Рациональность этой комбинации обусловлена не только аддитивным взаимодействием составляющих, но и возможностью нивелировать нежелательные эффекты друг друга. В частности, собственное натрийуретическое действие дигидропиридиновых АК, хотя и слабо выраженное, может способствовать компенсаторному повышению активности РААС. Добавление ИАПФ позволяет преодолеть активацию РААС и таким образом усиливает эффективность АК. С другой стороны, известно, что ИАПФ менее эффективны при низкорениновой форме АГ. Некоторое повышение активности РААС на фоне приема дигидропиридинового АК создает предпосылки для более выраженного действия ИАПФ.

Комбинация амлодипина и лизиноприла существенно расширяет границы терапии, позволяя использовать их в разных возрастных и этнических группах, при различных патогенетических вариантах АГ. Так, амлодипин более эффективен у пожилых пациентов при объемзависимых формах АГ и у лиц негроидной расы, в то время как лизиноприл — при гиперрениновых формах АГ, которые свойственны молодым пациентам.

Одним из неблагоприятных «классовых» эффектов АК является отечность голеней, выраженность которой имеет дозозависимый характер. Именно возникновение периферических отеков нередко служит причиной отмены препарата, что существенно ограничивает назначение АК в клинической практике при наличии прямых показаний. В основе развития этого эффекта лежит артериолярная дилатация, приводящая к внутрикапиллярной гипертензии и усилению экссудации жидкости из капилляров в интерстициальное пространство. Возникающие при этом отеки не поддаются коррекции с помощью ДК, так как в их возникновении не принимают участия «чувствительные» к ДК механизмы — повышение ОЦК и задержка натрия. Поэтому наиболее рациональным механизмом профилактики и лечения периферических отеков на фоне терапии АК является переход на комбинированную терапию (немаловажно, что этот шаг позволяет снизить дозу АК) с использованием препаратов, снижающих внутрикапиллярное давление, в частности ИАПФ или БРА, которые вызывают вазодилатацию не только пре­, но и посткапиллярного русла (рис. 2).

Этот механизм коррекции периферических отеков у пациентов на фоне терапии АК был проанализирован в исследовании LOGIC, в котором пациенты переводились на комбинированную терапию амлодипином и беназеприлом. Эта тактика позволила существенно уменьшить отеки у 80 % пациентов, причем даже у принимавших сверхвысокие дозы амлодипина (до 20 мг/сут). Установлено, что добавление беназеприла позволило резко снизить частоту развития отеков и их выраженность. В другом исследовании при использовании комбинации 5 мг амлодипина с 10 мг беназеприла частота отеков составила 2,2 %, а при увеличении дозы ИАПФ до 20 мг — 1,5 % [34]. Отмечено, что на фоне совместного применения АК и ИАПФ реже возникают головные боли, приливы и гиперемия лица, поскольку данные побочные эффекты АК дозозависимы, а фиксированные комбинации позволяют использовать АК в меньших дозах без потери общей антигипертензивной эффективности.

Таким образом, очевидно, что комбинация дигидропиридинового АК амлодипина и ИАПФ лизиноприла позволяет существенно расширить список возможных показаний, обеспечивая органопротекцию широкому кругу больных АГ.

Метаболическая нейтральность указанной комбинации позволяет рекомендовать ее пациентам с нарушениями липидного обмена, СД, подагрой. Суммация положительных свойств лизиноприла (вазо­, нефро­ и кардиопротекция, пролонгированный и стабильный гипотензивный эффект на фоне хорошей переносимости и удобство дозирования) и амлодипина (высокая вазоселективность, сочетание антиангинального и антисклеротического эффектов, мягкое начало гипотензивного действия, позволяющее избежать побочных реакций с постоянством концентрации препарата в течение суток) расширяет возможности клинического применения этой комбинации при сочетании АГ с ИБС, атеросклерозом, СН; данная комбинация может быть рекомендована для пожилых пациентов и лиц, не склонных к регулярному приему медикаментов, для больных с высоким метаболическим риском и заболеваниями почек, особенно на фоне СД.

Большой интерес вызывает изучение синергизма амлодипина и лизиноприла в отношении эндотелиальной дисфункции, процессов ремоделирования сосудов, способности замедлять прогрессирование диабетической и недиабетической нефропатии, уменьшать экскрецию белка с мочой как на стадии микроальбуминурии, так и на стадии манифестной протеинурии. Эти исследования могут открыть новые перспективы по применению данной комбинации.


Bibliography

1. Адашева Т.В., Хруленко С.Б., Задионченко В.С., Ли В.В., Демичева О.Ю. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими факторами риска // Русский медицинский журнал. — 2003. — № 11 (2). — С. 62-65. 

2. Воронков Л.Г., Ильяш М.Г., Целуйко В.И. Клиническая эффективность и безопасность комбинации лизиноприла и гидрохлортиазида (Лоприл Н) у больных с неосложненной мягкой и умеренной артериальной гипертензией: дизайн и результаты украинской ветви международного мультицентрового исследования ETALON // Ліки України. — 2007. — № 109. — С. 22‑24.
3. Давидович И.М., Петричко Т.А. Комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом в лечении больных артериальной гипертонией: эффективность низкодозовой комбинации // Тер. архив. — 2006. — № 5. — С. 1-4. 
4. Ковалева О.Н. и др. Особенности антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением // Артериальная гипертензия. — 2008. — № 1. — С. 63-73.
5. Маколкин В.И., Зябрев Ф.Н. Гликемический контроль при лечении артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом // Лечащий врач. — 2007. — № 6. — С. 85-87.
6. Мищенко Л.А. Метаболический синдром // Артериальная гипертензия у особых категорий больных / Под ред. В.Н. Коваленко, Е.П. Свищенко. — К.: Морион, 2009. — С. 320-351.
7. Терентьев В.П., Хайло Н.В., Денисова Ю.П., Лынник Л.В. Оценка эффективности и безопасности лизиноприла (Диротона) у больных гипертонической болезнью I–II стадии // Клиническая фармакология. — 2002. — № 11 (3) . — С. 69-72.
8. Швецов М.Ю., Медведева Т.Ю., Оконова Е.Б., Ставровская Е.В., Руденко Т.Е. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1 типа — новый класс нефропротективных препаратов // Клиническая фармакология. — 2002. — № 11 (2) . — С. 62-69. 
9. ALLHAT Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — 288. — 2981-2997.
10. Abuissa H., Jones P.G., Marso S.P., O’Keefe J.H. Jr. Angiotensinconverting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes. A meta-analysis of randomized clinical trials // J. Am. Coll. Cardial. — 2005. — 46. — 821-826.
11. Aksnes T.A., Kjeldsen S.E., Mancia G. The effect of antihypertensive agents on new-onset diabetes mellitus: time to amend the guidelines? // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2006. — 6 (3). — 139-47.
12. Andersson O.K., Gudbrandsson T., Jamerson K. Metabolic adverse effects of thiazide diuretics: the importance of normokalemia // J. Intern. Med. — 1991. — Suppl. 735. — 89-96.
13. Bakris G.M. Molitch, Hewkin A. et al. STAR investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome // Diabetes Care. — 2006. — 29. — 2592-2597.
14. Brenner B., Cooper M., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345 (12). — 861-9. 
15. Collins R., Peto R., MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 11: Effects of short term-reductions of blood pressure — an overview of the unconfined randomized drug trials in an epidemiological context // Lancet. — 1990. — 335. — 827-38.
16. Cooper-DeHoff R., Cohen J.D., Bakris G.L. et al., the INVEST Investigators: Predictors of development of diabetes mellitus in patients with coronary artery disease taking antihypertensive medications (findings from the International VErapamil SR-Trandolapril Study [INVEST]) // Am. J. Cardiol. — 2006. — 98. — 890-894.
17. Danhlof В., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. — 2002. — 359. — 995-1003.
18. Elliot W.J., Meyer P.M. Incident diabet s in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis // Lancet. — 2007. — 369. — 207-10.
19. Guidelines for the management of Arterial hypertension // J. Hypertens. — 2007. — 25. — 1105-87.
20. Haenni A., Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives // J. Hypertens. — 1999. — 17. — S29-S35.
21. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE Study and MICRO-HOPE Substudy // Lancet. — 2000. — 355 (9200). — 253-9. 
22. Juilius S., Keildsen S.E., Weber M. Forthe VALUE study group Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan of amlodipine: the VALUE randomized trial // Lancet. — 2004. — 363. — 2022-2031.
23. Kaiser Т., Heise Т., Nosek 1. et al. Influence of nebivolol and enalapril on metabolic parameters and arterial stiffness in hypertensive type 2 diabetic patients // J. Hypertens. — 2006. — 24. — 1397-1403.
24. Kjeldsen S.E., Julius S., Mancia G. et al. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial // J. Hypertens. — 2006. — 24. — 1405-1412.
25. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R., Berl T., Pohl M.A., Lewis J.B. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2001. — 345 (12). — 851-60. 
26. Lindholm L.H., Persson M. et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the antihypertensive treatment and lipid profile in the North of Sweden efficacy evaluation (ALPINE-study) // J. Hypertens. — 2003. — 21. — 1563-1574.
27. Mancia G. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // European Heart Journal. — 2007. — 28. — 1462-1536.
28. Mancia G., Grassi G., Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs // J. Hypertens. — 2006. — 24 (1). — 3-10.
29. Messerly F.H., Grossman E., Leonetti G. Antihypertensive therapy and new-onset diabetes // J. Hypertens. — 2004. — 22. — 1845-1847. 
30. Mezzano S., Droquett M., Bargos E. et al. Overexpression of chemokines, fibrogenic cytokines and myofibroblastic factors in human membranous nephropathy // Kidney Int. — 2000. — 57. — 147-58. 
31. Opie J.H., Schall R. Old antihypertensives and new diabetes // J. Hypertens. — 2004. — 22. — 1453-1458.
32. Packer M., Poole-Wilson P., Armstrong P. et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group // Circulation. — 1999. — 100 (23). — 2312-8. 
33. Pahor M., Psaty B., Alderman M. et al. Therapeutic benefits of ACE inhibition and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2000. — 23. — 888-92. 
34. Palatini P., Mos L., Motolese M. et al. Effect of evening versus morning benazepril on 24-hour blood pressure: a comparative study with continuous intraarterial monitoring // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. — 1993. — 31 (6). — 295-300. 
35. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. еt al. A Calcium Antagonist vs a Non-Calcium Antagonist Hypertension Tretment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial // JAMA. — 2003. — 290 (21). — 2805-16.
36. Pischon Т., Sharma A.S. Use of beta-blockers in obesity hypertension: potential role of weight gain // Obes. Rev. — 2001. — 2. — 275-280. 
37. Plavinik F.L., Rodrigues C.I., Zanella M.T., Ribeiro A.B. Hypokalemia, glucose intolerance, and hyperinsulinemia during diuretic therapy // Hypertension. — 1992. — 19 (Suppl. 2). — II26‑II29.
38. Pollare Т., Lithell H., Berne С. Insulin resistance is a characteristic feature of primary hypertension independent of obesity // Metabolism. — 1990. — 39. — 167-174.
39. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcome in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol European trial (COMET): randomized control trial // Lancet. — 2003. — 362. — 7-13.
40. Reisin E. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group // Hypert. — 1997. — Jul 30. — 140-5. 
41. Sarafidis P., Bakris G.L. Antihypertensive therapy and the risk of new-onset diabetes // Diabetes Care. — 2006. — 29. — 1167‑1169.
42. Schffrine E.L., Amiri F. et al. Peroxisome proliferators-activated receptors. Vascular and cardiac effects in hypertension // Hypertension. — 2003. — 42. — 664-668.
43. Taal M., Brenner B. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEI to angiotensin II antagonists // Kidney Int. — 2000. — 57. — 1803-17. 
44. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — 288. — 2981-97. 
45. The EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet. — 1997. — 349 (9068). — 1787-92. 
46. The Antihvpertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial Officers and Coordinators Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic // JAMA. — 2002. — 288. — 2981-97.
47. Todd J.A., Archa-Orbea H., Bell J. et al. A molecular basis for MHC class associated autoimmunity // Science. — 1988. — 240. — P. 1003-1009.
48. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38 // Br. Med. J. — 1998. — 317. — 705-13. 
49. Viberti G., Wheeldon N.M.; for the MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL)study investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. A blood pressure-independent effect // Circulation. — 2002. — 106 (6). — 672-8.
50. Zillich A.J., Garg J., Basu S., Bakris G.L., Carter B.L. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review // Hypertension. — 2006. — 48. — 219-224.

Similar articles

Бета-блокаторы в лечении артериальной гипертензии: за и против
Authors: Радченко А.Д., ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев
"Hypertension" 6 (26) 2012
Date: 2013.02.28
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Sections: Medical education
Authors: Крыжановская С.И., Новоженина Л.И., Киричко М.Г., Шайда Т.А., Днепропетровская государственная медицинская академия, 2-е терапевтическое отделение ГКБ № 2, Днепропетровск
"Hypertension" 6(14) 2010
Date: 2011.01.31
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy
Authors: Савустьяненко А.В., к.м.н., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Hypertension" 4(12) 2010
Date: 2010.10.07
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

Back to issue