Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Hypertension" 5 (7) 2009

Back to issue

Антигипертензивная терапия с целью профилактики инсульта: научные факты и впечатляющие возможности рамиприла

Authors: Фломин Ю.В., Харьковская медицинская академия последипломного образования, Городской центр острой цереброваскулярной патологии, ГКБ № 7, г. Харьков; Головинова И.И., Городской центр острой цереброваскулярной патологии, ГКБ № 7, г. Харьков; Кожина Н.Н., Городская клиническая больница № 1, г. Харьков

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

Артериальная гипертензия (АГ) является ведущим фактором риска не только ишемического и геморрагического инсульта, но и других сердечно-сосудистых заболеваний и деменции. Данные эпидемиологических исследований указывают на увеличение распространенности как АГ, так и цереброваскулярных заболеваний, особенно в развивающихся странах. Имеются убедительные доказательства того, что антигипертензивная терапия является важнейшим профилактическим мероприятием для предупреждения острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Полноценный контроль артериального давления (АД) позволяет снизить риск инсульта на 30–40 %, поэтому современные клинические руководства настоятельно рекомендуют проводить антигипертензивную терапию с целью снижения риска инсультов и других сосудистых событий (класс I, уровень доказательности А)*.
Повторные инсульты представляют серьезную медико-социальную проблему, они оказывают большое влияние на формирование инвалидности и сосудистой деменции. Всех пациентов, которые перенесли транзиторную ишемическую атаку или инсульт, следует относить к группе высокого риска сосудистых событий. АГ значительно увеличивает риск повторных инсультов, других сосудистых событий и смерти от сосудистого заболевания. Пока имеется недостаточно результатов исследований, которые позволяют разработать рекомендации относительно того, когда следует начинать антигипертензивное лечение после инсульта.
Тактика контроля АД в раннем периоде ОНМК остается предметом дискуссий. Оптимальный уровень АД при вторичной профилактике составляет менее 130/80 мм рт.ст. Некоторые области антигипертензивной терапии, такие как влияние суточных колебаний АД и выбор оптимальных комбинаций препаратов, требуют дальнейшего изучения. Таким образом, в настоящее время основной целью первичной и вторичной профилактики инсульта является надежный контроль АД с поддержанием нормотензии. Результаты ряда исследований свидетельствуют, что снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ассоциируется с положительными эффектами, выраженность которых значительно превосходит снижение АД. Растет объем научных фактов, указывающих на церебропротективные эффекты подавления РААС с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов.
Рамиприл является препаратом из группы ИАПФ, который активно изучался в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение рамиприлом позволяет существенно снизить риск инсульта, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, сосудистой смерти, а также прогрессирования почечной недостаточности и развития сахарного диабета, что имеет большое значение для пациентов после ОНМК. Кроме того, преимущества лечения рамиприлом были продемонстрированы у пациентов с АГ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью, а также у других пациентов с высоким риском сосудистых событий. Доказанная эффективность делает рамиприл средством выбора для антигипертензивной терапии с целью профилактики инсульта и других сосудистых событий.

*Рекомендации класса I подразумевают, что для данного состояния имеются надежные доказательства и/или общее согласие о пользе и эффективности вмешательства или лечения (польза значительно превосходит риск). Уровень доказательности А подразумевает непротиворечивые результаты множества рандомизированных контролируемых клинических испытаний.

Бремя инсульта, влияние гипертензии и первичная профилактика

В мире ежегодно регистрируется около 15 млн инсультов, причем как минимум половина инсультов и треть смертей от инсульта отмечается у людей в возрасте моложе 70–75 лет [15, 108, 118]. С инсультами ежегодно связано около 10 % смертей (почти 6 млн людей), что делает инсульт причиной смерти № 2 на планете [120]. В ближайшие 25 лет прогнозируется рост смертности от инсультов, которые вместе с ишемической болезнью сердца останутся лидирующей причиной смерти [64, 119]. Бремя сосудистых заболеваний в современном мире несут преимущественно страны с низким и средним уровнем доходов на душу населения. Между некоторыми странами имеется 10-кратная разница в смертности от инсульта и количестве лет, прожитых с инвалидностью [46]. За четыре последних десятилетия частота новых случаев инсульта в странах с высоким уровнем благосостояния снизилась на 42 %, в то время как в странах с низким и средним достатком выросла более чем на 100 % и достигла порога эпидемии [25]. Из истории известно, что ни одну из эпидемий не удавалось победить за счет лечения, только путем профилактики, поэтому пришло время активных действий, направленных на профилактику острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [44].

Способствуя прогрессированию изменений в крупных и мелких церебральных сосудах, артериальная гипертензия (АГ) является ведущим фактором риска ишемических и геморрагических инсультов, других форм цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), таких как «немые» инфаркты и поражение белого вещества [5, 61]. Прослеживается постоянная прямая зависимость между уровнем систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) и риском ЦВЗ [49, 84, 113]. Корреляционная связь между повышенным САД (> 140 мм рт.ст.) и вероятностью инсульта носит, по-видимому, непрерывный характер, не позволяющий выделить какие-либо пороговые уровни [62, 94]. Структурные и функциональные изменения стенки сосудов, возникающие при АГ, увеличивают тяжесть ишемического повреждения. Гипертрофия и ремоделирование церебральных сосудов, эндотелиальная дисфункция и секреция вазоконстрикторов нарушают ауторегуляцию мозгового кровотока в сторону более высоких значений АД и делают паренхиму мозга более уязвимой. Начиная с уровня 115/70 мм рт.ст., при повышении САД на каждые 20 мм рт.ст. и ДАД на каждые 10 мм рт.ст. риск сосудистых событий удваивается [12]. Увеличение АД на 10 мм рт.ст. приводит к повышению риска инсульта на 20–30 % [14]. В связи с этим международные руководства рекомендуют антигипертензивное лечение как основное профилактическое мероприятие для предупреждения ОНМК (класс I, уровень доказательности А) [12, 32, 63, 85]. Уровень АД, а не характер фармакотерапии является главным фактором, определяющим исход, хотя нельзя исключить, что определенные группы антигипертензивных средств более эффективны в профилактике отдельных сосудистых заболеваний [53, 113].

Важным звеном реализации патологических эффектов АГ является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Активация РААС способствует прогрессированию атеросклероза, повышению риска атеротромботических осложнений, ремоделированию миокарда с развитием сердечной недостаточности [20]. Одним из способов уменьшить негативное влияние РААС является блокирование ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — пептидил-дипептидазы, которая катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, который стимулирует секрецию альдостерона и служит медиатором нескольких неблагоприятных эффектов. Ангиотензин II обладает способностью повреждать гематоэнцефалический барьер и нарушать механизмы увеличения регионарного кровотока для обеспечения повышенных потребностей активно функционирующих зон мозга [43]. За счет стимуляции ангиотензиновых рецепторов I типа (АТ1) ангиотензин II повышает АД, индуцирует оксидантный стресс, стимулирует воспалительный ответ и нарушает равновесие между тромбообразованием и фибринолизом [19]. АПФ ассоциируется не только с продукцией ангиотензина II, но и с инактивацией брадикинина. Брадикинин является вазодилататором и мощным стимулятором продукции оксида азота клетками эндотелия, что вызывает уменьшение пролиферации клеток и воспалительного ответа [67]. Брадикинин восстанавливает благоприятное соотношение активности тромбообразования и фибринолиза за счет увеличения синтеза тканевого активатора плазминогена [111]. Активность АПФ обнаруживается, помимо крови, в надпочечниках, кровеносных сосудах, паренхиме мозга, сердца, почек и легких. Все лекарственные средства из группы ингибиторов АПФ (ИАПФ) действуют на АПФ, циркулирующий в плазме, однако лишь некоторые из них, такие как рамиприл, снижают активность АПФ в тканях [23]. Снижение активности РААС с помощью ИАПФ или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) позволяет уменьшить количество не только ангиотензина II, но и альдостерона. Применение лекарственных средств, уменьшающих активность РААС, позволяет снизить не только АД, но и темп развития изменений в артериях [43]. Кроме того, снижение активности РААС и концентрации ангиотензина II сопровождается следующими эффектами [83]:

— менее выраженная вазоконстрикция и симпатическая активация;

— менее активная пролиферация гладкомышечных клеток сосудов;

— снижение риска разрыва атеросклеротических бляшек;

— улучшение функции клеток эндотелия;

— усиление фибринолиза;

— менее интенсивное окисление холестерина липопротеидов низкой плотности;

— снижение продукции свободных радикалов;

— регрессирование гипертрофии левого желудочка.

АГ встречается у 30–60 % людей в возрасте старше 60 лет и является ведущим модифицируемым фактором риска ОНМК и других сосудистых событий. Контроль АД позволяет снизить риск инсульта на 30–40 % [5, 32, 52, 61]. Этого результата можно добиться как с использованием старых (диуретики и b-адреноблокаторы), так и с помощью новых (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и дигидропиридиновые антагонисты кальциевых каналов) классов антигипертензивных средств [52, 98]. Для некоторых классов антигипертензивных средств (ИАПФ и БАР) было показано, что величина их профилактического эффекта превосходит влияние на уровень АД. По-видимому, β-блокаторы уступают в безопасности другим классам антигипертензивных средств при использовании с целью первичной профилактики [58, 63]. Результаты исследования VALUE продемонстрировали важность как можно более ранней нормализации АД для предотвращения ОНМК [47]. Обобщение данных исследований позволяет сделать вывод, что в профилактике ЦВЗ наиболее результативны ИАПФ, БАР и дигидропиридиновые антагонисты кальция, однако этот вывод пока не может считаться окончательным [33]. Руководство по первичной профилактике ишемических инсультов (2006) настоятельно рекомендует проводить скрининг на АГ (не реже 1 раза в 2 года у всех взрослых и 1–2 раза в год у пожилых пациентов) и при ее выявлении рекомендовать пациентам соответствующие мероприятия, включая изменение диеты, модификацию образа жизни и фармакотерапию (класс I, уровень доказательности А). С целью первичной профилактики инсульта при САД = 140–159 мм рт.ст. или ДАД = 90–99 мм рт.ст. рекомендуется монотерапия (ИАПФ, тиазидный диуретик, антагонист кальция или БАР), при САД і 160 мм рт.ст. или ДАД і 100 мм.рт. — комбинированное лечение антигипертензивными средствами (обычно комбинация двух препаратов первой линии, включающая тиазидный диуретик) [32].

Вторичная профилактика инсульта

Большинство инсультов не приводит к смерти, и в 2005 г. в мире насчитывалось свыше 62 млн людей, живущих с последствиями инсульта [2]. В развитых странах острый период инсульта переживают 80–85 %, в Украине — 60–70 % пациентов [1, 34]. Все пациенты, которые перенесли ОНМК, считаются группой очень высокого риска сосудистых событий, самым частым из которых являются повторные инсульты. Повторные инсульты, которые составляют 1/4–1/3 всех ОНМК, представляют серьезную медико-социальную проблему, поскольку ассоциируются со значительным повышением риска смерти, инвалидности и сосудистой деменции [16, 38, 85]. Помимо риска повторных инсультов, для пациентов, перенесших ОНМК, характерен высокий риск кардиальных и других сосудистых событий [4, 21, 115]. В течение одного года после ишемического инсульта у 8–15 % пациентов развивается повторное сосудистое событие, причем их вероятность наиболее высока в раннем периоде. Например, у пожилых пациентов, которые перенесли ТИА и имеют несколько факторов риска, самый высокий риск сосудистых катастроф отмечается на протяжении первых 3 дней [41]. В течение первого года после внутримозгового кровоизлияния повторный геморрагический инсульт развился у 2,1 %, но был повышен риск ишемических инсультов [36].

Поскольку АГ является независимым фактором риска повторных инсультов, контроль АД — краеугольный камень вторичной профилактики [5, 21, 37, 85]. В первые часы и дни инсульта более чем у половины больных АД > 160 мм рт.ст., но затем оно обычно спонтанно снижается. Уровень АД в первые дни и влияние вмешательств по его коррекции на исход заболевания зависят от подтипа инсульта [107]. Между уровнем АД в начале заболевания и вероятностью смерти или зависимости от посторонней помощи обнаруживается U-образная зависимость — как очень высокий, так и низкий уровни АД негативно влияют на исход [72, 112]. Анализ данных Международного исследования инсульта (International Stroke Trial) свидетельствовал, что риск смерти в раннем периоде возрастал тем больше, чем сильнее АД отличалось от 150 мм рт.ст. (увеличивался на 18 % при снижении АД на каждые 10 мм рт.ст. и на 4 % — при увеличении АД на каждые 10 мм рт.ст.). Авторы сделали вывод, что как низкое, так и высокое АД являются независимыми предикторами плохого исхода [55]. Следует отметить, что данные о пороговых уровнях мозгового кровотока были получены в исследованиях на животных и их применимость к человеку не доказана [6]. Все предлагаемые целевые уровни АД были выбраны произвольно и не имеют достаточного научного обоснования, поэтому оптимальное время начала антигипертензивной терапии и целевой уровень АД в раннем периоде инсульта пока неизвестны [3]. Результаты последнего систематического обзора безопасности и эффективности вмешательств, направленных на изменение (главным образом снижение) АД в остром периоде инсульта у 1153 участников рандомизированного контролируемого клинического исследования (РККИ), продемонстрировали, что наиболее безопасными являются ИАПФ и БАР. Вместе с тем ни одно из оцениваемых лекарственных средств не оказывало значимого влияния на 14-дневные исходы, поэтому авторы сделали вывод, что пока недостаточно данных, чтобы оценить влияние коррекции АД на исход заболевания [30]. Таким образом, однозначных рекомендаций относительно коррекции АД в раннем периоде ишемических инсультов в настоящее время дать нельзя, но существует консенсус относительно того, что в первые сутки АД необходимо снижать очень осторожно и не более чем на 10–15 % от исходного уровня, наблюдая за динамикой неврологических функций [10, 11, 18]. Клинические руководства различных научных обществ в части снижения АД в раннем периоде ишемических инсультов совпадают не полностью, но преобладает точка зрения, что антигипертензивные вмешательства в острейшем периоде ишемических инсультов показаны только при АД > 185/110 мм рт.ст. у кандидатов для тромболитической терапии, при очень высоких значениях АД (> 220/120 мм рт.ст.) и неотложных состояниях, таких как гипертоническая энцефалопатия, острая почечная или левожелудочковая недостаточность, инфаркт миокарда и эклампсия [4, 13, 68]. При внутримозговых кровоизлияниях целевым уровнем АД в раннем периоде заболевания является 160/90 мм рт.ст. [8].

В большинстве случаев через 3–7 дней от начала заболевания церебральный кровоток стабилизируется [61]. Поэтому некоторые эксперты предлагают начинать антигипертензивную терапию с целью вторичной профилактики уже в ранние сроки [75]. Учитывая тот факт, что некоторые антигипертензивные средства оказывают церебропротективное действие, в некоторых случаях лечение действительно следует начинать как можно раньше. Опубликованы результаты маленького клинического исследования, свидетельствующие, что прием периндоприла (2 или 4 мг в сутки), начатый при нормальном уровне АД на протяжении первой недели после нетяжелого ишемического инсульта, не сопровождается снижением локального кровотока в средней мозговой артерии и клубочковой фильтрации [69]. Первым исследованием БАР в раннем периоде ишемического инсульта стало РККИ ACCESS. В группе пациентов с АГ (АД > 160/100 мм рт.ст.), которые получали кандесартан (4 мг в первый день и 8–16 мг со второго дня) в течение первых семи дней от начала заболевания (после семи дней испытуемые с АГ, принимавшие плацебо, начали также принимать кандесартан) была ниже частота сосудистых событий на протяжении 12 месяцев, хотя статистически значимой разницы по летальности и функциональному исходу через 3 месяца не было. В первые семь дней лечения значимые различия по уровню АД между основной и контрольной группой отсутствовали [89]. Таким образом, хотя механизмы, посредством которых кандесартан оказывал свое действие, не совсем понятны, эти данные продемонстрировали безопасность назначения антигипертензивных средств уже с первых суток после появления симптомов ишемического инсульта.

В настоящее время продолжаются несколько исследований, целью которых является изучение коррекции АД в первые 3 дня от начала ОНМК. В июне 2005 г. было начато РККИ SCAST, в которое предполагается включить 2500 пациентов с инсультом и САД > 140 мм рт.ст., его дизайн сходен с ACCESS [86]. РККИ COSSACS, которое начато в 2002 г., направлено на поиск ответов на ряд важных вопросов, в частности, следует ли прерывать антигипертензивное лечение, которое пациент принимал до ОНМК [101]. Цель исследования CHIPPS состояла в уточнении, каким образом коррекция относительной гипотензии (САД Ј 140 мм рт.ст.) или гипертензии (САД > 160 мм рт.ст.) с помощью лизиноприла или лабеталола (внутривенно и внутрь) влияет на раннюю (на 14-е сутки) летальность и инвалидность и позднюю (по итогам трех месяцев) летальность [100]. Результаты этого РККИ недавно опубликованы [79]. Исследователи изначально планировали включить 1650 пациентов с АГ, но смогли включить только 179 пациентов, так как большинство не страдали дисфагией и принимали антигипертензивное лечение до инсульта, что делало их кандидатами для включения в РККИ COSSACS (http://www.le.ac.uk/cv/research/COSC SACS/COSSACShome.html). Основная находка CHHIPS состоит в том, что антигипертензивное лечение (САД в среднем снижалось на 10 мм рт.ст.) в первые дни инсульта не сопровождается неблагоприятными событиями и не оказывает отрицательного влияния на неврологический исход заболевания. Лизиноприл сублингвально вызывал небольшое и устойчивое снижение АД и хорошо переносился пациентами с дисфагией. В группе активного лечения (испытуемые, принимавшие лизиноприл или лабеталол) 90-дневная летальность была значимо ниже, однако столь малая выборка не позволяет сделать каких-либо окончательных выводов.

Антигипертензивная терапия рекомендована всем пациентам, которые перенесли транзиторные ишемические атаки (ТИА) или инсульт, по окончании острого периода (класс I, уровень доказательности А) [85]. Антигипертензивные препараты назначаются с первых суток при геморрагических и с 7–14-го дня при ишемических инсультах пациентам как с АГ, так и без АГ в анамнезе. Перед назначением гипотензивных средств обязательно необходимо исследовать степень окклюзии сонных артерий, наличие грубого стеноза (> 70 %) требует особенной осторожности при проведении антигипертензивного лечения. В качестве гипотензивных препаратов первой очереди в целях вторичной профилактики рекомендуются тиазидные диуретики, ИАПФ (периндоприл, рамиприл), блокаторы кальциевых каналов и БАР. В течение 1-го года после инсульта рекомендуется достижение целевого уровня АД < 130/90 мм рт.ст. [63]. Оптимальными лекарственными средствами для начала антигипертензивного лечения могут быть ИАПФ или ИАПФ в сочетании с тиазидным диуретиком (класс I, уровень доказательности А) [5, 85].

Несмотря на признание важности вторичной профилактики, пока недостаточно исследований, в которых изучалось влияние контроля АД у пациентов после инсульта или ТИА [27, 52]. Например, никогда не исследовалась эффективность немедикаментозных методов контроля АД после инсульта [54, 85]. Исследования в области инсульта уже много лет получают явно недостаточное финансирование, и объем данных об эффективности антигипертензивного лечения при вторичной профилактике инсульта ограничен [76]. Сравнительная эффективность различных антигипертензивных средств до сих пор не установлена [22, 50, 71]. Большинство данных относительно АД были получены в ходе исследований, где первичные конечные точки были иными, чем контроль АД. В клиническом испытании UKCTIA была установлена тесная связь между АД и риском повторного инсульта. При снижении ДАД на 5 мм рт.ст. или САД на 12 мм рт.ст. риск инсульта уменьшался на 34 % [82]. Результаты этого исследования свидетельствуют, что взаимосвязь между АД и риском повторного инсульта сходна с таковой в первичной профилактике. Систематический обзор семи опубликованных РККИ (15 527 участников) у пациентов с ишемическим инсультом, ТИА или внутримозговым кровоизлиянием выявил эффективность антигипертензивной терапии как средства профилактики повторных инсультов, инфарктов миокарда и других сосудистых событий. Примечательно, что участниками этих исследований были пациенты как с АГ, так и без нее [81].

Данные о ситуации в клинической практике очень ограничены. В исследовании CASPR изучалась антигипертензивная терапия, которая была назначена пациентам с ишемическим инсультом на момент выписки из стационара в 11 больницах Калифорнии в 2003–2004 гг. Частота назначения антигипертензивной терапии — 69 %. Из числа назначаемых препаратов доля ИАПФ составила 40 %, β-блокаторов — 30 %, диуретиков — 25 % и антагонистов кальция — 15 % [74]. Отдельного внимания заслуживают суточные колебания АД. Известно, что у многих пациентов с инсультом происходит недостаточное снижение АД в ночное время, что сопровождается повышенным риском кардио- и цереброваскулярных событий [122]. В связи с этим амбулаторный мониторинг АД играет важную роль при ведении пациентов, которые перенесли инсульт. Данные нескольких исследований указывают на преимущества мониторинга перед офисными измерениями АД [78, 90].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов

ИАПФ являются классом препаратов, который оказывает самое разностороннее влияние на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Лечение ИАПФ имеет доказанные преимущества при различных состояниях: АГ, симптомная и асимптомная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, стабильная и нестабильная стенокардия, инсульт и поражение периферических артерий. ИАПФ изначально использовались для лечения АГ, но впоследствии оказались ключевым нейрогуморальным (реадаптивным) вмешательством при сердечной недостаточности. Уже в первых исследованиях было показано, что ИАПФ позволяет значительно снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты РККИ подтвердили наблюдения, которые свидетельствовали о преимуществах ИАПФ. Однако не все ИАПФ продемонстрировали эффективность в РККИ. Так, в РККИ PEACE не было выявлено преимуществ трандолаприла перед плацебо у пациентов с ишемической болезнью сердца [105]. Объединенный анализ данных нескольких РККИ (НОРЕ, ЕUROPA, PEACE) продемонстрировал, что ИАПФ статистически значимо снижают абсолютный риск смерти от всех заболеваний (~ 1 %, р = 0,0004), смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (~ 1 %, р = 0,0002), а также риск нефатального инфаркта миокарда (~ 1 %, р = 0,0001) и риск инсульта (~ 0,6 %, р = 0,0004) [17]. Примечательно, что в двух РККИ (НОРЕ и EUROPA), где были продемонстрированы наибольшие преимущества ИАПФ, снижение АД составило 3/2 и 5/2 мм рт.ст. соответственно. Снижение АД, вероятно, сыграло свою роль, хотя в обоих исследованиях значительное количество участников не страдали АГ, и при этом их лечение ИАПФ было столь же результативным, как и для пациентов с АГ. Результаты недавнего метаанализа подтвердили, что исходы у пациентов, получавших лечение ИАПФ, были лучше, чем можно было бы ожидать на основании влияния на АД [113]. Можно предположить, что эффекты ИАПФ могут быть обусловлены антиатеросклеротическим действием. Все больше внимания привлекают возможности лекарственных средств, действующих на РААС, в профилактике ЦВЗ.

В настоящее время у нас нет оснований утверждать о сколько-нибудь существенных преимуществах какого-либо одного антигипертензивного средства перед другими во вторичной профилактике инсульта, однако накапливается все больше доказательств эффективности ИАПФ и БАР [92]. При ОНМК мозговые сосуды и эндотелий претерпевают различные изменения, которые могут вызывать активацию РААС [45]. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о положительном влиянии некоторых антигипертензивных средств, угнетающих РААС, на размер инфаркта и неврологический дефицит [24]. PROGRESS было первым крупным проспективным РККИ антигипертензивной терапии при вторичной профилактике у пациентов с инсультом. Данные этого РККИ продемонстрировали, что сочетание ИАПФ (периндоприл) с диуретиком (индапамид) позволяет снизить риск повторного инсульта на 43 % по сравнению с плацебо. Такой результат, по-видимому, обусловлен снижением АД (в среднем 12/5 мм рт.ст.), хотя многие испытуемые на момент включения в исследование не страдали АГ. Важно подчеркнуть, что когда периндоприл назначался в виде монотерапии, различия с плацебо не были статистически значимыми [80].

Заслуживает внимания вопрос о сравнении эффективности и безопасности ИАПФ и БАР у пациентов с высоким риском сосудистых событий. Длительное блокирование рецепторов АТ1 сопровождается многократным повышением концентрации ангиотензина II в плазме и неконтролируемой стимуляцией ангиотензиновых рецепторов 2-го типа (АТ2). Результаты первых исследований свидетельствовали, что стимуляция рецепторов АТ2 сопровождается благоприятными эффектами, противоположными эффектам воздействия на рецепторы АТ1. Однако сейчас есть повод усомниться в правильности таких представлений. В недавнем обзоре был сделан вывод, что избыточная стимуляция рецепторов АТ2 может вызывать клеточную пролиферацию, усиление фиброза и апоптоза, и сопровождается нарушением ангиогенеза, что ведет к повышению риска сосудистых событий в долгосрочной перспективе [57]. Результаты крупнейшего на данный момент РККИ PRoFESS, посвященного вторичной профилактике инсульта (20 332 пациента, из которых 70 % страдали АГ), не выявили преимуществ добавления БАР телмисартана к традиционной антигипертензивной терапии, обеспечивающей хороший контроль АД (S. Yusuf, 2008). Результаты метаанализа РККИ ИАПФ и БАР (140 000 пациентов) свидетельствуют, что эффективность ИАПФ в предотвращении инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сосудистых заболеваний на 9 % выше, чем БАР, причем преимущества не зависят от уровня АД [109]. Авторы одной работы пришли к заключению, что БАР могут увеличивать заболеваемость инфарктом миокарда. Основанием послужили результаты метаанализа данных более 50 000 участников РККИ, в которых БАР сравнивались с плацебо, ИАПФ или другими лекарственными средствами. Эти результаты указывали на статистически значимое 8% увеличение риска инфаркта миокарда у пациентов, которые получали лечение БАР [96]. Объяснением такой находки может быть тот факт, что представители группы, с которой сравнивали группу БАР, получали лечение лекарственными средствами, оказывающими более мощное профилактическое действие (ИАПФ и β-блокаторы). По-видимому, физиология рецепторов АТ2 значительно сложнее, чем полагали ранее, и пока у нас нет достаточных оснований считать, что стимуляция рецепторов АТ2 при лечении БАР эквивалентна эффектам ИАПФ, включая влияние на брадикинин и оксид азота.

Существенно дополняют наши знания по этой проблеме данные РККИ ONTARGET и TRANCSCEND. В РККИ ONTARGET и TRANSCEND изучалась роль БАР при использовании в качестве монотерапии и в комбинации с ИАПФ у пациентов высокого риска. Основной задачей РККИ ONTARGET было определить, является ли комбинация телмисартана (80 мг/сут) и рамиприла (10 мг/сут) более эффективной, чем рамиприл, и оценить, сопоставима ли эффективность телмисартана и рамиприла. В исследование ONTARGET в 730 центрах 40 стран были включены 25 620 пациентов (средний возраст — 66,4 года, среднее АД на момент рандомизации — 142/82 мм рт.ст.) [104]. Дизайн исследования изображен на рис. 1. Соответствующие критериям отбора пациенты начинали вводный период, в течение которого они открыто принимали изучаемые препараты в возрастающих дозах. Пациентов, которые выполняли назначения и хорошо переносили лечение, рандомизировали в одну из групп сравнения. Период наблюдения составил 3,5–5,5 года (в среднем 56 месяцев), регистрируемые события включали первичные и вторичные конечные точки. Клиническое испытание ONTARGET обладало высокой статистической мощностью для выявления того, что эффективность телмисартана составляет как минимум 50 % эффективности рамиприла, и того, что комбинация телмисартана с рамиприлом превосходит рамиприл. Основные выводы, которые были сделаны на основании результатов ONTARGET, состояли в том, что эффективность ИАПФ рамиприла и БАР телмисартана существенно не отличается, и на практике можно использовать любой из этих препаратов, но комбинировать их нецелесообразно. Данные не подтвердили повышения риска инфаркта миокарда при лечении БАР. Одна из ключевых фигур в исследовании, проф. Peter Sleight из Оксфордского университета (Соединенное Королевство) так прокомментировал полученные данные: «Я не думал, что телмисартан окажется лучше, чем рамиприл, поскольку результаты лечения рамиприлом просто фантастические; полученные результаты соответствуют моим ожиданиям, за исключением неблагоприятных эффектов комбинированной терапии» [104]. Обращает на себя внимание повышение частоты гипотензии, синкопе и гиперкалиемии на фоне комбинированного лечения, что в повседневной работе может представлять опасность для пациентов. Кроме того, дополнительное снижение АД, зарегистрированное у пациентов, которые принимали телмисартан + рамиприл, не транслировалось в клинически значимые преимущества, что в совокупности с результатами ENHANCE, HOPE и EUROPA заставляет усомниться в адекватности АД как конечной точки и побуждает искать более валидные исходы для оценки эффективности лечения. Таким образом, с учетом результатов этого мега-трайла можно утверждать, что ИАПФ являются средством выбора при лечении АГ у пациентов с высоким риском сосудистых событий, причем среди ИАПФ предпочтение следует отдавать таким средствам, как рамиприл, которые хорошо изучены и имеют наиболее доказанные преимущества. Некоторые авторы высказывают точку зрения, что рамиприл достоин называться лучшим ИАПФ [35].

 

Фармакокинетика, безопасность и клиническая эффективность рамиприла

Рамиприл активно всасывается в течение часа после перорального приема и быстро превращается в свою активную форму рамиприлат в печени [65, 110]. Воздействие рамиприлата на АПФ примерно в 6 раз сильнее, чем рамиприла. Из желудочно-кишечного тракта всасывается 50–60 % принятой дозы препарата. Пик плазменной концентрации достигается через 2–4 ч после приема. Приблизительно 60 % метаболитов рамиприла выводится с мочой, остальные — с калом [114]. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность рамиприла [28]. Время полужизни в плазме составляет 13–17 ч при приеме в дозе 5–10 мг/сут [110, 116].

Однократный прием рамиприла в дозе 2,5–20 мг приводит к подавлению активности 60–80 % АПФ через 4 ч и 40–60 % АПФ — через 24 ч. В результате многократного перорального приема снижается активность АПФ более чем на 90 % через 4 ч после приема очередной дозы и более чем на 80 % — через 24 ч [28, 88, 106]. Однократный прием рамиприла вызывает снижение АД через 1–2 ч, максимальное снижение наблюдается в промежутке от 3 до 6 часов после приема внутрь. Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает феномена отдачи. У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости корригировать дозу; хотя пик концентрации в плазме наступает позже, максимальный уровень препарата не изменяется. Однако при нарушении функции почек концентрация рамиприлата в крови несколько возрастает, и по мере прогрессирования почечной недостаточности дозу необходимо снижать [83].

Рамиприл безопасен и хорошо переносится. В большинстве РККИ частота прекращения лечения в группе рамиприла и группе плацебо не имела существенных отличий. Самым частым (5–6 % пациентов) из побочных действий препарата был сухой кашель. Другие побочные эффекты встречались намного реже и были сходными с побочными эффектами прочих ИАПФ. Ангионевротические отеки зафиксированы у 0,4 % пациентов, принимавших рамиприл. Появление ангионевротических отеков является характерным побочным действием всех ИАПФ, которое требует прекращения приема данного препарата. Рамиприл противопоказан пациентам, которые ранее переносили тяжелые анафилактические реакции или ангионевротический отек, вызванный ИАПФ. Гиперкалиемия развивается приблизительно у 1 % пациентов, принимающих рамиприл. Требуется осторожность при назначении препарата на фоне низкого АД, почечной недостаточности и стеноза почечных артерий [83]. Имеются данные многочисленных небольших клинических испытаний, в которых была продемонстрирована эффективность рамиприла в дозе 2,5–10 мг/день как антигипертензивного средства [28, 88]. Монотерапия рамиприлом в дозе 2,5–5 мг/день на протяжении 3–6 недель вызывает адекватный ответ у 53–83 % пациентов [88]. Стандартные дозы (2,5–10 мг/сут) оказывают такое же действие, как и стандартные дозы других ИАПФ (эналаприл — 5–20 мг/сут, каптоприл — 50 мг 2 раза в день, лизиноприл — 10 мг/сут). Рамиприл и другие ИАПФ уменьшают выраженность гипертрофии мио­карда левого желудочка в большей степени, чем другие антигипертензивные средства [9, 51, 70]. Важным достоинством препарата является его способность уменьшать жесткость стенки артерии [48]. Анализ объединенных данных шести небольших РККИ, в которых сравнивали рамиприл и плацебо у пациентов с сердечной недостаточностью, продемонстрировал снижение смертности в группе рамиприла (отношение шансов 0,67) [29]. Величина эффекта была сопоставима с таковой у эналаприла в двух крупных РККИ CONSESUS и SOLVD.

Имеются данные ряда РККИ (ATLANTIS, REIN, AASK, MICC ROCHOPE), которые свидетельствуют, что рамиприл уменьшает протеинурию и темп снижения скорости клубочковой фильтрации у пациентов с диабетической и недиабетической хронической почечной недостаточностью [99, 102, 103, 121].

В РККИ «Оценка профилактики сердечных исходов» (Heart Outcome Prevention Evaluation — НОРЕ) 9297 пациентов из группы высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний методом рандомизации распределили в группу лечения рамиприлом (10 мг/день) или в группу плацебо, продолжительность периода наблюдения составила 5 лет [125]. Рамиприл пациенты принимали один раз в день на ночь. В исследование включались пациенты с подтвержденным сосудистым заболеванием или сахарным диабетом плюс один сосудистый фактор риска (АГ, гиперхолестеринемия, курение или микроальбуминурия). Первичная конечная точка была комбинированной (сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт). Исследование было прекращено досрочно через 4,5 года ввиду значительного положительного эффекта рамиприла. Лечение приводило к снижению частоты первичной конечной точки на 22 %. Важно отметить, что снижение относительного риска было статистически значимым для каждого из компонентов конечной точки: риск сосудистой смерти в группе рамиприла был ниже на 26 % (р < 0,001), инфаркта миокарда — на 20 % (р < 0,001) и инсульта — на 32 % (р < 0,001). Кроме того, лечение рамиприлом сопровождалось снижением частоты хирургических вмешательств на сосудах с целью реваскуляризации на 15 %, развития сердечной недостаточности — на 23 % и осложнений сахарного диабета — на 16 % (в каждом случае р < 0,001). Указанные преимущества были зарегистрированы во всех подгруппах пациентов, включая пациентов с низким, умеренным и высоким риском смерти от сосудистых заболеваний [35]. Минимальная разница АД между основной и контрольной группой (3/2 мм рт.ст.) послужила основанием для предположений, что эффекты рамиприла обусловлены не столько влиянием на АД, сколько другими механизмами (в частности, прямым действием на сердце и сосуды). После окончания НОРЕ 4528 участников в 174 центрах согласились продолжить наблюдение еще около 2,5 года. В течение дополнительного наблюдения у испытуемых из группы рамиприла наряду с сохранявшимися преимуществами лечения, зафиксированными в период РККИ, было документировано дополнительное снижение риска инфаркта миокарда и сахарного диабета, частоты хирургических реваскуляризаций [42]. У 62 % участников исследования НОРЕ на момент включения не было сахарного диабета 2-го типа. На протяжении периода наблюдения диагноз диабета был установлен у 3,6 % испытуемых из группы рамиприла и у 5,4 % представителей контрольной группы (снижение относительного риска на 34 %, р < 0,001) [124]. Данная находка породила множество гипотез о влиянии ИАПФ на патогенез сахарного диабета. ИАПФ могут улучшать кровоснабжение островковых клеток поджелудочной железы и уменьшать инсулинорезистентность в скелетных мышцах за счет увеличения продукции оксида азота [39, 117]. В настоящее время продолжается крупное РККИ DREAM, в котором изучаются эффекты рамиприла и розиглитазона у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [31].

Результаты этого исследования помогут нам лучше понять, каким образом рамиприл предупреждает развитие сахарного диабета.

Одним из субисследований НОРЕ было изучение ультразвуковых особенностей сонных артерий (SECURE) у 732 пациентов, которых рандомизировали в группы низкой дозы рамиприла (2,5 мг/сут), высокой дозы рамиприла (10 мг/сут) или плацебо. В группе активного лечения по итогам 4,5 года наблюдения документировано статистически значимое уменьшение прогрессирования толщины комплекса интима-медиа. В группе лечения рамиприлом в высокой дозе толщина комплекса интима-медиа увеличивалась медленнее, чем в группе лечения рамиприлом в низкой дозе [60]. Это было важное исследование, которое подтвердило дозозависимое влияние рамиприла на развитие атеросклероза в прецеребральных артериях.

В исследовании HOPE сравнивалась эффективность ингибитора ИАПФ рамиприла и плацебо у 1013 пациентов, которые перенесли ТИА или инсульт. Результаты исследования свидетельствуют, что прием рамиприла позволяет снизить риск инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти на 24 % [125]. В субисследовании НОРЕ с использованием амбулаторного мониторинга АД было показано, что в группе рамиприла снижение АД было более значительным, чем сообщалось (10/4 мм рт.ст. в течение суток и 17/8 мм рт.ст. в ночное время) [97]. Таким образом, большой объем научных фактов убедительно показывает, что рамиприл должен занять ведущее место в лечении пациентов с высоким риском сосудистых событий.

Прием рамиприла рекомендуется начинать с 2,5 мг/сут однократно и затем титровать дозу до 10 мг/сут. Оптимальная схема повышения дозы не разработана. Исходя из опыта, представляется более целесообразным осторожный подход к повышению дозы — на 2,5 мг каждую 1–2 недели под контролем АД. Стандартная доза — 10 мг/сут. Назначение более высоких доз рамиприла не сопровождается дополнительными преимуществами. Препарат показан для контроля АД и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов из группы высокого риска. На основании результатов НОРЕ можно выделить категорию пациентов, у которых следует ожидать высокой эффективности рамиприла — люди старше 55 лет, имеющие подтвержденное поражение коронарных, церебральных или периферических артерий и/или сахарный диабет в сочетании с дополнительными сосудистыми факторами риска, такими как АГ, гиперхолестеринемия, курение, микроальбуминурия.

Заключение

Пациенты, которые перенесли ОНМК, подвержены угрозе новых сосудистых событий. АГ является ведущим фактором риска всех подтипов первичных и повторных инсультов. Антигипертензивная терапия рекомендуется для профилактики как повторных инсультов, так и других сосудистых событий после перенесенного инсульта или ТИА (класс I, уровень доказательности А). Накапливаются сведения о церебропротективных эффектах лекарственных средств, действующих на РААС (ИАПФ и БАР). Оптимальное время начала антигипертензивного лечения и целевой уровень АД в остром периоде инсульта пока не известны. Оптимальный уровень АД при вторичной профилактике составляет < 130/80 мм рт.ст. Вторичная профилактика инсульта экономически более эффективна, чем первичная профилактика, и оказывает значительно большее влияние на общественное здоровье, чем любые высокотехнологичные вмешательства. Очень жаль, что в развивающихся странах, включая Украину, пока отсутствует институт вторичной профилактики инсульта. Хотя многие вопросы относительно лечения АГ у пациентов с инсультом пока остаются без ответа и существует потребность в дальнейших исследованиях, мы знаем уже достаточно, чтобы действовать более результативно. ИАПФ играют ключевую роль в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Существует большой массив данных РККИ, доказывающих клиническую эффективность рамиприла. Научные факты свидетельствуют, что рамиприл обладает высокой эффективностью в профилактике инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти. Кроме того, препарат снижает риск развития сахарного диабета и прогрессирования почечной недостаточности у сосудистых больных. Эффекты рамиприла значительно превосходят его влияние на уровень АД. Препарат хорошо переносится. Трудно сказать, в какой мере эффекты рамиприла характерны для всего класса ИАПФ, но можно с уверенностью утверждать, что рамиприл является представителем ИАПФ, который оказывает наибольшее влияние на клинически значимые исходы у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий, включая тех, кто перенес инсульт или ТИА.


Bibliography

1. Міщенко Т.С. Епідеміологія цереброваскулярних захворювань в Україні у 2007 році // Судинні захворювання головного мозку. — 2008. — № 2. — P. 3-7.
2. Фейгин В. Инсульт в развивающихся странах: можно ли остановить эпидемию и улучшить исходы? // The Lancet Neurology. Украинское издание. — 2007. — № 1. — C. 9-12.

3. Abboud H., Labreuche J., Ploin F. et al. High blood pressure in early acute stroke: a sign of a poor outcome? // J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24. — P. 381-386.
4. Adams H.P. Jr, del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association / American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups // Stroke. — 2007. — Vol. 38. — P. 1655-1717.
5. Adams H.P. Jr. Secondary prevention of atherothrombotic events after ischemic stroke // Mayo Clin. Proc. — 2009. — Vol. 84(1). — P.43-51.
6. Bandera E., Botteri M., Minelli C. et al. Cerebral blood flow threshold of ischemic penumbra and infarct core in acute ischemic stroke: a systematic review // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 1334-1339.
7. Bosch J., Yusuf S., Pogue J. et al. Оn behalf of the HOPE investigators. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomized trial // BMJ. — 2002. — Vol. 324. — P. 699-702.
8. Broderick J., Connolly S., Feldmann E. et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults: 2007 Update. A Guideline from the American Heart Association / American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group // Stroke. — 2007. — Vol. 38(6). — P. 2001-2023.
9. Cacciapuoti F., Capasso A., Mirra G. et al. Prevention of left ventricular hypertrophy by ACE-inhibitor, ramipril in comparison with calcium аagonist, felodipine // Int. J. Cardiol. — 1998. — Vol. 63. — P. 175-178.
10. Castillo J., Leira R., Garcia M.M. Blood pressure decrease du­ring the acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and poor stroke outcome // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 520-527.
11. Chalmers J. Blood pressure in acute stroke: in search of evidence // J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23. — P. 277-278.
12. Chobanian A., Bakris G., Black H. et al. and the national High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Se­venth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JNC 7. Complete version // Hyperension. — 2003. — Vol. 42. — P. 1206-1252.
13. Clinical guidelines for acute stroke management 2007 // www.nhmrc.gov.au/publications
14. Collins R., MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and coronary artery disease // Br. Med. Bull. — 1994. — Vol. 50. — P. 272-298.
15. Cordonnier C., Leys D. Stroke: the bare essentials // Practical. Neurology. — 2008. — Vol. 8. — P. 263-272.
16. Coull A.J., Lovett J.K., Rothwell P.M. Oxford Vascular Study: population based study of early risk of stroke after transient ischaemic attack OR minor stroke-implications for public education and organisation of services // BMJ. — 2004. — Vol. 328(7435). — P. 326.
17 Dagenais G.R., Pogue J., Fox K., Simoons M.L., Yusuf S. Angiotensin converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials // Lancet. — 2006. — Vol. 368(9535). — P. 581-588.
18. Donnan G.A., Fisher M., Macleod M., Davis S.M. Stroke // Lancet. — 2008. — Vol. 371. — P. 1612-1623.
19. Dzau V.J. Mechanism of protective effects of ACE inhibition on coronary artery disease // Eur. Heart J. — 1998. — Vol. 19 (Suppl. J). — P. J2-J6.
20. Dzau V.J. The cardiovascular continuum and renninCangiotensin-аldostrone system blockade // J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23 (Suppl .1). — P. S9-S17.
21. Easton J.D., Saver J.L., Albers G.W. et al. Definition and evaluation of transient ischemic attack: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association / American Stroke Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Disease. Stroke 2009 (DOI: 10.1161/STROKEAC HA.108.192218).
22. Elliot W.J., Jonsson M.C., Black H.R. Management of hypertension: is it the pressure or the drug? It is not beyond the blood pressure; it is the blood pressure // Circulation. — 2006. — Vol. 113. — P. 2754-74.
23. Erman A., Winkler J., Chen-Gal B. et al. Inhibition of angiotensin converting enzyme by ramipril in serum and tissue in man // J. Hypertens. — 1991. — Vol. 9. — P. 1057-1062.
24. Fagan S.C., Kozak A., Hill W.D. et al. Hypertension after experimental cerebral ischemia: candesartan provides neurovascular protection // J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24(3). — P. 535-9.
25. Feigin V.L., Lawes C.M.M., Bennett D.A., Barker-Collo S.L., Parag V. Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies: a systematic review // Lancet. Neurol. — 2009. — Vol. 8. — P. 355-369.
26. Fitchett D. Clinical trial update: focus on the ONTARGET study // Vascular Health and Risk Management. — 2007. — Vol. 3(6). — P. 901-908.
27. Fotherby M.D., Panayiotou B. Antihypertensive therapy in the prevention of stroke // Drugs. — 1999. — Vol. 58. — P. 663-674.
28. Frampton J.E., Peters D.H. Ramipril: An updated review of its therapeutic use in essential hypertension and heart failure // Drugs. — 1995. — Vol. 49. — P. 440-466.
29. Garg R., Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure // JAMA. — 1995. — Vol. 273. — P. 1450-1456.
30. Geeganage C., Bath P.M.W. Interventions for deliberately altering blood pressure in acute stroke (review). Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 1, 2009 (Art. No.: CD000039).
31. Gerstein H.C., Yusuf S., Holman R., Bosch J., Pogue J.; The DREAM Trial Investigators. Rationale, design, and recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes prevention: he DRECAM trial // Diabetologia. — 2004. — Vol. 47. — P. 1519-1527.
32. Goldstein L.B., Adams R., Alberts M.J. et al. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association / American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 1583-1633.
33. Goldstein L.B., Hankey G.J. Advances in primary stroke prevention // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 317-319.
34. Grau A.J., Weimar C., Buggle F. et al. Risk factors, outcome, and treatment in subtypes of ischemic stroke: the German stroke data bank // Stroke. — 2001. — Vol. 332. — P. 2559-2566.
35. Gupta R. Ramipril: the better angiotensin-converting enzyme inhibitor? // Indian. Heart J. — 2008. — Vol. 60. — P. 188-191.
36. Hanger H.C., Wilkinson T.J., Fayez-Iskander N., Sainsbury R. The risk of recurrent stroke after intracerebral haemorrhage // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2007. — Vol. 78. — P .836-840.
37. Hanley D., Gorelick P.B., Elliott W.J. et al. Determining the appropriateness of selected surgical and medical management options in recurrent stroke prevention: a guideline for primary care physicians from the National Stroke Association work group on recurrent stroke prevention // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. — 2004. — Vol. 13. — P. 196-207.
38. Hardie K., Hankey G.J., Jamrozik K. et al. Ten-year risk of first recurrent stroke and disability after first-ever stroke in the Perth Community Stroke Study // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 731-735.
39. Henriksen E.J., Jacob S., Kinnick t.r. et al. ACE inhibition and glucose transport in insulin resistant muscle: roles of bradykinin and nitric oxide // Am. J. Physiol. — 1995. — Vol. 277. — P. 332-336.
40. Higashi Y., Sasaki S., Nakagawa K. et al. A comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, beta-blockers and diuretic agents on reactive hyperemia in patients with essential hypertension: a multi-center study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 35. — P. 284-291.
41. Hill M.D., Yiannakoulias N., Jeerakathil T. et al. The high risk of stroke immediately after transient ischemic attack: a population-based study // Neurology. — 2004. — Vol. 62. — P. 2015-2020.
42. HOPE/HOPECTOO Study Investigators. Long-term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 1339-1346.
43. Iadecola C., Gorelick P.B. Hypertension, angiotensin, and stroke: beyond blood pressure // Stroke. — 2004. — Vol. 35 . — P. 348-350.
44. Jeffrey S. ISC 2009: low-income countries bear biggest burden of stroke. Medscape Medical News, 2009 // http://www.medscape.com/viewarticle/588655
45. Johansson B.B. Hypertension mechanisms causing stroke // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1999. — Vol. 26. — P. 563-565.
46. Johnston S.C., Mendis S., Mathers C.D. Global variation in stroke burden and mortality: estimates from monitoring, surveillance, and modeling // Lancet. Neurol. — 2009. — Vol. 8. — P. 345-54.
47. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 2022-2031.
48. Kahan T., Eliasson K. The influence of long-term ACE inhibitor treatment on circulatory responses to stress in human hypertension // Am. J. Hypertens. — 1999. — Vol. 12. — P. 1188-1194.
49. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — P. 217-223.
50. Kirshner H.S., Biller J., Callahan A.S. Long-term therapy to prevent stroke // J. Am. Board. Fam. Prac. — 2005. — Vol. 18. — P. 528-540.
51. Lafleche A., Gautier S., Topouchian J. et al. Differential responses of the heart and vasculature to chronic blood pressure reduction in essential hypertension // Clin. Pharmacol. Ther. — 1998. — Vol. 64. —P. 96-105.
52. Lawes C.M.M., Bennett D.A., Feigin V.L. et al. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 776-785.
53. Leenen F.H. Blood pressure lowering, not vascular mechanism of action, is the primary determinant of clinical outcome // Can. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 20 (Suppl. B). — P. 77B-82B.
54. Lees K.R., Bath P.M., Naylor A.R. ABC of arterial and venous disease: secondary prevention of transient ischaemic attack and stroke // BMJ. — 2000. — Vol. 320. — P. 991-994.
55. Leonardi-Bee J., Bath P.M., Phillips S.J. et al. Blood pressure and clinical outcomes in the International Stroke Trial // Stroke. — 2002. — 33(5). — 1315-1320.
56. Leppala J.M., Virtamo J., Fogelholm R. et al. Different risk factors for different stroke subtypes: association of blood pressure, cholesterol, and antioxidants // Stroke. — 1999. — Vol. 30 — P. 2535-2540.
57. Levy B.I. Can angiotensin II type 2 receptors have deleterious effects in cardiovascular disease? Implications for therapeutic blockade of the rennin-angiotensin system // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 8-13.
58. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 1545-1553.
59. Lonn E., Yusuf S., Jha P. et al. Emerging role of angiotensin-convertingenzyme inhibitors in cardiac and vascular protection // Circulation. — 1994. — Vol. 90. — P. 2056-2069.
60. Lonn E.M., Yusuf S., Dzavik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E. // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 919-925.
61. Lyders S. Drug therapy for the secondary prevention of stroke in hypertensive patients: current issues and options // Drugs. — 2007. — Vol. 67(7). — P. 955-963.
62. MacMahon S. Blood pressure and the risk of cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 50-52.
63. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)// J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.
64. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 // PloS Medicine. — 2006. — 3. — e442 (http://medicine.plosjournals.org/perlserv/?request =getdocument&doi=10.1371/journal.pmed.0030442).
65. Meisel S., Shamiss A., Rosenthal T. Clinical pharmacokinetics of ramipril // Clin. Pharmacokinet. — 1994. — Vol. 26. — P. 7-15.
66. Moraweitz H., Rueckschloss U., Niemann B. et al. Angiotensin II induces LOXC1, the human endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 899-902.
67. Murphey L., Vaughan D., Brown N. Contribution of bradykinin to the cardioprotective effects of ACE inhibitors // Euro Heart J. — 2003. — Vol. 5 (Suppl. A). — P. 37-41.
68. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Stroke: national clinical guideline for diagnosis and initial management of acute stroke and transient ischaemic attack (TIA). London: Royal College of Physicians, 2008.
69. Nazir F.S., Overell J.R., Bolster A. et al. Effect of perindopril on cerebral and renal perfusion on normotensives in mild early ischemic stroke: a randomized controlled trial // Cerebrovasc. Dis. — 2005. — Vol. 19(2). — P. 77-83.
70. Nielsen F.S., Sato A., Ali S. et al. Beneficial impact of ramipril on left ventricular hypertrophy in normotensive nonalbuminuric NIDDM patients // Diabetes Care. — 1998. — Vol. 21. — P. 804-809.
71. Nilsson P.M. Reducing the risk of stroke in elderly patients with hypertension // Drugs Aging. — 2005. — Vol. 22(6). — P. 517-524.
72. Okumura K., Ohya Y., Maehara A. et al. Effects of blood pressure levels on case fatality after acute stroke // J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23. — P. 1217-1223.
73. ONTARGET: clear messages from well-conducted study. Heartwire, 2008 (http://www.medscape.com/viewarticle/572393).
74. Ovbiagele B., Hills N.K., Saver J.L. et al. Antihypertensive medications prescribed at discharge after an acute ischemic cerebrovascular event // Stroke. — 2005. — Vol. 36(9). — P. 1944-1947.
75. Pedelty L., Gorelick P.B. Chronic management of blood pressure after stroke // Hypertension. — 2004. — Vol. 44. — P. 1-5.
76. Pendlebury S.T. Worldwide under-funding of stroke research // Int. J. Stroke. — 2007. — Vol. 2(2). — P. 80-84.
77. Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS) Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure-lowering regimen on disability and dependency in 6105 patients with cerebrovascular disease // Stroke. — 2003. — Vol. 34 . — P. 2333-2338.
78. Pickering T.G., Shimbo D., Haas D. Ambulatory blood pressure monitoring // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354. — P. 2368-2374.
79. Potter J.F., Robinson T.G., Ford G.A. et al. Controlling hypertension and hypotension immediately post-stroke (CHHIPS): a randomised, placebo-controlled, double-blind pilot trial // Lancet. Neurol. — 2009. — Vol. 8. — P. 48-56.
80. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindoprilbased blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 1033-1041.
81. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review // Stroke. — 2003. — Vol. 34. — P. 2741-2748.
82. Rodgers A., MacMahon S., Gamble G. et al. Blood pressure and risk of stroke in patients with cerebrovascular disease: the United Kingdom Transient Ischaemic Attack Collaborative Group // BMJ. — 1996. — Vol. 313(7050). — P. 147.
83. Rokoss M.J., Teo K.K. Ramipril in the treatment of vascular disease // Expert. Opin. Pharmacother. — 2005. — Vol. 6(11). — P. 1911-1919.
84. Rothwell P.M., Coull A.J., Silver L. et al. Population-based study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford Vascular Study) // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 1773-1783.
85. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association / American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 577-617.
86. Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial // http://www.scast.no.
87. Schieffer B., Schieffer E., Hilfiker-Kleiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque stability // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P. 372-1378.
88. Schmeider R., Martus P., Klingbell A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: a meta-analysis of randomized double-blind studies // JAMA. — 1996. — Vol. 275. — P. 1507-1513.
89. Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. The ACCESS study: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors // Stroke. — 2003. — Vol. 34. — P. 1699-1703.
90. Schrader J., Lüders S., Zuchner C. et al. Practice vs ambulatory blood pressure measurement under treatment with ramipril (PLUR study): a randomised, prospective long-term study to evaluate the benefits of ABPM in patients on antihypertensive treatment // J. Hum. Hypertens. — 2000. — Vol. 14(7). — P. 435-440.
91. Schrader J., Lüders S. Preventing stroke // BMJ. — 2002. — Vol. 324. — P. 687-688.
92. Sever P.S., Poulter N.R. Management of hypertension: is it the pressure or the drug? Blood pressure reduction is not the only determinant of outcome // Circulation. — 2006. — Vol. 113. — P. 2754-2774.
93. Smith W., Ball S.G. Ramipril // Int. J.Clin. Pract. — 2000. — Vol. 54. — P. 255-260.
94. Staessen J.A., Gasowski J., Wang J.G. et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 865-872.
95. Staessen J.A., Wang J. Роль гипотензивной терапии при вторичной профилактике инсульта: есть ли общий стандарт? // Stroke. Российское издание. — 2004. — № 1. — C. 15-17.
96. Strauss M.H., Hall A.S. Angiotensin receptor blockers may increase risk of myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox // Circulation. — 2006. — Vol. 114(8). — P. 838-854.
97. Svensson P., de Faire U., Sleight P. et al. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures: a HOPE substudy. Hypertension. — 2001. — 38. — 28-32.
98. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 2981-2997.
99. The ATLANTIS study group. Low-dose ramipril reduces microalbuminuria in Type 1 diabetic patients without hypertension // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23. — P. 1823-1829.
100. The CHHIPS Trial Group. CHHIPS (Controlling Hypertension and Hypotension Immediately Post-Stroke) Pilot Trial: rationale and design // J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23. — P. 649-55.
101. The COSSACS Trial Group. COSSACS (Continue or Stop post-Stroke Antihypertensives Collaborative Study): rationale and design // J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23. — P. 455-458.
102. The GISEN group. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 1857-1863.
103. The HOPE Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROCHOPE sub-study // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 253-259.
104. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1547-1559.
105. The PEACE Investigators. Angiotensin-converting enzyme inhibition in stable coronary artery disease // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — P. 2058-2068.
106. Todd P., Benfield P. Ramipril: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders // Drugs. — 1990. — Vol. 39. — P. 110-135.
107. Toyoda K., Okada Y., Fujimoto S. et al. Blood pressure changes during the initial week after different subtypes of ischemic stroke // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 2637-2639.
108. Truelsen T., Heuschmann P.U., Bonita R. et al. Standard method for developing stroke registries in low-income and middle-income countries: experiences from feasibility study of a stepwise approach to stroke surveillance (STEPS Stroke) // Lancet. Neurol. — 2007. — Vol. 6. — P. 134-139.
109. Turnbull F., Neal B., Algert C. et al. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists'' Collaboration. Effects of different blood pressure- lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165(12). — P. 1410-1419.
110. Van Griensven J.M., Schoemaker R.C., Cohen A.F. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and bioavailability of the ACE inhibitor ramipril // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1995. — Vol. 47. — P. 513-518.
111. Vaughan D.E. Angiotensin, fibrinolysis, and vascular homeostasis // Am. J. Cardiol. — 2001. — Vol. 87(8A). — P. 18-24.
112. Vemmos K.N., Tsivgoulis G., Spengos K. et al. U-shaped relationship between mortality and admission blood pressure in patients with acute stroke // J. Internal. Med. — 2004. — Vol. 255. — P. 257-265.
113. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention // Hypertension. — 2005. — Vol. 46(2). — P. 386-392.
114. Verho M., Luck C., Stelter W., Rangoonwala B., Bender N. Pharmacokinetics, metabolism and biliary and urinary excretion of oral ramipril in man // Curr. Med. Res. Opin. — 1995. — Vol. 13. — P. 2642-2673.
115. Vernino S., Brown Jr R.D., Sejvar J.J. et al. Cause-specific mortality after first cerebral infarction: a population-based study // Stroke. — 2003. — Vol. 34(8). — P. 1828-1832.
116. Vuong A.D., Annis L.G. Ramipril for the prevention and treatment of cardiovascular disease // Ann. Pharmacother. — 2003. — Vol. 37. — P. 412-419.
117. Vuorinen-Markkola H., Yki-Jarvinen H. Antihypertensive therapy with enalapril improves glucose storage and insulin sensitivity in hypertensive patients with non-insulin-dependant diabetes mellitus // Metabolism. — 1995. — Vol. 44(1). — P. 85-89.
118. World Health Organization. STEPwise approach to surveillance (STEPS). Geneva, Switzerland: WHO, 2006 // http://www.who.int./chp/steps/en
119. World Health Organization. The World Health Report 2003: shaping the future. Geneva, Switzerland: WHO, 2003.
120. World health statistics 2007. — Geneva, Switzerland: WHO, 2007 // http://www.who.int/statistics
121. Wright J.T., Bakris G., Greene T. et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease. Results from the AASK trial // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 2421-2431.
122. Yamamoto Y., Akiguchi I., Oiwa K. et al. Adverse effect of nighttime blood pressure on the outcome of lacunar infarct patients // Stroke. — 1998. — Vol. 29(3). — 570-576.
123. Yusuf S., Diener H., Sacco R.L. et al. the PRoFESS Study Group. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol 359(12). — P. 1225-1237.
124. Yusuf S., Gerstein H., Hoogwerf B. et al. Ramipril and the development of diabetes // JAMA. — 2001. — Vol. 286. — P. 1882-1885.
125. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342(3). — P. 145-153.

 


Back to issue