Газета «Новости медицины и фармации» 15 (289) 2009

В последние два десятилетия был достигнут значительный успех в лечении больных бронхиальной астмой (БА). Согласно главному руководству по диагностике и лечению БА «Глобальная инициатива по профилактике и лечению БА» (Global Initiative for Asthma, GINA), разработанному совместно с Национальным институтом сердца, легких и крови США и ВОЗ (1995 г.), целью лечения пациентов с БА являлся контроль заболевания. В 2006 году GINA внесла коррективы в определение целей терапии БА. Под контролем БА подразумевают:
— отсутствие (либо наличие дважды или менее в неделю) дневных симптомов;
— отсутствие ограничения физической активности в течение дня;
— отсутствие симптомов БА, вынуждающих пробуждаться ночью;
— отсутствие необходимости в симптоматическом лечении (либо потребность в таковом дважды или менее в неделю);
— нормальные или близкие к норме показатели легочной функции;
— отсутствие обострений.

Контроль БА обозначает, что пациент при выполнении всех необходимых рекомендаций и длительном применении базисной терапии может чувствовать себя практически здоровым.

Существующие руководства подчеркивают важность лечения воспаления дыхательных путей, лежащих в основе БА, и предписывают начиная с легкой степени персистирующей БА регулярно использовать ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в сочетании с β2-агонистами короткого действия для немедленного облегчения симптомов. При отсутствии эффекта можно увеличить дозу ИГКС или добавить бронхолитик длительного действия. Пациентам со средней и тяжелой персистирующей астмой рекомендована комбинация ИГКС с β2-агонистами пролонгированного действия (сальметерол/флютиказона пропионат или будесонид/формотерол). Именно такая комбинация на сегодняшний день является наиболее эффективной схемой лечения БА, вошедшей во все международные рекомендации, и является реальным путем к снижению дозы ИГКС. Тем не менее практически каждый пациент спрашивает о возможности лечения БА без применения кортикостероидов (что и пытается сделать, самостоятельно отменив себе гормональный препарат). Данные множества клинических исследований убедительно доказали, что комбинация ИГКС и β2-агонистов длительного действия — наиболее перспективная схема лечения. Достигается это благодаря длительному (а возможно, и постоянному) использованию базисной терапии, основу которой составляют противовоспалительные препараты и длительно действующие бронхолитики.

Так, рандомизированное двойное слепое исследование GOAL (Gaining Optimal Asthma Сontrol — достижение оптимального контроля астмы) показало, что достижение полного контроля БА становится реальным при применении лекарственного препарата Серетид. Благодаря наличию шести возможных дозировок Серетида (Серетид дискус содержит в одной дозе 50 мкг сальметерола в сочетании со 100, 250 и 500 мкг флутиказона, а Серетид эвохалер — 25 мкг сальметерола и 50, 125 и 250 мкг флютиказона) можно подобрать оптимальную дозировку в зависимости от тяжести болезни и конкретной ситуации. При использовании этого препарата полный контроль БА достигается у большего (в 1,4–2,4 раза) числа больных, чем при применении лишь ингаляционных ГКС. Эффективность сочетанного применения ИГКС и пролонгированных бронхолитиков патофизиологически обоснована. Препараты относятся к различным группам, их действие направлено на разные звенья процесса при астме (воспаление и бронхоспазм). Кроме того, кортикостероиды предупреждают развитие тахифилаксии при длительном приеме β2-агонистов, в свою очередь, β2-агонисты потенцируют местное противовоспалительное действие кортикостероидов. Однако контроль БА остается недостижимой целью у большинства пациентов во всем мире [1].

С целью выяснения зависимости госпитализации больных БА от объема терапии, проводимой им на амбулаторном этапе, в отделении клинической пульмонологии ГКБ № 17 г. Киева нами были опрошены первые 100 человек, поступившие в стационар в 2007 году [2]. У всех пациентов астма была неконтролируемой: до 5 приступов удушья в день отмечали 48, от 6 до 10 — 22, более 10(!) — 20 больных. Следует отметить, что спирометрическое исследование было проведено только 45 % больных, причем тяжесть состояния неправильно была оценена у 62 % пациентов. Здесь хотелось бы сослаться на приказ МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія», который адаптировал основные изменения международного консенсуса на территории Украины. В этом приказе успешно совмещены и привычный подход к диагностике и лечению БА, основанный на 4 степенях тяжести, и новый, основанный на оценке уровня контроля БА. В приказе четко указано, что исследование функции внешнего дыхания с проведением бронхолитического теста необходимо для выбора медикаментозной терапии БА. Известно, что этот тест проводится с бронхолитиками короткого действия (β2-агонистами, холинолитиками или их сочетанием) для определения бронхообструкции и реакции пациента на бронхорасширяющие препараты. И хотя 45 % больным сделана проба с бронхолитиками, трем пациентам она почему-то проведена с β2-агонистами длительного действия, а двоим — с тиотропиума бромидом (с точки зрения подбора бронхолитического препарата такая проба правомочна, но она не может использоваться в качестве выявления обратимости бронхиальной обструкции, а следовательно, и для дифференциальной диагностики между БА и ХОЗЛ).

В качестве базисной терапии на амбулаторном этапе никакой терапии не получали 46 % (!) больных (29 из них пользовались домашними средствами), 16 % получали только β2-агонисты короткого действия, 21 % — ингаляционные глюкокортикостероиды, 10 % — теопек, и только 7 % пациентов принимали комбинированную терапию (сальметерол/флютиказона пропионат) в низкой (?) дозировке (рис. 1). Итак, только 28 % пациентов принимали противовоспалительные препараты (21 % — ИГКС и 7 % — Серетид). Из 21 пациента, принимающих кортикостероиды, 19 человек принимали их нерегулярно, только при значительном ухудшении состояния. Из 7 больных, принимающих Серетид, один пациент получал среднюю дозу (50/250) два раза в сутки, остальным были назначены минимальные дозировки (50/100) дважды в день, что не оказывало необходимого эффекта. Видимо, именно этим объяснялась бессмысленность назначения некоторых сочетаний препаратов: Серетид + беклазон, Серетид + беклофорт, беродуал + теопек и т.д.

При ухудшении состояния больным увеличивали дозу бронхолитиков. Как правило, назначали повышенные дозы β2-агонистов короткого действия и теофиллины. Между тем принципиально важным является положение о том, что аллергическое воспаление — ведущее звено патогенеза бронхиальной астмы (БА) и основу базисной терапии БА составляют препараты, обладающие противовоспалительной активностью. В этом плане глюкокортикостероиды (ГКС) с их многогранным действием на все звенья патогенеза заболевания занимают центральное место в терапии БА. Их применение основано на мощном местном противовоспалительном действии. Кроме того, использование ИГКС в течение нескольких месяцев у больных БА способствует уменьшению гиперреактивности дыхательных путей, ослабляет спазмогенные влияния многих биологически активных веществ (гистамина, брадикинина, ацетилхолина, аденозина) и факторов внешней среды (холодного и влажного воздуха, двуокиси углерода). Ведущее место в базисной терапии БА занимают ИГКС, которые до настоящего времени остаются единственным классом препаратов, достоверно снижающим риск смерти и оказывающим доказанное прямое положительное влияние на исход этого заболевания. К сожалению, до сих пор слова «гормоны» и «гормональный» необоснованно пугают людей, а корни этих страхов — в побочных эффектах таблетированных гормональных препаратов. Раньше их часто назначали для постоянного приема, что приводило к серьезным нарушениям обмена веществ. Сейчас же именно гормональный ингалятор может разорвать «порочный круг» при астме и остановить ее прогрессирование, поэтому не следует его бояться. Хотелось бы, чтобы в первую очередь это осознали практикующие врачи. Пациенты с плохим контролем БА:
— не могут жить полноценной жизнью:
— общаться с друзьями и семьей;
— выполнять работу по дому;
— заниматься спортом;
— почти 2/3 больных пробуждаются ночью как минимум один раз в неделю;
— берут более чем в 2 раза больше больничных листов в связи с обострением;
— вызывают скорую помощь или госпитализируются в два раза чаще.

Для оценки уровня контроля БА необходимо помнить, что потребность в любом препарате для «спасательной» терапии 2 и более раза в неделю свидетельствует о плохом контроле астмы и необходимости пересмотра базисной терапии.

К сожалению, проблемы астмы все еще далеки от решения. По данным GINA пересмотра 2008 года, 57 % больных БА, проживающих в Европе, не контролируют свое заболевание, 77 % пациентов по-прежнему принимают скоропомощные препараты 2–3 и более раза каждую неделю. Для изучения причин плохого контроля БА была создана Международная инициатива под эгидой Международной респираторной группы врачей первичного звена (International Primary Respiratory Group — IPCRG). Причинами отсутствия контроля астмы помимо неадекватной терапии могут быть:
1) неправильный диагноз (ХОЗЛ, острая сердечная недостаточность или опухоль легкого);
2) неадекватный режим лечения при правильно назначенной терапии;
3) постоянное воздействие сенсибилизирующих факторов (таких как обычные аллергены, вирусная инфекция, различные профессиональные факторы или вещества с высоким уровнем раздражителей, например табачный дым);
4) тяжелая форма астмы, которую часто связывают с выраженным воспалительным процессом;
5) сопутствующая патология.

Выявление различной сопутствующей патологии (теперь) признано неотъемлемой частью постоянного контроля астмы. Рассмотрим основные сопутствующие заболевания, влияющие на людей, больных астмой, обсудим эффективные методы контроля над астмой и проследим взаимосвязь сопутствующей (коморбидной) патологии с тяжелой формой астмы.

Большое количество сопутствующей патологии наблюдается у больных с тяжелой формой астмы, что сказывается не лучшим образом на достижении у них контроля БА. Основными сопутствующими заболеваниями, с которыми наиболее часто сталкиваются врачи в своей практической деятельности и которые воздействуют на течение БА, являются:
— риносинусит;
— гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь;
— психологические нарушения;
— хронические инфекции;
— синдром ночного апноэ.

Болезни верхних дыхательных путей

Концепция «единых дыхательных путей» предполагает, что наличие воспалительных процессов в верхних и нижних дыхательных путях, таких как астма и ринит, имеет единые корни. Характер воспаления при этих заболеваниях похож, с вовлечением Т-хелперов 2-го типа, тучных клеток и эозинофилов. Оба этих воспалительных заболевания влияют друг на друга, возможно, за счет системного воспалительного эффекта. Проблемы, связанные с ринитом, приводят к астматическому воспалению и наоборот. Наличие ринита является прогностическим признаком развития астмы. К наличию ринита у астматика следует отнестись внимательно, ибо недостаточная терапия этого заболевания может снизить уровень контроля БА. Вещества, оказывающие влияние на воспаление как верхних, так и нижних дыхательных путей, такие как интраназальные ГКС, ИГКС, антииммуноглобулин Е и антагонисты лейкотриеновых рецепторов, могут улучшить течение и БА, и синусита.

Что касается хронического синусита, то было обнаружено, что у 90 % пациентов с легкой и умеренной астмой и почти у 100 % пациентов с тяжелой формой астмы имеются различные аномалии в пазухах носа. Хронический риносинусит, как правило, связан с более тяжелой и более трудно контролируемой формой астмы. Форма хронического риносинусита, связанного с полипозом носа и непереносимостью аспирина, выявляется у 5 % пациентов, больных астмой.

Гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

Астма может способствовать ГЭРБ посредством изменений внутригрудного давления или за счет применения препаратов, действующих на гастроэзофагеальный сфинктер (например, теофиллина). Бронхоспазм возникает либо рефлекторно, либо при хроническом забросе желудочного содержимого в дыхательные пути. Хардинг сообщил, что 82 % людей, страдающих астмой, имеют отклонения при 24-часовой рН-метрии, хотя улучшение симптомов астмы наблюдалось у 69 % пациентов после лечения ГЭРБ. Другое исследование показало, что у взрослых пациентов с умеренной и тяжелой формой астмы и со стойкими симптомами кислотного рефлюкса применение ланзопразола в течение 24 недель улучшило связанное с астмой качество жизни и снизило обострения, особенно у тех пациентов, которые для базисной терапии использовали комбинацию двух препаратов.

Психопатология

У пациентов с тяжелой формой астмы, которые часто обращаются за медицинской помощью по поводу БА, наблюдается больше психологических отклонений, в частности беспокойство, депрессия и недоверие в отношении медицинских работников. Психологические факторы могут не только вызвать симптомы астмы и влиять на восприятие больных БА, но и сказаться на соблюдении режима терапии. Нередко больные самостоятельно исключают ряд предписанных средств, в частности ИГКС, что также ведет к ухудшению контроля БА. Такие отклонения должны быть обнаружены и учтены своевременно и надлежащим образом. Депрессия и тревога нередко появляются при тяжелой форме астмы и могут быть как следствием основного заболевания, так и коморбидным состоянием. Nowobilski и др. сообщили, что одышка, затрудненное дыхание соотносится с признаками тревоги и беспокойства, а депрессии наблюдаются у больных астмой мужчин чаще, чем у женщин. Catton и др. отметили, что депрессивные расстройства и беспокойство в качестве сопутствующей патологии у молодых людей с БА наблюдаются почти в два раза чаще, чем в контрольной группе.

Респираторные инфекции

Роль респираторных инфекций в обострении астмы была доказана давно. Воздействие прежде всего вирусов и риновирусов связано с увеличением случаев госпитализации у детей и взрослых, больных БА. Респираторные вирусы могут действовать синергически с другими факторами, такими как аллерген или воздействия факторов внешней среды, и являются причиной об­острения астмы. Выявлено, что такие микроорганизмы, как Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae, также причастны к обострению астмы, а в долгосрочной перспективе — к снижению легочной функции, хотя их вклад в заболеваемость БА остается недоказанным. Кроме того, Denning и др. предположили, что фенотип тяжелой формы астмы мог быть связан с повышением чувствительности к грибковым аллергенам, которые иногда, но не всегда связаны с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (аспергилломикоз). Эти факторы, бесспорно, необходимо учитывать при оценке уровня контроля у пациентов с БА.

Ожирение

Во всем мире ожирение является эпидемией, и существует множество болезней, связанных с этой патологией. С ожирением связано повышение распространенности астмы, особенно среди болезненно тучных женщин. Кроме того, все исследования, оценивающие последствия потери массы тела у тучных людей, продемонстрировали улучшение симптомов астмы, контроля и потребностей лечения БА после снижения массы тела. Кроме того, Eneli и др. провели обзор исследований, оценивающих последствия потери массы тела и результаты лечения астмы. Из 15 соответствующих исследований все отметили улучшение по крайней мере в одном случае лечения астмы после потери массы тела у пациентов обоих полов различного возраста и страны происхождения.

В европейской сети здравоохранения при исследовании механизмов тяжелой формы астмы группа единомышленников заявила, что тяжелая форма астмы связана с ожирением, чувствительностью к аспирину и синуситом у женщин, и наблюдается обратно пропорциональная связь с наследственной предрасположенностью к аллергическим заболеваниям. Одышка и затрудненное дыхание у людей, страдающих ожирением и БА, обусловлены изменениями легочной функции, вызванной снижением объема легких, наличием системного воспаления, которое, возможно, влияет на дыхательные пути и ухудшение восприимчивости к лекарствам от астмы. Анализ Peters-Golden et al. показал, что у тучных астматиков была снижена реакция на ингаляционные кортикостероиды. Видимо, все эти факторы в сочетании и объясняют трудность контроля БА.

ХОЗЛ и курение

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что курение неблагоприятно влияет на течение БА. Курение может привести к ХОЗЛ, но может влиять на астму при отсутствии очевидных компонентов ХОЗЛ. В основе обоих заболеваний лежит хронический воспалительный процесс с участием множества клеток и медиаторов воспаления. Для обоих заболеваний характерны бронхиальная обструкция и развитие обострений. В настоящее время имеются неопровержимые доказательства того, что активное курение является важным фактором в изменении фенотипа астмы и влияет как на ответ на лечение, так и на результаты терапии. Результаты исследований свидетельствуют, что курящие астматики иначе реагируют на глюкокортикостероиды, чем некурящие. Относительная резистентность ГКС у курящих астматиков объясняется следующими причинами. Во-первых, у курильщиков преобладает нейтрофильный тип воспаления, интактный к лечению кортикостероидами; во-вторых, курение приводит к развитию оксидантного стресса, который снижает активность деацетилазы гистонов 2, в результате чего сокращается противовоспалительная активность ГКС. Наконец, курение, запуская каскад арахидоновой кислоты, способствует выработке лейкотриенов у пациентов с БА, и их уровень не сокращается под воздействием терапии ГКС [3–5]. Кроме того, отмечена связь между никотиновой зависимостью и психопатологией. Статистика о курении указывает на высокие показатели распространенности психологических отклонений у курильщиков. Все эти факторы также надо учитывать при оценке контроля БА и коррекции терапии. Конечно же, следует подчеркнуть важность прекращения курения для улучшения результатов лечения астмы, а также для предупреждения развития других заболеваний.

Как же коморбидные состояния могут влиять на тяжесть астмы? Условия, описанные выше, могут модулировать тяжесть астмы по-разному. Они могут:
1) отвечать за развитие и эволюцию иного фенотипа астмы (как в случае с ожирением, курением, непереносимостью аспирина и развитием аллергического бронхолегочного аспергиллеза);
2) быть частью того же патофизиологического процесса (ринита и астмы, в рамках гипотезы «единых дыхательных путей»);
3) выступать в качестве факторов диагностики и оценки контроля;
4) быть связаны с конкретными состояниями, которые могут менять клинические проявления астмы или влиять на эффективность терапии и, соответственно, рекомендованное лечение (ГЭРБ, респираторные инфекции, курение и психические расстройства).

Многое еще предстоит узнать о вкладе коморбидных состояний в клиническое течение БА, особенно стойкой или тяжелой, о методах выявления и лучших терапевтических подходах в лечении сопутствующей патологии. По данным Европейских обзоров, наиболее актуальными вопросами в данной ситуации являются следующие:
1. Определить, как различные сопутствующие заболевания влияют на тяжесть течения БА и механизмы этого влияния?
2. Какие последствия лечения коморбидных состояний у больных БА и отдаленные последствия этого?
3. Встречается ли тяжелая форма БА без сопутствующей патологии?

Ответы на эти вопросы должны привести к улучшению контроля над заболеванием и, возможно, снижению его тяжести.

Таким образом, на сегодняшний день имеются четкие рекомендации для лечения больных БА. Наиболее эффективной терапией для достижения контроля БА является комбинация ИГКС и бронхолитиков длительного действия. Применение их в одном ингаляторе не позволит больному исключить из лечебного процесса один из препаратов по собственному усмотрению. Обязательным этапом в лечении больных БА является постоянный контроль заболевания. Потребность в любом скоропомощном препарате 2 и более раза в неделю свидетельствует о плохом контроле астмы и необходимости пересмотра лечения.

Данные исследований показали, что даже при правильно назначенной терапии и соблюдении больным всех рекомендаций не всегда удается достичь контроля БА. Согласно нынешним представлениям, выявление сопутствующей патологии должно стать частью исследования для определения степени контроля над всеми видами астмы, особенно тяжелых форм и трудно излечимой астмы. Доказано, что более чем одно сопутствующее заболевание может повлиять на течение астмы в той или иной мере. Это требует внесения корректив в рекомендации по лечению БА у каждого конкретного больного, что позволит ему жить полноценной жизнью, ибо контроль БА — это жизнь пациента.

 Материал публикуется при поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн»
SRTD/10/UA/11.08.2009/2427