Журнал «» 6 (8) 2009

Что мы знаем о валсартане?

Валсартан устраняет сосудосуживающие и прочие эффекты ренин-ангиотензиновой системы посредством блокады АТ₁-рецепторов к ангиотензину II. Это отличает его от ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, которые вызывают развитие сходных фармакологических эффектов, нарушая превращение ангиотензина I в ангиотензин II.

Валсартан эффективно снижает артериальное давление, сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных с артериальной гипертензией.

Валсартан защищает органы-мишени, страдающие от артериальной гипертензии. В частности, при почечной недостаточности препарат замедляет прогрессирование протеинурии и тормозит развитие терминальной стадии. При гипертрофии левого желудочка он способствует снижению массы сердечной мышцы, а при развитии хронической сердечной недостаточности снижает уровень заболеваемости и смертности, связанный с данной патологией. Валсартан снижает вероятность развития первичных и повторных инсультов.

Отдельно стоит оговорить тот факт, что валсартан уменьшает выраженность гипертрофии сосудов. Поэтому его можно использовать не только для лечения, но и для профилактики артериальной гипертензии (например, у лиц с предгипертензивным состоянием — при наличии систолического и диастолического давления на уровне 130–139/85–89 мм рт.ст. соответственно).

В том случае, когда лекарственное средство ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, оно не только нарушает превращение ангиотензина I в ангиотензин II, но и препятствует разрушению брадикинина. Из-за этого у больных может возникать кожный зуд, сухой кашель, реже ангионевротический отек. Валсартан не оказывает влияния на ангиотензинпревращающий фермент — он блокирует АТ₁-рецепторы к ангиотензину II. Поэтому для него практически не характерны все перечисленные осложнения. В целом валсартан хорошо переносится и, как любой блокатор ангиотензиновых рецепторов, имеет самый высокий комплайенс по сравнению с остальными антигипертензивными средствами.

Среди населения бытует шуточное мнение, что чем больше работы делаешь, тем больше ее становится. Нечто подобное случилось и с валсартаном. Увидев, что валсартан легко справляется с основными проблемами, связанными с артериальной гипертензией, исследователи задались вопросом: а что если попробовать использовать препарат для решения по-настоящему сложной задачи — лечения больных с неконтролируемой артериальной гипертензией и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний?

Поиском ответа на поставленный вопрос занялась группа японских ученых под руководством Hiroaki Matsubara в рамках исследования KYOTO HEART Study (Киотское исследование сердца). Полученные результаты были впоследствии опубликованы в European Heart Journal (2009. — Т. 30, № 20) под названием «Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study».

Проспективное рандомизированное открытое со «слепой» оценкой конечных точек параллельно-групповое исследование было выполнено с января 2004 по июнь 2007 г. на базе 31 клинического центра. В исследование включали больных в возрасте > 20 лет с наличием:

а) неконтролируемой гипертензии (систолическое давление > 140 мм рт.ст. и/или диастолическое давление > 90 мм рт.ст.) не менее 4 недель;

б) по крайней мере одного из следующих заболеваний: ишемическая болезнь сердца (стенокардия или перенесенный инфаркт миокарда > 6 месяцев назад до включения в настоящее исследование), цереброваскулярные заболевания (перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака > 6 месяцев назад до включения в настоящее исследование), окклюзия периферических артерий (перенесенные шунтирование или ангиопластика артерий руки или ноги, язва/гангрена руки или ноги, перемежающаяся хромота с плече-лодыжечным индексом артериального давления < 0,8) и/или по крайней мере одного фактора, увеличивающего риск развития сердечно-сосудистых заболеваний: сахарный диабет 2-го типа, табакокурение, нарушение липидного обмена, левожелудочковая гипертрофия, подтвержденная электрокардиографически.

Наличие какого-либо из перенесенных заболеваний и/или факторов риска, перечисленных в пункте­ «б», свидетельствует о том, что пациенты, включенные в исследование, помимо неконтролируемой гипертензии имели еще и высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В общей сложности в исследование был включен 3031 больной, которые случайным образом были распределены на две группы. Первую группу составили 1517 больных, которым дополнительно к стандартной терапии назначали валсартан в дозе 80 мг/день однократно утром. Если спустя 4 недели давление не опускалось ниже 140/90 мм рт.ст. (у больных с диабетом или почечной недостаточностью — ниже 130/80 мм рт.ст.), дозу препарата увеличивали до 160 мг/день. Если еще спустя 4 недели давление было по-прежнему неконтролируемым, в схему лечения добавляли другие антигипертензивные средства, за исключением блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Вторую группу составили 1514 пациентов, которые получали только стандартную антигипертензивную терапию. Если спустя 4 недели давление не становилось контролируемым, дозу стандартной терапии увеличивали. Если давление не становилось контролируемым еще спустя 4 недели, добавляли другие антигипертензивные средства, за исключением блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Следует отметить, что обе выделенные группы больных были сравнимы по возрасту, полу, перенесенным заболеваниям и факторам, увеличивающим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (перечислены выше в пункте «б»). Кроме того, обе группы не различались по антигипертензивным и прочим лекарственным средствам, которые они получали на момент включения в исследование: блокаторы кальциевых каналов, b-блокаторы, тиазидные диуретики, статины, фибраты и пр. Среднее время наблюдения за больными обеих групп в ходе исследования составило 3,27 года.

В результате исследования выявлено несколько интересных фактов и закономерностей.

Обнаружено, что антигипертензивная активность средств, назначенных для лечения каждой из выделенных групп больных, была одинаковой. Соответствующие данные представлены на рис. 1. Видно, что если в исходных условиях среднее артериальное давление в каждой из групп больных было равно 157/88 мм рт.ст., то к концу исследования после лечения стандартной терапией + валсартаном или только стандартной терапией артериальное давление снижается до 133/76 мм рт.ст. в обеих группах.

На рис.1 видно, что адекватный контроль над артериальным давлением в обеих выделенных группах достигается уже в течение первого года лечения. При этом во второй группе, получающей только стандартную антигипертензивную терапию, увеличилось количество пациентов, использующих блокаторы кальциевых каналов, на 8 %, и использующих β-блокаторы, — на 3 %. Перечисленные препараты — блокаторы кальциевых каналов и β-блокаторы — стали основными дополнительными антигипертензивными средствами, назначаемыми во второй группе больных.

В первой группе больных, получавших валсартан, дополнительный прием блокаторов кальциевых каналов, β-блокаторов или других антигипертензивных средств отмечен не был, хотя контроль над артериальным давлением был достигнут. Это означает, что назначение валсартана в дополнение к стандартной терапии было вполне достаточным, чтобы установить адекватный контроль над артериальным давлением.

В ходе последующего анализа авторы оценили вероятность достижения конечных точек исследования в каждой из выделенных групп больных. Первичная конечная точка была композитной и включала следующие заболевания и состояния: инсульт (госпитализация + подтверждение с помощью компьютерной томографии (КТ) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ)); впервые проявившаяся или повторная транзиторная ишемическая атака (госпитализация + подтверждение с помощью КТ и/или МРТ + внезапное развитие неврологического дефицита, персистирующего менее 24 ч, без признаков аритмии предсердий, провоцирующей эмболию); впервые развившийся или повторный острый инфаркт миокарда (госпитализация, изменения на ЭКГ, биомаркеры инфаркта миокарда); впервые проявившаяся или обострившаяся стенокардия (госпитализация + изменения на ЭКГ вместе с загрудинной болью и данные коронарной ангиографии, свидетельствующие о наличии стеноза > 75 %); впервые развившаяся или обострившаяся сердечная недостаточность (госпитализация + клинические признаки вместе с левожелудочковой дисфункцией, подтвержденной эхокардиографически); расслаивающая аневризма аорты (госпитализация + диагностика с помощью методов визуализации), артериальная обструкция в ногах, угрожающий жизни тромбоз, перевод на диализ, двукратное увеличение в плазме уровня креатинина.

В качестве вторичных конечных точек рассматривали: общую смертность, ухудшение сердечной функции, первое проявление или обострение аритмии, первое проявление или обострение сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе, неконтролируемое артериальное давление.

В результате обнаружено (рис. 2), что в группе больных, получавших терапию валсартаном, вероятность достижения первичной конечной точки исследования была ниже (83 больных, 5,5 %), чем в группе больных, получавших только стандартную терапию (155 больных, 10,2 %); отношение рисков составило 0,55 (95% доверительный интервал 0,42–0,72; р = 0,00001). При этом обнаруженные различия были связаны главным образом со снижением частоты развития инсультов и стенокардии (рис. 3). Так, в группе с валсартаном у 25 больных развился инсульт (19 больных) и транзиторная ишемическая атака (6 больных), в то время как во второй группе аналогичная патология наблюдалась у 46 больных (инсульт — 42, транзиторная ишемическая атака — 4); отношение рисков 0,55 (95% ДИ 0,34–0,89; р = 0,01488). В группе с валсартаном стенокардия развилась у 22 пациентов, а во второй группе — у 44 пациентов; отношение рисков 0,51 (95% ДИ 0,31–0,86; р = 0,01058).

При анализе вторичных конечных точек исследования между обеими выделенными группами больных не было обнаружено достоверных различий по общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин (рис. 3). Однако в группе, получавшей дополнительно к стандартной терапии лечение валсартаном, значительно реже появлялись новые случаи сахарного диабета по сравнению со второй группой (58 и 86 больных соответственно; р = 0,02282).

В табл. 1 представлены осложнения, которые развились в течение всего времени наблюдения за больными обеих групп. Результаты статистической обработки свидетельствуют о том, что выделенные группы больных не различаются по частоте возникших осложнений.

Выводы

1. Назначение валсартана в дополнение к стандартной терапии у больных с неконтролируемой гипертензией и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний приводит к нормализации артериального давления — снижению его уровня ниже 140/90 мм рт.ст.

2. В этой же группе больных назначение валсартана приводило к снижению вероятности достижения первичной конечной точки исследования, главным образом за счет снижения частоты развития инсультов и стенокардии. Кроме того, на фоне приема валсартана снижалась частота развития новых случаев сахарного диабета.

3. Назначение валсартана не увеличивает частоту развития побочных эффектов по сравнению со стандартной антигипертензивной терапией.

В Украине валсартан представлен препаратом Вальсакор. Вальсакор — валсартан европейского качества от компании КРКА (Словения).

Список литературы находится в редакции