Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 6 (8) 2009

Back to issue

Обструктивне апное сну та артеріальна гіпертензія: рівняння з багатьма невідомими

Authors: Візір В.А., Садомов А.С., Запорізький державний медичний університет

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

В огляді широко обговорюється проблема взаємозв’язку артеріальної гіпертензії та обструктивного апное сну. Аналіз результатів великих клінічних досліджень вказує на незалежну асоціацію обструктивного апное сну та системної гіпертензії, а також на можливість зниження артеріального тиску у хворих із тяжким обструктивним апное сну під впливом найбільш ефективного методу лікування — СРАР-терапії. Докази активації механізмів серцево-судинних захворювань при апное сну і докази того, що апное сну є незалежним етіологічним фактором розвитку артеріальної гіпертензії, повинні послужити каталізатором для проведення остаточних інтервенційних досліджень. Наступними важливими кроками в розумінні, лікуванні сон-асоційованих розладів дихання та запобіганні, а також поліпшенні перебігу серцево-судинних захворювань повинні стати подальше фундаментальне вивчення механізму хвороби, виявлення економічно обгрунтованих терапевтичних стратегій із найкращою переносимістю, що сприяють зниженню серцево-судинної захворюваності і смертності, визначення відповідних терапевтичних цілей і економічних переваг такого лікування.


Keywords

Обструктивне апное сну, індекс апное/гіпопное, артеріальна гіпертензия, СРАР-терапія.

За даними Національного фонду сну США, у 2005 році 8 % американської популяції вказали на наявність у них дихальних пауз під час нічного сну щонайменш упродовж трьох ночей протягом одного тижня. Базуючись на даних Берлінського питальника, який є стандартизованим тестом з оцінки ризику виникнення обструктивного апное сну (ОАС), 26 % усіх респондентів мали відповідний ризик. Відомо, що 50–70 мільйонів дорослих американців страждають від інтермітуючих та хронічних розладів сну, а у близько 15 мільйонів із них наявне ОАС. На жаль, подібної статистики щодо поширеності даного синдрому в Україні на сьогодні не існує. Сон­асоційовані розлади дихання дуже поширені в пацієнтів із серцево­судинними захворюваннями: артеріальною гіпертензією (АГ), ішемічною хворобою серця, інсультом, фібриляцією передсердь тощо [1–9]. Особлива увага приділяється ідентифікації пацієнтів із коморбідними станами — серцево­судинними захворюваннями в сполученні з ОАС із метою розуміння механізмів, за допомогою яких апное сну може призвести до прогресування кардіоваскулярних порушень та визначення стратегій лікування. На сьогодні перед науковою спільнотою та практичними лікарями постала низка конкретних невирішених питань: «Чи відіграє ОАС важливу роль в ініціюванні розвитку серцево­судинних хвороб? Яким чином ОАС у пацієнтів із серцево­судинною патологією прискорює прогресування захворювання, і чи лікування апное сну призводить до поліпшення клінічного статусу хворих, зменшення кількості кардіоваскулярних ускладнень і зниження смертності?» На жаль, експериментальні підходи, які спрямовані на вирішення цих проблем, суттєво обмежені з декількох причин. По­перше, тісний взаємозв’язок між ожирінням і ОАС часто інвертує відмінність між наслідками ожиріння та ОАС окремо і наслідками їх взаємодії. По­друге, численна супутня патологія, у тому числі серцево­судинні захворювання, метаболічний синдром, цукровий діабет (ЦД) ІІ типу, часто присутня в пацієнтів з ОАС. Отже, не з’ясовано, чи є порушення в пацієнтів із серцево­судинними захворюваннями поєднано з ОАС вторинними щодо ОАС, кардіоваскулярної патології або щодо обох станів. Третє міркування стосується рандомізації хворих на апное сну до груп активного лікування/плацебо. Хоча це й цілком обгрунтована стратегія для виявлення прогностичних та механістичних наслідків ОАС per se, вона обмежена труднощами, що властиві будь­якому плацебо­контрольованому дослідженню з лікування апное уві сні, коли необхідно розглянути питання про терапію хворих із тяжкою денною сонливістю навіть за відсутності асоційованих серцево­судинних захворювань.

ОАС характеризується повторним припиненням вентиляції під час сну, спричиненим колапсом фарингеальних дихальних шляхів. Обструктивне апное — це 10‑секундна або більш тривала пауза в диханні, асоційована з поточними вентиляційними зусиллями. Обструктивне гіпопное — це зниження, але не повне припинення вентиляції, яке пов’язане зі зменшенням насичення киснем або пробудженням [10]. Діагноз ОАС встановлюється, коли пацієнт має індекс апное/гіпопное (ІАГ), тобто кількість епізодів апное/гіпопное за годину сну становить > 5, та ознаки надлишкової денної сонливості (табл. 1, 2).

Фарингеальний колапс у хворих із ОАС зазвичай відбувається позаду язика, язичка, м’якого піднебіння або у комбінації цих анатомічних утворень. Ця частина фарингеальних дихальних шляхів (від задньої носової перетинки до надгортанника) має порівняно невелику кістлявість або жорсткість опори і тому багато в чому залежить від активності м’язів для підтримки прохідності. Первинними аномаліями у хворих з ОАС є анатомічно вузькі глоткові дихальні шляхи внаслідок ожиріння, аномалій структури кісткової та м’яких тканин або наявність гіпертрофії мигдаликів та аденоїдів (у дітей) [11]. Під час неспання це призводить до підвищення резистентності повітряного потоку і збільшення інтрафарингеального негативного тиску на вдиху. Механорецептори, які розташовані переважно в гортані, рефлекторно реагують на цей негативний тиск, що призводить до збільшення активності низки глоткових м’язів­дилататорів, тим самим зберігаючи прохідність дихальних шляхів [11, 12]. Проте під час сну рефлекторна активність глоткових м’язів пригнічується або навіть втрачається, що призводить до зниження активності м’язів­дилататорів і, як наслідок, до звуження глотки та її інтермітуючого повного колапсу [13]. Надалі апное або гіпопное, гіпоксія та гіперкапнія стимулюють вентиляційні зусилля, що нарешті призводить до пробудження від сну та припинення епізоду апное. Таким чином, верхні дихальні шляхи, що вимагають рефлекторної м’язової активації для підтримки прохідності під час неспання, можуть бути уразливими до колапсу під час сну.

Епідеміологія

Висока поширеність та широкий спектр тяжкості ОАС у дорослих були добре продемонстровані в численних популяційних дослідженнях, які були проведені у США, Європі, Австралії та Азії. Хоча методи вимірювання та визначення достатньо варіювали, більшість із цих досліджень показали, що приблизно в 1 з 5 дорослих наявне принаймні легке ОАС (ІАГ і 5), а в 1 з 15 — середньої тяжкості або тяжке ОАС (ІАГ і 15). Разом із тим у понад 85 % хворих із клінічно значущим та потенційно курабельним ОАС ніколи не був встановлений цей діагноз, тому популяція пацієнтів із верифікованим ОАС є лише верхівкою айсберга [14, 15]. Довгий час вважали, що ОАС діагностується лише за наявності синдрому Піквіка, який характеризується ожирінням, сонливістю та зустрічається переважно в чоловіків середнього віку. Цей стереотип, безсумнівно, вплинув на гіпердіагностику зазначених факторів у когорті ОАС­пацієнтів. Великі популяційні дослідження показали, що хоча чоловіча стать та ожиріння є потужними факторами ризику ОАС (асоціюються з 2­ і 4­разовим збільшенням показників поширеності синдрому нічного апное відповідно), клінічно значуще ОАС досить часто притаманне жінкам та особам із нормальною вагою тіла та ще більше поширене в літніх осіб порівняно з хворими середнього віку. Крім того, на відміну від високої поширеності патологічної сонливості в популяції ОАС­пацієнтів, надмірна денна сонливість та ОАС чітко не корелювали у великих популяційних дослідженнях [16–18].

На сьогодні відомо декілька досліджень, що характеризують ОАС у пацієнтів із серцево­судинною патологією. Наявні дані показують, що поширеність ОАС у 2–3 рази вища, ніж у референтній популяції без кардіоваскулярних захворювань [19, 20]. Фактори ризику недіагностованого ОАС у хворих на хронічну серцеву недостатність можуть відрізнятися від тих, що притаманні іншим пацієнтам з апное. У 450 пацієнтів із серцевою недостатністю, яким із метою діагностики ОАС була проведена полісомнографія, відношення шансів для ОАС та чоловічої статі становило 2,8, що виявилося аналогічним до даних, отриманих в інших популяційних дослідженнях [21]. Однак для чоловіків тільки ожиріння значною мірою корелювало з ОАС, тоді як для жінок вік (але не ожиріння) був статистично значуще пов’язаний із ОАС. Дуже важливим та ще далеким до розуміння є той факт, що ОАС у хворих на систолічну серцеву недостатність ніколи не маніфестує патологічною сонливістю [22, 23]. Популяційні епідеміологічні дослідження та спостереження хворих на ОАС неодноразово показували більш високу поширеність АГ, ЦД, метаболічного синдрому, інших серцево­судинних захворювань та інсульту в даній когорті [6, 20, 24–29]. Оскільки всі ці стани є хронічними, мають багатофакторне та паралельне походження, а також тривалий латентний період до появи симптомів, визначення причинної ролі ОАС у їх становленні та прогресуванні є досить складним завданням. Існують й інші методологічні труднощі. Так, у перехресних дослідженнях, що спираються на діагностику серцево­судинних хвороб як кінцеву точку, хворі з доклінічними стадіями та асимптомним перебігом не підлягатимуть статистичному аналізу. Фактори ризику та причини, які є загальними для обох станів, такі як чоловіча стать, вік, надлишкова маса тіла, центральне ожиріння, алкоголь, паління, малорухливий спосіб життя, пояснюють деякі, але далеко не всі, кореляції між ОАС та серцево­судинними захворюваннями.

До широкого застосування постійного позитивного тиску в дихальних шляхах (СРАР) як стандарту лікування [30, 31] хворі на ОАС, які перебували на консервативній терапії, характеризувалися більш високою смертністю порівняно з ОАС­пацієнтами, яким була проведена трахеостомія, хоча в останній групі був вище індекс маси тіла (34 проти 31 кг/м2) та відзначалося більш тяжке апное (ІАГ — 69 проти 43) [32]. Більшість смертей були кардіоваскулярними. Крім того, інше дослідження продемонструвало, що смертність у хворих з ОАС з ІАГ > 20 з трахеостомією або назальною СРАР складала 0 % протягом 8 років, що значно нижче, ніж у хворих з увулопалатофарингопластикою або взагалі нелікованих [33]. Популяційні лонгітудинальні дослідження, які були проведені протягом останніх 15 років з метою вивчення ОАС, почали прояснювати природу взаємозв’язку «ОАС — серцево­судинні захворювання». 11­річне подальше спостереження літніх мешканців у Сан­Дієго встановило, що рівень смертності від серцево­судинних захворювань був вище у тих, хто страждав від ОАС (35 % для ІАГ < 15 та 56 % для ІАГ і 15 відповідно) [20]. Проспективний аналіз Wisconsin Sleep Cohort Study довів, що ОАС збільшує ризик виникнення АГ [28]. Дослідження Nurses Health Study [25, 34–35] показало, що хропіння як маркер ОАС є предиктором АГ, інших серцево­судинних захворювань та ЦД за рахунок невеликої тривалості сну [36]. У 1995 році було розпочато дослідження Sleep Heart Health Study, що має на меті встановлення ролі ОАС при серцево­судинних захворюваннях із застосуванням полісомнографії у домашніх умовах за участю близько 3000 дорослих. Поздовжній аналіз цього дослідження зараз триває [37].

Патофізіологічні механізми

Обструктивне апное може викликати тяжку інтермітуючу гіпоксемію та ретенцію CO2 під час сну з падінням сатурації до Ј 60 %, що значно порушує нормальну структуру сну та гемодинамічну відповідь [38]. Багаторазові епізоди апное протягом ночі супрово­джуються хеморефлекс­опосередкованим збільшенням симпатичної активності в периферичних кровоносних судинах із подальшою вазоконстрикцією [39]. Наприкінці епізоду апное артеріальний тиск (АТ) може досягти рівня понад 240/130 мм рт.ст. Цей гемодинамічний стрес обумовлений тяжкою гіпоксемією, гіперкапнією та адренергічною активацією [40]. На сьогодні доведено, що в патогенезі ОАС відіграють роль багато різноманітних факторів. Провідними з них є: підвищена симпатична активність, редукція варіабельності серцевого ритму, підвищення варіабельності АТ, вивільнення вазоактивних субстанцій (ендотелін, альдостерон) на фоні гіпоксії; системне запалення (зростання сироваткових рівнів високочутливого С­реактивного протеїну, амілоїду А, плазмових цитокінів, розчинних молекул адгезії, прозапальних нуклеарних факторів транскрипції κβ, фактору некрозу пухлини α); оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція, інсулінорезистентність, порушення агрегації тромбоцитів, зміни внутрішньогрудного тиску тощо [40–49].

Обструктивне апное сну та артеріальна гіпертензія

ОАС та АГ є достатньо поширеними, багато людей страждає на комбіновану патологію. Так, близько 50 % хворих на апное сну є гіпертензивними [51], тоді як у 30 % пацієнтів з АГ також наявний ОАС, часто недіагностований [50–54]. У дослідженні Wisconsin Sleep Cohort Study [54,56] вдалося знайти лінійну кореляцію між 24­годинним рівнем АТ та ІАГ незалежно від супутніх факторів, таких як індекс маси тіла. Пацієнти з недостатнім зниженням нічного АТ характеризувалися більшою поширеністю ОАС [57]. Нічна симпатична активація та, як наслідок, у подальшому підвищення АТ здатні пом’якшити його коливання у цей період доби. Як відомо, різке зниження нічного АТ асоціюється з високим ризиком розвитку лейкоареозу (діагностичної ознаки особливого варіанту васкулярної деменції, що позначається як хвороба Бінсвангера — дифузні білатеральні зміни білої речовини великих півкуль, які виявляються при комп’ютерній томографії як ділянка низької щільності, а при магнітно­резонансній томографії — як зона зміненої інтенсивності сигналу) [58]. Попередні дані, що грунтуються на дослідженні майже 4000 суб’єктів, свідчать про збільшення смертності від усіх причин в осіб із різким зниженням АТ (відношення ризиків 1,30; 95% ДІ 1,00–1,69) та пацієнтів із відсутністю зниження АТ (відношення ризиків 1,96; 95% ДI 1,43–2,96) у нічні години [59].

Досліди на тваринах — щурах та собаках дозволили визначити механізми, за допомогою яких ОАС може призвести до розвитку АГ: періодична гіпоксемія, хеморецепторна стимуляція, симпатична активація, гіперактивація ренін­ангіотензин­альдостеронової системи. У собак обструкція трахеостоми з метою імітації апное призводить до різкого зростання АТ — приблизно на 20 мм рт.ст., причому гіпертензія зберігається протягом декількох годин і посилюється передуючою депривацією сну [60]. Збільшення АТ можна послабити шляхом фармакологічної блокади вегетативної нервової системи гексаметонієм, при цьому зазначимо, що гіпертензія значною мірою обумовлена активацією симпатичної нервової системи, а не механічними факторами, які пов’язані зі зміною внутрішньогрудного тиску. Довготривале (від 1 до 3 місяців) підтримання нічної оклюзії верхніх дихальних шляхів для імітації ОАС більш тісно корелювало з розвитком АГ у денний період доби в моделі на собаках ОАС. Серійні нічні пробудження внаслідок акустичного стимулу без оклюзії дихальних шляхів не викликали денної гіпертензії, що підкреслює важливість гіпоксичного стресу [61].

ОАС було запропоновано визначити як незалежний фактор ризику розвитку АГ, оскільки воно може передувати виникненню гіпертензії. Це було продемонстровано у Wisconsin Sleep Cohort Study, у якому був винайдений послідовний «дозозалежний» взаємозв’язок ОАС і АТ навіть після врахування віку, статі, індексу маси тіла та характеру застосованої антигіпертензивної терапії [28]. Ефект ОАС, переважно щодо систолічного АТ, виявився найбільш очевидним у осіб середнього віку порівняно з літніми хворими [63]. Існують повідомлення щодо причетності ОАС до розвитку АГ у вагітних [63–65]. Так, встановлено, що у третьому триместрі вагітності хропіння спостерігається значно частіше та асоціюється зі зменшенням діаметру верхніх дихальних шляхів порівняно з породіллями [66]. Перебіг апное сну та пов’язаної з ним АГ у третьому триместрі вагітності значно покращується (р = 0,03) після пологів, що надає подальшої підтримки концепції щодо взаємозв’язку вагітності та ОАС [67].

Поширеність ОАС у хворих на АГ, резистентну до лікування, що визначається як АТ і 140/90 мм рт.ст. на фоні комбінованої терапії (і 3 антигіпертензивних препаратів, що відтитровані до максимально рекомендованих доз), за даними деяких досліджень, виявилася значно вищою, ніж у загальній популяції гіпертензивних хворих. Так, Логан та співавт. [68] відзначили, що у хворих на резистентну АГ поширеність ОАС, що визначається як ІАГ і 10, становила 83 %. В іншому дослідженні [69] апное сну виявилося незалежним предиктором неконтрольованої АГ у хворих віком < 50 років. Збільшення рівня альдостерону було запропоновано як одну з можливих причин резистентної АГ у хворих на ОАС [70].

Наявність сукупності доказів призвела до того, що в рекомендаціях останнього перегляду Національного комітету з виявлення та лікування гіпертензії ОАС ідентифікували як одну із важливих причин АГ [71].

Ефективне лікування ОАС за допомогою СРАР призводить до помітного і швидкого зниження АТ та симпатичної активації протягом сну [38]. Наслідки хронічної СРАР­терапії менш зрозумілі через брак надійних багатоцентрових контрольованих досліджень. Багато з раніше опублікованих досліджень мали різні методологічні недоліки — відсутність контрольної групи, офісне вимірювання АТ через неможливість проведення 24­годинного амбулаторного моніторування АТ тощо. В обсерваційному дослідженні, яке базувалося на вивченні популяції СРАР­чутливих та СРАР­інтолерантних пацієнтів, не було отримано статистично значущих розбіжностей щодо розвитку нових випадків АГ між досліджуваними групами [72]. Крім того, короткотривала СРАР­терапія у хворих із добре контрольованою гіпертензією не викликала вірогідного зниження АТ [73]. Попередні дослідження, що більшою мірою були плацебо­контрольованими та порівнювали ефективність CPAP­терапії і пігулок або фіктивної CPAP­терапії, продемонстрували незначну редукцію АТ або взагалі її відсутність у нормотензивних осіб, тоді як гіпертензивні пацієнти характеризувалися вірогідним зниженням АТ [74, 75]. У трьох дослідженнях повідомляється про зниження АТ під впливом субтерапевтичної (фіктивної) CPAP­терапії в контрольній групі. Найбільше з усіх досліджень, яке налічує 118 хворих [76], продемонструвало зниження АТ на 3,4/3,3 мм рт.ст. (дещо більше в денний період, ніж уночі). У пацієнтів, які отримували антигіпертензивні препарати, зниження 24­годинного середнього АТ було приблизно вдвічі більшим (6,7 проти 3,3 мм рт.ст.), і перевага була максимальною в пацієнтів із найбільш тяжким ОАС. У другому дослідженні [77] виявилося, що як CPAP­плацебо, так і реальна CPAP­терапія призводили до зниження денного АТ, але тільки справжня CPAP­терапія викликала редукцію АТ у нічний період доби. Третє дослідження показало, що терапевтична CPAP сприяє зниженню денного АТ на 10,3/11,2 мм рт.ст. порівняно з субтерапевтичною CPAP, а щодо нічного АТ вказана динаміка виявилася ще більш вираженою — 12,6/11,4 мм рт.ст. [78]. Проте в іншому дослідженні порівняння наслідків СРАР у гіпертензивних пацієнтів з ОАС або без нього вказало на зниження АТ у хворих на апное лише в нічний період [79]. Рандомізоване плацебо­контрольоване дослідження 1­місячної терапевтичної CPAP порівняно з субтерапевтичною CPAP за впливом на амбулаторний АТ продемонструвало відсутність значущих змін систолічного та діастолічного АТ як в нічний, так і в денний періоди доби [80].

Нарешті, останнім часом були опубліковані 3 метааналізи, присвячені ефекту CPAP при ОАС стосовно АТ. Але всі вони мали обмеження щодо критеріїв включення або методології проведення діагностичних вимірювань чи тривалості інвазивного лікування. Так, в одному дослідженні реєстрація АТ проводилася лише за допомогою офісного вимірювання, а термін CPAP­лікування не перевищував два тижні [81]. Рандомізуючою ознакою в іншому дослідженні була наявність/відсутність систолічної серцевої недостатності [82]. У цілому відзначалася вірогідна, але досить помірна, редукція АТ (приблизно на 2 мм рт.ст.). У третьому метааналізі [83], який базується на результатах шести рандомізованих контрольованих дослідженнях, було відзначене незначне (приблизно 1,5 мм рт.ст.) зниження як систолічного (p = 0,23), так і діастолічного (p = 0,06) АТ під впливом CPAP­терапії. При цьому у хворих на тяжке ОАС (ІАГ > 30) спостерігалася тенденція до редукції АТ: систолічного — приблизно на 3 мм рт.ст. (p = 0,10), діастолічного — на 2 мм рт.ст. (p = 0,05) відповідно.

Розглянута сукупність досліджень вказує на те, що є певні розбіжності за наслідками СРАР­терапії щодо динаміки АТ. Пацієнти з більш тяжким OAС та резистентною АГ, як правило, характеризуються більш високим комплайєнсом та значною редукцією АТ під впливом СРАР­лікування. У разі відмови хворих від специфічної інвазивної терапії ОАС слід розглянути можливість застосування оральних пристроїв, які також сприяють зниженню АТ [84, 85].

Щодо впливу антигіпертензивної терапії на перебіг ОАС на сьогодні бракує відомостей. Наприклад, клонідин здатний пригнічувати швидкий рух очей або активний сон (REM­сон) та, отже, призводить до зменшення кількості епізодів апное під час REM­сну і, як наслідок, до редукції нічної гіпоксемії [87]. Цилазаприл — інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту не впливає на ІАГ, але сприяє зниженню АТ під час сну, у той же час β­блокатор целіпролол призводить до редукції денного АТ та практично не впливає на «нічну» гіпертензію [87, 88]. Порівняльний аналіз ефективності 5 найбільш часто використовуваних антигіпертензивних препаратів (атенолол, амлодипін, еналаприл, лозартан і гідрохлортіазид) щодо рівня АТ та архітектоніки сну продемонстрував відсутність залежності від тяжкості ОАС. Лікарські засоби здійснювали аналогічний вплив на денний АТ, хоча атенолол сприяв більш істотному зниженню нічного АТ порівняно з іншими препаратами [89]. Таким чином, на даний час відсутні докази того, що будь­які антигіпертензивні агенти мають прямі властивості щодо зменшення тяжкості апное сну. Навпаки, нещодавно з’явилося повідомлення, що кашель та ринофарингеальне запалення, індуковані інгібіторами ангіотензин­перетворюючого ферменту, можуть погіршувати перебіг ОАС, який покращується на фоні відміни препарату [90–92].

На закінчення хотілося б відзначити, що істотним недоліком більшості робіт, у яких використовувалися інструментальні методи діагностики ОАС, є обстеження тільки пацієнтів сомнологічних клінік. Це ставить під сумнів інтерполяцію одержаних результатів на всю популяцію. Крім того, усі популяційні дослідження були одномоментними, ретроспективними, у них не оцінювався ефект специфічної СРАР­терапії на перебіг та ускладнення АГ. Залишається сподіватися, що результати майбутніх добре спланованих методологічно багатоцентрових рандомізованих плацебо­контрольованих досліджень, можливо, дозволять отримати остаточну відповідь на питання про взаємозв’язок ОАС та АГ, а діагностика та корекція обструктивних порушень дихання уві сні можуть стати важливою частиною програми упередження множинних факторів ризику кардіоваскулярної захворюваності та смертності.


Bibliography

1. Caples S.M., Gami A.S., Somers V.K. Obstructive sleep apnea // Ann. Intern. Med. — 2005. — Vol. 142. — P. 187-197.

2. Lattimore J.D., Celermajer D.S., Wilcox I. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — Vol. 41. — P. 1429-1437.
3. Malhotra A., White D.P. Obstructive sleep apnoea // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 237-245.
4. Caples S.M., Garcia-Touchard A., Somers V.K. Sleep-disordered breathing and cardiovascular risk // Sleep. — 2007. — Vol. 30. — P. 291-303.
5. Pack A.I. Advances in sleep-disordered breathing // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 173. — P. 7-15.
6. Quan S.F., Gersh B.J. Cardiovascular consequences of sleep-disordered breathing: past, present and future: report of a workshop from the National Center on Sleep Disorders Research and the National Heart, Lung, and Blood Institute // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 951-957.
7. McNicholas W.T., Bonsigore M.R. Management Committee of EU COST ACTION B26. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities // Eur. Respir. J. — 2007. — Vol. 29. — P. 156-178.
8. Kapa S., Sert Kuniyoshi F.H., Somers V.K. Sleep apnea and hypertension: interactions and implications for management // Hypertension. — 2008. — Vol. 51. — P. 605-608.
9. Lopez-Jimenez F., Sert Kuniyoshi F.H.S., Gami A., Somers V.K. Obstructive sleep apnea: implications for cardiac and vascular disease: part II: contemporary reviews in sleep medicine // Chest. — 2008. — Vol. 133. — P. 793-804.
10. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research. The Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force // Sleep. — 1999. — Vol. 22 . — P. 667-689.
11. Schwab R.J., Pasirstein M., Pierson R., Mackley A., Hachadoorian R., Arens R., Maislin G., Pack A.I. Identification of upper airway anatomic risk factors for obstructive sleep apnea with volumetric magnetic resonance imaging // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 168. — P. 522-530.
12. Fogel R.B., Malhotra A., Pillar G., Edwards J.K., Beauregard J., Shea S.A., White D.P. Genioglossal activation in patients with obstructive sleep apnea versus control subjects. Mechanisms of muscle control // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 164. — P. 2025-2030.
13. Fogel R.B., Trinder J., Malhotra A., Stanchina M., Edwards J.K., Schory K.E., White D.P. Within-breath control of genioglossal muscle activation in humans: effect of sleep-wake state // J. Physiol. — 2003. — Vol. 550. — P. 899-910.
14. Kapur V., Strohl K.P., Redline S., Iber C., O’Connor G., Nieto J. Underdiagnosis of sleep apnea syndrome in U.S. communities // Sleep Breath. — 2002. — Vol. 6. — P. 49-54.
15. Young T., Evans L., Finn L., Palta M. Estimation of the clinically diagnosed proportion of sleep apnea syndrome in middle-aged men and women // Sleep. — 1997. — Vol. 20. — P. 705-706. 
16. Young T., Peppard P.E., Gottlieb D.J. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002. — Vol. 165. — P. 1217-1239
17. Bixler E.O., Vgontzas A.N., Lin H.M., Ten Have T., Rein J., Vela-Bueno A., Kales A. Prevalence of sleep-disordered breathing in women: effects of gender // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 163. — P. 608-613.
18. Bixler E.O., Vgontzas A.N., Ten Have T., Tyson K., Kales A. Effects of age on sleep apnea in men: I: prevalence and severity // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 157. — P. 144-148. 
19. Wolk R., Kara T., Somers V.K. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 9-12.
20. Ancoli-Israel S., DuHamel E.R., Stepnowsky C., Engler R., Cohen-Zion M., Marler M. The relationship between congestive heart failure, sleep apnea, and mortality in older men // Chest. — 2003. — Vol. 124. — P. 1400-1405.
21. Sin D.D., Fitzgerald F., Parker J.D., Newton G., Floras J.S., Bradley T.D. Risk factors for central and obstructive sleep apnea in 450 men and women with congestive heart failure // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 160. — P. 1101-1106.
22. Javaheri S., Parker T.J., Liming J.D., Corbett W.S., Nishiyama H., Wexler L., Roselle G.A. Sleep apnea in 81 ambulatory male patients with stable heart failure. Types and their prevalences, consequences, and presentations // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 2154-2159.
23. Arzt M., Young T., Finn L., Skatrud J.B., Ryan C.M., Newton G.E., Mak S., Parker J.D., Floras J.S., Bradley T.D. Sleepiness and sleep in patients with both systolic heart failure and obstructive sleep apnea // Arch. Intern. Med. — 2006. — Vol. 166. — P. 1716-1722. 
24. Leung R.S., Bradley T.D. Sleep apnea and cardiovascular disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 164. — P. 2147-2165.
25. Al-Delaimy W.K., Manson J.E., Willett W.C., Stampfer M.J., Hu F.B. Snoring as a risk factor for type II diabetes mellitus: a prospective study // Am. J. Epidemiol. — 2002. — Vol. 155. — P. 387-393. 
26. Coughlin S.R., Mawdsley L., Mugarza J.A., Calverley P.M., Wilding J.P. Obstructive sleep apnoea is independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome // Eur. Heart J. — 2004. — Vol. 25. — P. 735-741.
27. Nieto F.J., Young T.B., Lind B.K., Shahar E., Samet J.M., Redline S., D’Agostino R.B., Newman A.B., Lebowitz M.D., Pickering T.G. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study Sleep Heart Health Study // JAMA. — 2000. — Vol. 283. — P. 1829-1836.
28. Peppard P.E., Young T., Palta M., Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 1378-1384.
29. Shahar E., Whitney C.W., Redline S., Lee E.T., Newman A.B., Javier Nieto F., O’Connor G.T., Boland L.L., Schwartz J.E., Samet J.M. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 163. — P. 19-25. 
30. Sullivan C.E., Issa F.G., Berthon-Jones M., Eves L. Reversal of obstructive sleep apnoea by continuous positive airway pressure applied through the nares // Lancet. — 1981. — Vol 1. — P. 862-865. 
31. Basner R.C. Continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnea // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 1751-1758.
32. Partinen M., Jamieson A., Guilleminault C. Long-term outcome for obstructive sleep apnea syndrome patients: mortality // Chest. — 1988. — Vol. 94. — P. 1200-1204.
33. He J., Kryger M.H., Zorick F.J., Conway W., Roth T. Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea: experience in 385 male patients // Chest. — 1988. — Vol. 94. — P. 9-14.
34. Hu F.B., Willett W.C., Colditz G.A., Ascherio A., Speizer F.E., Rosner B., Hennekens C.H., Stampfer M.J. Prospective study of snoring and risk of hypertension in women // Am. J. Epidemiol. — 1999. — Vol.  50. — P. 806-816. 
35. Hu F.B., Willett W.C., Manson J.E., Colditz G.A., Rimm E.B., Speizer F.E., Hennekens C.H., Stampfer M.J. Snoring and risk of cardiovascular disease in women // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 35. — P. 308-313.
36. Ayas N.T., White D.P., Manson J.E., Stampfer M.J., Speizer F.E., Malhotra A., Hu F.B. A prospective study of sleep duration and coronary heart disease in women // Arch. Intern. Med. — 2003. — Vol. 163. — P. 205-209. 
37. Quan S.F., Howard B.V., Iber C., Kiley J.P., Nieto F.J., O’Connor G.T., Rapoport D.M., Redline S., Robbins J., Samet J.M., Wahl P.W. The Sleep Heart Health Study: design, rationale, and methods // Sleep. — 1997. — Vol. 20. — P. 1077-1085.
38. Somers V.K., Dyken M.E., Mark A.L., Abboud F.M. Sympathetic-nerve activity during sleep in normal subjects // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328. — P. 303-307.
39. Somers V.K., Mark A.L., Zavala D.C., Abboud F.M. Contrasting effects of hypoxia and hypercapnia on ventilation and sympathetic activity in humans // J. Appl. Physiol. — 1989. — Vol. 67. — P. 2101-2106.
40. Somers V.K., Dyken M.E., Clary M.P., Abboud F.M. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 96. — P. 1897-1904.
41. Narkiewicz K., van de Borne P.J., Cooley R.L., Dyken M.E., Somers V.K. Sympathetic activity in obese subjects with and without obstructive sleep apnea // Circulation. — 1998. — Vol. 98. — P. 772-776. 
42. Narkiewicz K., Montano N., Cogliati C., van de Borne P.J., Dyken M.E., Somers V.K. Altered cardiovascular variability in obstructive sleep apnea // Circulation. — 1998. — Vol. 98. — P. 1071-1077. 
43. Gjоrup P.H., Sadauskiene L., Wessels J., Nyvad O., Strunge B., Pedersen E.B. Abnormally increased endothelin-1 in plasma during the night in obstructive sleep apnea: relation to blood pressure and severity of disease // Am. J. Hypertens. — 2007. — Vol. 20. — P. 44-52. 
44. Ohga E., Tomita T., Wada H., Yamamoto H., Nagase T., Ouchi Y. Effects of obstructive sleep apnea on circulating ICAM-1, IL-8, and MCP-1 // J. Appl. Physiol. — 2003. — Vol. 94. — P. 179-184. 
45. Svatikova A., Wolk R., Shamsuzzaman A.S., Kara T., Olson E.J., Somers V.K. Serum amyloid a in obstructive sleep apnea // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 1451-1454.
46. Larkin E.K., Rosen C.L., Kirchner H.L., Storfer-Isser A., Emancipator J.L., Johnson N.L., Zambito A.M., Tracy R.P., Jenny N.S., Redline S. Variation of C-reactive protein levels in adolescents: association with sleep-disordered breathing and sleep duration // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 1978-
1984. 
47. Hoffmann M.S., Singh P., Wolk R., Romero-Corral A., Raghavakaimal S., Somers V.K. Microarray studies of genomic oxidative stress and cell cycle responses in obstructive sleep apnea // Antioxid Redox Signal. — 2007. — Vol. 9. — P. 661-669.
48. Wolk R., Somers V.K. Sleep and the metabolic syndrome // Exp Physiol. — 2007. — Vol. 92. — P. 67-78.
49. Sampol G., Romero O., Salas A., Tovar J.L., Lloberes P., Sagalеs T., Evangelista A. Obstructive sleep apnea and thoracic aorta dissection // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 168. — P. 1528-1531.
50. Silverberg D.S., Oksenberg A., Iaina A. Sleep-related breathing disorders as a major cause of essential hypertension: fact or fiction? // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 1998. — Vol. 7. — P. 353-357.
51. Fletcher E.C., DeBehnke R.D., Lovoi M.S., Gorin A.B. Undiagnosed sleep apnea in patients with essential hypertension // Ann. Intern. Med. — 1985. — Vol. 103. — P. 190-195.
52. Kales A., Bixler E.O., Cadieux R.J., Schneck D.W., Shaw L.C. 3rd, Locke T.W., Vela-Bueno A., Soldatos C.R. Sleep apnoea in a hypertensive population // Lancet. — 1984. — Vol. 2. — P. 1005-1008. 
53. Lavie P., Ben-Yosef R., Rubin A.E. Prevalence of sleep apnea syndrome among patients with essential hypertension // Am. Heart J. — 1984. — Vol. 108. — P. 373-376.
54. Williams A.J., Houston D., Finberg S., Lam C., Kinney J.L., Santiago S. Sleep apnea syndrome and essential hypertension // Am. J. Cardiol. — 1985. — Vol. 55. — P. 1019-1022. 
55. Hla K.M., Young T.B., Bidwell T., Palta M., Skatrud J.B., Dempsey J. Sleep apnea and hypertension: a population-based study // Ann. Intern. Med. — 1994. — Vol. 120. — P. 382-388.
56. Young T., Peppard P.E., Palta M., Hla K.M., Finn L., Morgan B., Skatrud J. Population-based study of sleep-disordered breathing as a risk factor for hypertension // Arch. Intern. Med. — 1997. — Vol. 157. — P. 1746-1752. 
57. Portaluppi F., Provini F., Cortelli P., Plazzi G., Bertozzi N., Manfredini R., Fersini C., Lugaresi E. Undiagnosed sleep-disordered breathing among male nondippers with essential hypertension // J. Hypertens. — 1997. — Vol. 15. — P. 1227-1233.
58. Schwartz G.L., Bailey K.R., Mosley T., Knopman D.S., Jack C.R. Jr, Canzanello V.J., Turner S.T. Association of ambulatory blood pressure with ischemic brain injury // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — P. 1228-1234.
59. Ben-Dov I.Z., Kark J.D., Ben-Ishay D., Mekler J., Ben-Arie L., Bursztyn M. Predictors of all-cause mortality in clinical ambulatory monitoring: unique aspects of blood pressure during sleep // Hypertension. — 2007. — Vol. 49. — P. 1235-1241.
60. O’Donnell C.P., Ayuse T., King E.D., Schwartz A.R., Smith P.L., Robotham J.L. Airway obstruction during sleep increases blood pressure without arousal // J. Appl. Physiol. — 1996. — Vol. 80. — P. 773-781.
61. Brooks D., Horner R.L., Kozar L.F., Render-Teixeira C.L., Phillipson E.A. Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension. Evidence from a canine model // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 99. — P.106-109.
62. Haas D.C., Foster G.L., Nieto F.J., Redline S., Resnick H.E., Robbins J.A., Young T., Pickering T.G. Age-dependent associations between sleep-disordered breathing and hypertension: importance of discriminating between systolic/diastolic hypertension and isolated systolic hypertension in the Sleep Heart Health Study // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 614-621.
63. Edwards N., Blyton D.M., Kirjavainen T.T., Sullivan C.E. Hemodynamic responses to obstructive respiratory events during sleep are augmented in women with preeclampsia // Am. J. Hypertens. — 2001. — Vol. 14. — P. 1090-1095.
64. Sahota P.K., Jain S.S., Dhand R. Sleep disorders in pregnancy // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2003. — Vol. 9. — P. 477-483. 
65. Yinon D., Lowenstein L., Suraya S., Beloosesky R., Zmora O., Malhotra A., Pillar G. Pre-eclampsia is associated with sleep-disordered breathing and endothelial dysfunction // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 27. — P. 328-333. 
66. Izci B., Vennelle M., Liston W.A., Dundas K.C., Calder A.A., Douglas N.J. Sleep-disordered breathing and upper airway size in pregnancy and post-partum // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 27. — P. 321-327.
67. Edwards N., Blyton D.M., Hennessy A., Sullivan C.E. Severity of sleep-disordered breathing improves following parturition // Sleep. — 2005. — Vol. 28. — P. 737-741.
68. Logan A.G., Perlikowski S.M., Mente A., Tisler A., Tkacova R., Niroumand M., Leung R.S., Bradley T.D. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19. — P. 2271-2277.
69. Grote L., Hedner J., Peter J.H. Sleep-related breathing disorder is an independent risk factor for uncontrolled hypertension // J. Hypertens. — 2000. — Vol. 18. — P. 679-685.
70. Goodfriend T.L., Calhoun D.A. Resistant hypertension, obesity, sleep apnea, and aldosterone: theory and therapy // Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — P. 518-524.
71. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C., Green L.A., Izzo J.L. Jr, Jones D.W., Materson B.J., Oparil S., Wright J.T. Jr, Roccella E.J.; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 repor // JAMA. — 2003. — Vol. 289. — P. 2560-2572.
72. Doherty L.S., Kiely J.L., Swan V., McNicholas W.T. Long-term effects of nasal continuous positive airway pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome // Chest. — 2005. — Vol. 127. — P. 2076-2084.
73. Bloch M.J., Basile J. Short-term treatment of sleep apnea with nocturnal continuous positive airway pressure does not improve blood pressure in patients with well controlled hypertension // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2006. — Vol. 8. — P. 673-675. 
74. Barnes M., Houston D., Worsnop C.J., Neill A.M., Mykytyn I.J., Kay A., Trinder J., Saunders N.A., Douglas McEvoy R., Pierce R.J. A randomized controlled trial of continuous positive airway pressure in mild obstructive sleep apnea // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002. — Vol. 165. — P. 773-780. 
75. Faccenda J.F., Mackay T.W., Boon N.A., Douglas N.J. Randomized placebo-controlled trial of continuous positive airway pressure on blood pressure in the sleep apnea-hypopnea syndrome // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 163. — P. 344-348. 
76. Pepperell J.C., Ramdassingh-Dow S., Crosthwaite N., Mullins R., Jenkinson C., Stradling J.R., Davies R.J. Ambulatory blood pressure after therapeutic and subtherapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomised parallel trial // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 204-210.
77. Dimsdale J.E., Loredo J.S., Profant J. Effect of continuous positive airway pressure on blood pressure: a placebo trial // Hypertension. — 2000. — Vol. 35. — P. 144-147.
78. Becker H.F., Jerrentrup A., Ploch T., Grote L., Penzel T., Sullivan C.E., Peter J.H. Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 68-73.
79. Hla K.M., Skatrud J.B., Finn L., Palta M., Young T. The effect of correction of sleep-disordered breathing on BP in untreated hypertension // Chest. — 2002. — Vol. 122. — P. 1125-1132.
80. Campos-Rodriguez F., Grilo-Reina A., Perez-Ronchel J., Merino-Sanchez M., Gonzalez-Benitez M.A., Beltran-Robles M., Almeida-Gonzalez C. Effect of continuous positive airway pressure on ambulatory BP in patients with sleep apnea and hypertension: a placebo-controlled trial // Chest. — 2006. — Vol. 129. — P. 1459-1467.
81. Haentjens P., Van Meerhaeghe A., Moscariello A., De Weerdt S., Poppe K., Dupont A., Velkeniers B. The impact of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome: evidence from a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials // Arch Intern Med. — 2007. — Vol. 167. — P. 757-764.
82. Bazzano L.A., Khan Z., Reynolds K., He J. Effect of treatment with nocturnal nasal continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea // Hypertension. — 2007. — Vol. 50. — P. 417-423. 
83. Pratt-Ubunama M.N., Nishizaka M.K., Boedefeld R.L., Cofield S.S., Harding SM, Calhoun DA. Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension // Chest. — 2007. — Vol. 131. — P. 453-459. 
84. Alajmi M., Mulgrew A.T., Fox J., Davidson W., Schulzer M., Mak E., Ryan C.F., Fleetham J., Choi P., Ayas N.T. Impact of continuous positive airway pressure therapy on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea hypopnea: a meta-analysis of randomized controlled trials // Lung. — 2007. — Vol. 185. — P. 67-72.
85. Gotsopoulos H., Kelly J.J., Cistulli P.A. Oral appliance therapy reduces blood pressure in obstructive sleep apnea: a randomized, controlled trial // Sleep. — 2004. — Vol. 27. — P. 934-941.
86. Otsuka R., Ribeiro de Almeida F., Lowe A.A., Linden W., Ryan F. The effect of oral appliance therapy on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea // Sleep Breath. — 2006. — Vol. 10. — P. 29-36.
87. Issa F.G. Effect of clonidine in obstructive sleep apnea // Am. Rev. Respir Dis. — 1992. — Vol. 145. — P. 435-439.
88. Grote L., Wutkewicz K., Knaack L., Ploch T., Hedner J., Peter J.H. Association between blood pressure reduction with antihypertensive treatment and sleep apnea activity // Am. J. Hypertens. — 2000. — Vol. 13. — P. 1280-1287. 
89. Planеs C., Foucher A., Leroy M., Dartois N., Juste K., Baillart O., Raffestin B. Effect of celiprolol treatment in hypertensive patients with sleep apnea // Sleep. — 1999. — Vol. 22. — P. 507-513. 
90. Kraiczi H., Hedner J., Peker Y., Grote L. Comparison of atenolol, amlodipine, enalapril, hydrochlorothiazide, and losartan for antihypertensive treatment in patients with obstructive sleep apnea // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 161. — P. 1423-1428. 
91. Cicolin A., Mangiardi L., Mutani R., Bucca C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and obstructive sleep apnea // Mayo Clin. Proc. — 2006. — Vol. 81. — P. 53-55.
92. Bradley T.D., Floras J.S. Sleep apnea and heart failure: part I: obstructive sleep apnea // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1671-1678.

Back to issue