Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 5(20) 2009

Back to issue

Метод дифференцированного подхода к лечению и реабилитации часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями детей при различном течении персистирующих инфекций

Authors: Юлиш Е.И., Балычевцева И.В., Кривущев Б.И., Гадецкая С.Г., Ярошенко С.Я. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Pediatrics/Neonatology

print version


Summary

Острые респираторные инфекции (ОРИ) на 90 % определяют заболеваемость детского населения. Доказано, что частые и длительные ОРИ могут быть связаны с персистенцией внутриклеточных инфекционных возбудителей. В работе предложен метод комплексного лечения часто и длительно болеющих детей, основанный на дифференцированном подходе в зависимости от инфицированности персистирующими инфекциями и их активности. Приведенный метод позволяет снизить заболеваемость, длительность ОРВИ, частоту осложнений, уменьшить необходимость антибиотикотерапии и нормализовать соматический статус часто болеющих детей.


Keywords

ОРВИ, часто и длительно болеющие дети, лечение.

Проблема часто и длительно болеющих (ЧДБ) детей актуальна частотой формирования хронической патологии в сравнении с относительно здоровыми сверстниками. Проведенные различными авторами [1–6] исследования демонстрируют несколько факторов, формирующих малую резистентность этих детей к респираторным патогенам. Так, выявлена связь между персистирующими внутриклеточными инфекциями — цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ), вирус простого герпеса (ВПГ) 1-го, 2-го типов, микоплазмы и хламидии (пневмония) — и частыми респираторными заболеваниями детей раннего возраста [4, 5, 7–10], протекающими с развитием бактериальных осложнений [2], выраженными нарушениями фагоцитарного звена иммунитета и низкими уровнями интерферона-α. Установленные в ходе многочисленных исследований нарушения в иммунной реактивности, микробиоценозе респираторного тракта и их зависимость от персистенции и течения внутриклеточных инфекций позволяют определить направленность в разработке комплекса лечебно-реабилитационных мероприятий, заключающихся:
— в угнетении вирусемии/бактериемии;
— коррекции системы фагоцитоза;
— стимуляции защитных функций организма против бактериальных агентов;
— нормализации уровней интерферона-α и -γ.

Целью данной работы явилась разработка методов дифференцированного лечения и реабилитации часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) детей в зависимости от характера их инфицированности персистирующими внутриклеточными инфекциями и степени активности их течения.

 

Материалы и методы

Исследование проводилось в Донецком областном специализированном доме ребенка «Малютка». В зависимости от инфицированности пациенты были разделены на три группы: основную (в которую во­шли дети, инфицированные одной или несколькими персистирующими внутриклеточными инфекциями, клиническими проявлениями которых была повышенная частота респираторных заболеваний, получавшие этиопатогенетическую терапию — флавозид, Бронхо-мунал П и липоферон); группу сравнения (инфицированные персистирующими внутриклеточными инфекциями дети, получавшие общепринятую схему лечения ОРИ: рекомбинантные интерфероны; индукторы эндогенного интерферона; противовирусные средства прямого действия — арбидол, иммунал; симптоматическую терапию; при осложнениях бактериальной этиологии — антибиотики); группу контроля (неинфицированные ЧДБ дети) (табл. 1). Группу сравнения составляли дети, находившиеся в доме ребенка в 2003–2005 гг., инфицированные персистирующими внутриклеточными инфекциями, получавшие общепринятое лечение без использования этиотропной терапии.

Все группы были сравнимы по полу, возрасту и частоте возникновения ОРИ до лечения и отличались только по изучаемому признаку.

После получения результатов данные обрабатывались при помощи методов математической статистики на ПК в пакетах Biostat, Statistica 5.5 (StatSoft Inc., 1998–1999).

Учитывая частые осложнения, которые в большинстве случаев возникают при присоединении бактериальной флоры, мы провели анализ этиологии респираторных заболеваний у обследованных детей и сверстников, воспитывающихся в семьях. Бактериальное исследование смывов и мокроты проводилось на 3–5-й день заболевания. Мокрота собиралась после индуцирования ее выделения путем ингаляции через небулайзер 3% раствора NaCl. Бактериальная этио­логия заболевания считалась доказанной при уровне микробного числа не менее 106 в 1 мл.

Исследование причин развития осложнений при ОРИ показало, что бактериальная обсемененность при отитах, синуситах и бронхитах у детей из закрытого учреждения в сравнении со сверстниками из семей выявляется в 3,5–4 раза чаще (табл. 2).

При анализе данных табл. 2 отмечено, что во всех случаях бактериальная этиология осложнений при ОРИ у детей из дома ребенка обнаруживалась достоверно чаще, чем у детей из семей.

Отличался и характер бактериальной флоры, вызывающей заболевания органов дыхания, у детей из дома ребенка в сравнении с их сверстниками из семей. У детей из дома ребенка, как и у живущих в семьях, из исследуемого материала выделялся преимущественно Streptococcus pneumoniae — у 45–64 %, однако у пациентов из дома ребенка в 70 % случаях определялись его ассоциации с 2–3 бактериями (S.aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia сoli), характерными для внутрибольничного инфицирования, а в 10–15 % случаев — с грибами рода Candida (табл. 3).

При остром среднем отите у детей, воспитывающихся в доме ребенка, достоверно чаще, чем у детей из семей, выделяются S.aureus, Escherichia сoli и грибы рода Сandida. При остром синусите — Klebsiella pneumoniae и синегнойная палочка. При остром бронхите — пневмококк, золотистый стафилококк, Klebsiella pneumoniae и Escherichia сoli. Выявлено, что у детей, воспитывающихся в семьях, при бронхите протей значимо чаще, чем в закрытом коллективе дома ребенка, является этиологическим фактором осложнений заболеваний. Спектр высеваемой флоры при пневмонии свидетельствует, что ее характер у детей из дома ребенка соответствует в большей степени госпитальному: достоверно чаще выделяются золотистый стафилококк, синегнойная, гемофильная и кишечная палочки, протей и грибы рода Сandida.

Таким образом, микробный пейзаж при осложнениях ОРИ у воспитанников дома ребенка имеет ­черты госпитального, для которого, кроме более частого присутствия золотистого стафилококка, грам­отрицательных бактерий и грибов, характерна высокая устойчивость к антибиотикам. Для выяснения характера чувствительности микроорганизмов к антибиотикам изучена чувствительность этиотропной бактериальной флоры к используемым противомикробным средствам при пневмониях у 48 детей, проживающих в доме ребенка.

Полученные данные (табл. 4) свидетельствуют, что высока резистентность как грамположительной, так и грамотрицательной флоры к аминопенициллинам, в том числе и защищенным, макролидам, цефалоспоринам I и II генераций. Особенно это касается Streptococcus pneumoniae — ведущего инфекционного фактора в этиологии пневмоний. Высокий уровень чувствительности пневмококка сохраняется только к цефалоспоринам III поколения, респираторным фторхинолонам и карбапенемам.

Таким образом, развитие бактериальных осложнений (в частности, пневмоний) у детей, постоянно проживающих в домах ребенка, связано с госпитальным характером инфицирования — по спектру этиологических факторов они занимают промежуточное положение между внебольничными и нозокомиальными пневмониями. Об этом свидетельствует сочетание в этиологии заболеваний пневмококка и патогенных форм стафилококка, клебсиелл, протея, синегнойной, кишечной палочек. Отягощающим обстоятельством течения ОРИ являются хронические персистирующие инфекции, выявляемые в 79,1 % случаев.

При анализе зависимости частоты, длительности и процента осложненных случаев ОРИ от инфицированности внутриклеточными персистирующими патогенами, между частотой ОРИ и наличием ЦМВ-инфекции обнаружена статистически значимая прямая средней связь силы (τ = 0,496) (табл. 5).

Таким образом, в схему лечения ЧДБ детей следует вводить препараты, воздействующие на персистирующие внутриклеточные инфекции (в частности, ЦМВ), а при антибиотикотерапии бактериальных осложнений для эмпирической терапии стартовыми препаратами наиболее рационально считать цефалоспорины III поколения.

В качестве этиотропной терапии для подавления размножения герпесвирусов нами выбран отечественный препарат флавозид. Препарат является нетоксичным, нетератогенным, не имеет мутагенного действия, антигенных свойств, не вызывает аллергических реакций, может назначаться детям с рождения. Кроме воздействия на герпесвирусы практически во всех фазах развития (кроме этапа сборки вирионов), препарат обладает рядом терапевтических свойств: является индуктором интерферона-α и -γ, усиливает фагоцитоз, препятствует накоплению продуктов перекисного окисления (угнетает свободнорадикальные процессы), является модулятором апоптоза, вызывая гибель инфицированных клеток.

Выбор флавозида обусловлен рядом его преимуществ: в отличие от ациклических нуклеозидов флавозид эффективен в любую стадию герпетической инфекции, а не только в момент репликации, не вызывает развития резистентных штаммов, при длительном применении не приводит к иммуносупрессии, напротив, имеет свойства иммуномодулятора, индуктора интерфероногенеза и фагоцитоза, эффективен в качестве противорецидивного средства при герпетической инфекции, влияет на все типы герпесвирусов.

Флавозид назначался по схеме: детям до года — по 0,5 мл 2 раза в сутки; от 1 до 2 лет — по 1 мл 2 раза в сутки; от 2 до 4 лет: с первого по третий день — по 1,5 мл 2 раза в сутки, с четвертого дня — по 3 мл 2 раза в сутки. Для эффективного подавления репликации персистирующих внутриклеточных инфекций (активации инфекционного процесса) терапия флавозидом проводилась в течение 3 месяцев.

При выявлении активного течения хламидийной или микоплазменной инфекций в терапию вводился антибиотик макролид — азитромицин в возрастной дозировке (10 мг/кг) 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Учитывая микробный пейзаж ротоглотки у ЧДБ детей (увеличение частоты высевания бактериальных возбудителей, рост частоты выделения анаэробов, грамотрицательных микроорганизмов, резистентных к антибактериальной терапии, внутриклеточных возбудителей), необходимость стимуляции у них местного иммунитета слизистых, активации фагоцитоза, мы выбрали препарат Бронхо-мунал П. Использование бактериальных лизатов наиболее оправданно с целью увеличения продукции специфических антител, а также стимуляции неспецифических факторов защиты (секреторных IgA, цитокинов, NK-клеток, клеток макрофагально-фагоцитарной системы и др.).

Бронхо-мунал П представляет собой бактериальный лизат системного действия, влияющий на неспецифические и специфические звенья иммунного ответа, как системного, так и местного, в верхних и нижних дыхательных путях.

Анализируя действие препаратов микробного происхождения, содержащих липополисахариды грам­отрицательных бактерий и мембранные фракции, следует отметить, что основной механизм их действия связан с активирующим влиянием на функциональный статус макрофагов. Данные препараты стимулируют фагоцитоз и через него могут влиять на иммунокомпетентные клетки.

Бактериальные лизаты (Бронхо-мунал П) инициируют специфический иммунный ответ на бактериальные антигены, присутствующие в препарате.

Использование бактериальных лизатов или бактериальных рибосом обусловливает контакт антигенов с макрофагами MALT-системы респираторного и желудочно-кишечного тракта с последующей их презентацией лимфоцитам. В результате этого появляются коммитированные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела к возбудителям, антигены которых содержатся в препарате. Миграция коммитированных В-лимфоцитов в другие лимфоидные образования MALT-системы и последующая их дифференциация в плазмоциты приводят к продукции специфического секреторного IgA и развитию эффективной местной иммунной защиты против основных возбудителей острых респираторных заболеваний [3].

Таким образом, прием бактериальных иммунотропных препаратов имеет вакциноподобное действие, сопровождаясь индукцией специфического иммунного ответа как местного, так и системного иммунитета [3].

Теснейшее взаимодействие иммунных образований лимфоглоточного кольца дыхательных путей с подобными структурами ЖКТ (пейеровы бляшки, аппендикс и т.д.) дает возможность выбирать различные варианты вакцинотерапии — системную (Бронхо-мунал П) или топическую.

В педиатрической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия. Многочисленными исследованиями показано, что применение Бронхо-мунала П у часто болеющих детей ведет к снижению частоты ОРЗ, вероятности бактериальных осложнений. Применение Бронхо-мунала П для профилактики рецидивов хронического бронхита снижает частоту и тяжесть рецидивов, уменьшает случаи госпитализации в 1,43 раза и ее продолжительность в 1,8 раза. У детей с хроническим риносинуситом отмечено снижение частоты рецидивов и тяжести симптомов [11–13]. У ЧДБ детей при назначении Бронхо-мунала П в 2–3 раза снижается частота ОРЗ, хронического фарингита, бронхита [14, 15].

Иммунологические исследования показывают, что очевидным противоинфекционным эффектом Бронхо-мунала П является, помимо увеличения уровня специфических антител, нарастание уровней IgA как в сыворотке крови, так и в секрете дыхательных путей. IgA фиксируется на слизистых, поддерживает их барьерную функцию, взаимодействует со специфическими антигенами бактерий.

Бронхо-мунал П также вызывает активацию СD16+-клеток, повышение функциональной активности макрофагов и выработку ряда цитокинов и медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, γ-ИФН). Одновременно происходит увеличение продукции a-интерферона, а также снижение уровней IL-4, ФНО-a. Повышение уровня IgG усиливает межклеточные взаимодействия макрофагов, натуральных киллеров. Результатом является гибель бактериальной инфекции и повышение активности иммунной системы [11, 12, 16]. Эти сдвиги можно интерпретировать как переключение иммунного ответа Th2-типа на Th1-тип. Как показали клинические наблюдения, дети с аллергией при включении Бронхо-мунала П в комплексную терапию не только реже болеют ОРИ, но и в меньшей степени подвержены приступам бронхообструкции [17].

Способность очищенных бактериальных лизатов не только повышать специфический иммунный ответ, но и активизировать неспецифическую защиту позволяет их успешно применять в группе ЧДБ детей, у которых нередко вирусно-бактериальный синергизм приводит к затяжному рецидивирующему течению с чередованием инфекций верхних и нижних дыхательных путей и среднего уха. Ранняя иммунизация против основных патогенов снижает процент внутричерепных осложнений со стороны околоносовых пазух и уха у детей раннего возраста.

Для нормализации неспецифических иммунных процессов и активации местного иммунитета в качестве местного иммуномодулятора применялся Бронхо-мунал П по схеме: 3,5 мг (1 капсула) первые 10 дней каждого месяца в течение 3 месяцев.

С учетом данных о снижении содержания α-интерферона у часто и длительно болеющих детей, подтвержденном у каждого пациента лабораторно, для возмещения нарушенной выработки интерферона на первом этапе лечения назначался липоферон по 0,5 млн МЕ 1 раз в сутки в течение первых 10 дней курса терапии.

Липоферон представляет собой липосомальный генно-инженерный α2b-интерферон, действующее вещество которого заключено в липосомальную оболочку, что делает его устойчивым к воздействию ферментов желудочно-кишечного тракта и дает возможность назначения per os, увеличивает его терапевтическую эффективность.

Липосомальные препараты обладают рядом несомненных преимуществ: защищают клетки организма от токсического влияния лекарственных средств; пролонгируют действие введенного в организм лекарственного средства; защищают лекарственные вещества от разрушения; способствуют проявлению нацеленной специфичности за счет селективного проникновения из крови в ткани; изменяют фармакокинетику лекарственных препаратов, повышая их фармакологическую эффективность; позволяют создать водорастворимую форму ряда лекарственных субстанций, увеличивая тем самым их биодоступность [18].

Кроме того, липоферон, являясь, как и другие интерфероны, чужеродным белком, за счет гидратированной оболочки, затрудняющей адсорбцию на их поверхности антител и других защитных белков, не вызывает реакции макрофагов, лишен антигенных свойств.

Таким образом, предлагаемая схема терапии включала комплекс мероприятий, направленных на восстановление адекватного иммунного реагирования пациентов за счет возмещения содержания интерферона-α, индукции эндогенных интерферонов-α и -γ, а также стимуляции фагоцитоза и местного иммунитета слизистых оболочек. Важной отличительной особенностью изучаемого комплекса препаратов является включение этиотропного противогерпетического препарата флавозид, обладающего способностью подавлять репликацию вируса при его активации и оказывающего противорецидивное действие при латентном течении инфекции.

При проведении лечения побочных явлений, связанных с приемом препаратов, выявлено не было.

 

Анализ полученных результатов и обсуждение

При скрининговом исследовании на наличие спе­цифических IgG к данным инфекциям всех детей, находящихся на момент обследования в доме ребенка (n = 138), они обнаружены у 111 детей (80,4 %): к цито­мегаловирусу — в 98 случаях (73,1 %), к вирусу простого герпеса — у 63 детей (45,7 %), к токсоплазме — у 13 (9,7 %), к хламидиям — у 4 детей (12,9 %). При скрининге специфические антитела к вирусу Эпштейна — Барр и микоплазме пневмонии не исследовались.

При выявлении специфических антител 86 детей были обследованы методом ПЦР для определения активности выявленной инфекции (табл. 6). Активное течение процесса обнаружено у 75,6 % инфицированных детей, ДНК вируса Эпштейна — Барр определялась у 55,8 % (n = 48) детей, ЦМВ — у 67,4 % (n = 58), при этом у 40,1 % выявлено сочетанное активное течение ЦМВ-инфекции и ВЭБ-инфекции (n = 35). ДНК вирусов простого герпеса человека 1-го и I2-го типов обнаружена у 19,8 % обследованных (n = 17), Chlamidia pneumonia — у 20,9 % (n = 18), Mycoplasma pneumonia — у 9,3 % (n = 8) детей.

Таким образом, активное течение внутриклеточных инфекций обнаружено у 75,6 % инфицированных детей. Эти дети получали этиотропную терапию флавозидом (курс 3 месяца) и/или азитромицином (10 дней) в зависимости от выделяемого возбудителя. Терапия дополнялась иммуномодулятором Бронхо-мунал П и липосомальной формой рекомбинантного интерферона — препаратом липоферон. При латентном течении микоплазменной и хламидийной инфекций (наличие только IgG при отсутствии положительного результата ПЦР) терапия включала лишь Бронхо-мунал П и липоферон. С учетом противорецидивного эффекта флавозида при герпетических инфекциях он назначался и при латентном течении этих инфекций.

Для анализа эффективности схемы медикаментозной реабилитации сравнивалось количество заболеваний ОРИ, их длительность, количество осложнений, количество назначаемых антибактериальных препаратов через 3 месяца после окончания терапии (табл. 7).

На фоне предложенных нами лечебных и реабилитационных мероприятий заболеваемость ОРЗ детей основной группы достоверно снизилась с 7,16 ± 2,70 до 5,31 ± 2,40 случая в год. Кроме того, показатель заболеваемости ОРЗ после лечения значимо отличался от такового группы сравнения (9,45 ± 3,60).

Длительность ОРЗ достоверно снизилась после лечения (8,9 ± 4,9 дня) не только по сравнению с данными до лечения (12,7 ± 7,8), но и с показателем групп сравнения (12,1 ± 7,4) и контроля (13,5 ± 8,7).

Также в группе инфицированных персистирующими внутриклеточными инфекциями ЧДБ детей после проведенной реабилитации достоверно уменьшился показатель осложненных случаев (22,2 ± 4,4 %) по сравнению с данными до лечения (54,5 ± 5,3), группой сравнения (46,9 ± 8,4) и группой неинфицированных ЧДБ детей (60,0 ± 10,7).

Кроме того, снизилась необходимость антибактериальной терапии осложнений ОРЗ — с 1,8 ± 1,2 антибактериального препарата/случай ОРЗ до 1,3 ± 0,9, что экономически важно и снижает риск связанных с антибактериальной терапией осложнений (иммуносупрессия, дисбиоз).

Отражением качества проведенных реабилитационных мероприятий могут служить изменения в клиническом анализе крови (табл. 8).

Проведенное лечение привело к достоверному увеличению содержания гемоглобина (с 113,75 ± 6,27 до 115,43 ± 4,58 г/л) и эритроцитов (с 3,53 ± 0,18 до 3,73 ± 0,24 Т/л), снижению лейкоцитоза (с 10,03 ± 2,40 до 9,06 ± 2,30 Г/л) и лимфоцитоза (с 61,6 ± 11,8 до 48,29 ± 9,7%), повышению СОЭ (с 6,50 ± 2,88 до 8,86 ± 3,63 мм/час), что является следствием уменьшения антигенной нагрузки на организм, удлинения периодов ремиссии.

 

Вывод

Таким образом, эффективность предложенного нами метода дифференцированного лечения и реабилитации подтверждена клинически (снижение частоты возникновения ОРЗ, длительности случаев, количества осложненных форм) и лабораторно (увеличение показателей эритроцитов и гемоглобина, снижение лейкоцитоза и лимфоцитоза). Схема реабилитации флавозидом и/или азитромицином (в зависимости от характера инфекционного агента — герпесвирусов или хламидии), Бронхо-муналом П и липофероном эффективна и может быть использована для лечения часто и длительно болеющих детей раннего возраста, инфицированных внутриклеточными персистирующими инфекциями детей и находящихся на воспитании в закрытых учреждениях.


Bibliography

1. Савицкая Н.А. Диагностика и характеристика оппортунистических инфекций у часто болеющих детей при острых респираторных вирусных инфекциях и в периоде ремиссии: Автореф. дис… канд. мед. наук. — М., 2007. — 24 с.

2. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В. Часто болеющие дети: оптимизация программы лечения // Педиатрия. — 2008. — Т. 86, № 4. — С. 79-85.

3. Бережной В.В. Иммунокоррекция в педиатрии // Здоровье Украины. — 2004. — № 108.

4. Булгакова В.А., Балаболкин И.И. Острые респираторные инфекции у часто болеющих детей // Медицинский совет. — 2007. — № 3.

5. Романцов М.Г. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия / М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006. — С. 192.

6. Коровина Н.А. Иммунокорригирующая терапия часто и длительно болеющих детей / Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. — М.: Пьер Фабр, 1998. — 45 с.

7. Юлиш Е.И., Иванова Л.А., Самойленко И.Г., Гадецкая С.Г. Особенности иммунного статуса у часто и длительно болею­щих детей, инфицированных внутриклеточными агентами // Вестник физиотерапии и курортологии. — 2002. — № 3. — С. 20.

8. Чернышева О.Е., Юлиш Е.И., Иванова Л.А. Характер изменений здоровья детей раннего возраста, состояния их иммунного и цитокинового статуса на фоне различного течения инфекции, вызванной вирусом Эпштейна — Барр // Врачебная практика. — 2007. — № 1(55). — С. 24-28.

9. Юліш Є.І., Чернишова О.Є., Іванова Л.А., Зикова О.І. Структурні зміни у внутрішніх органах у дітей з природженою цитомегаловірусною інфекцією // Український медичний альманах. — 2004. — Том 7, № 6. — С. 100-101.

10. Юлиш Е.И., Иванова Л.А., Самойленко И.Г. Роль герпесвирусов в состоянии иммунной системы часто и длительно болеющих детей // Здорова дитина: picт, розвиток та проблеми норми в сучасних умовах. — Чернівці, 2002.

11. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность Бронхо-мунала в группе длительно и часто болеющих детей // Иммунология. — 1999. — № 6. — С. 49-52.

12. Roth M., Keul R., Papakonstantinou E. et al. Characterization of intracellular signalling transduction and transcription factors involved in Broncho-Vaxom (OM-85 BV) induced expression of interleukin-6 and interleukin–8 in human pulmonary fibroblasts // Eur. Respir. Rev. — 1996. — Vol. 6, № 38. — Р. 171-175.

13. Маркова Т.П. Иммунотропные препараты в клинической практике // Практическое руководство по клинической иммунологии и аллергологии / Под ред. Р.М. Хаитова. — М., 2003 — С. 31-45.

14. Lerou P.H. Low respiratory tract inections in children // Current Oppinion in Pediatrics. — 2001. — Vol. 13. — Р. 200-206.

15. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р., Маркова Т.П. Бактериальные иммунокорректоры в профилактике заболеваний верхних дыхательных путей и уха у часто болеющих детей // Consilium medicum. Педиатрия (приложение). — 2002. — Т. 4, № 3. — С. 7-14.

16. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия ИРС-19 в группе длительно и часто болеющих детей // Иммунология. — 2000. — № 5. — С. 56-59.

17. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Длительно и часто болеющие дети // РМЖ. — 2002. — Т. 10, № 3.

18. Швец В.И. Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии // Електронний ресурс. Режим доступу: http://www.provisor.com.ua/archive/2008/N03/www.provisor.com.ua


Back to issue