Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 6(21) 2009

Back to issue

Применение суспензии ибупрофена в лечении ювенильного ревматоидного артрита

Authors: Edward H. Giannini, MD, Earl J. Brewer, MD, Michael L. Miller, MD, Donna Gibbas, MD, Murray H. Passo, MD, PhD, Hans M. Hoyeraal, MD, Bram Bernstein, MD, Donald A. Person, MD, Chester W. Fink, Laura A. Sawyer, PhD, MD, Monte L. Scheinbaum Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group, США

Categories: Pediatrics/Neonatology

print version


Summary

В многоцентровом двойном слепом исследовании продолжительностью 12 недель участвовали 92 ребенка с ювенильным ревматоидным артритом. Целью исследования было сравнение безопасности и эффективности жидкой формы ибупрофена (суспензия) в суточной дозе 30–40 мг/кг и аспирина (таблетки) в суточной дозе 60–80 мг/кг. Достоверных различий по действию между препаратами отмечено не было. В группе, получавшей аспирин, было больше детей, которым пришлось преждевременно прекратить участие в исследовании в связи с серьезными побочными эффектами. После окончания этого исследования еще 84 пациента приняли участие в следующем открытом исследовании, направленном на изучение эффективности ибупрофена в разных дозах (30, 40 и 50 мг/кг/день). Открытое исследование длилось 24 недели. Благоприятные исходы лечения наблюдались во всех группах, а эффективность лечения отмечалась на протяжении 24-недельного периода. Дозозависимый эффект наблюдался в отношении осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. На основе полученных данных можно сделать вывод о том, что суспензия ибупрофена является эффективным нестероидным противовоспалительным препаратом, который хорошо переносится детьми.


Keywords

ювенильный ревматоидный артрит, дети, ибупрофен, эффективность.

Ибупрофен — одно из наиболее часто применяемых нестероидных противовоспалительных средств в лечении остеоартрита, повреждения мягких тканей, анкилозирующего спондилита и ревматоидного артрита у взрослых. Эффект данного препарата развивается довольно быстро, а максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается в течение 1–2 часов. Период полувыведения короткий и у взрослых составляет в среднем 2–3 часа.

По данным предварительных исследований, эффективность и переносимость ибупрофена детьми с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) приближается к аспирину с повышенным профилем безопасности [2, 3]. Однако систематические клинические исследования по изучению ибупрофена у детей с ЮРА до сих пор не проводились.

Возможность применения жидкой формы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в практике детских ревматологов и недостаточное количество данных об их эффективности и безопасности в лечении ЮРА способствовали тому, что Педиатрическая ревматологическая объединенная исследовательская группа (Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group — PRCSG) инициировала крупномасштабное совместное двойное слепое аспирин-контролируемое исследование суспензии ибупрофена. Цель исследования — сравнить эффективность и безопасность суспензии ибупрофена в суточной дозе 30–40 мг/кг и аспирина в суточной дозе 60–80 мг/кг. По окончании этого двойного слепого исследования PRCSG начала проведение длительного открытого исследования суспензии ибупрофена в суточной дозе 30, 40 и 50 мг/кг. Целью данного исследования была оценка безопасности применения и продолжительности эффектов ибупрофена при ЮРА. Данная статья посвящена обсуждению этих исследований.

 

Материалы и методы

Отбор пациентов, методов последующего наблюдения, клиническая оценка состояния пациентов, статистическая обработка данных проводились в соответствии с рекомендациями, опубликованными PRCSG по проведению исследования противоревматических средств у детей [4, 5].

Дизайн исследования. Первое исследование — проспективное, рандомизированное, параллельное, мно­го­центровое, аспирин-контролируемое. Длительность — 12 недель. Следующее за ним — открытое неконтролируемое, многоцентровое исследование с применением различных дозировок исследуемого препарата дли­тельностью 24 недели. В обоих исследованиях применялись одинаковые протоколы и одинаковая методика записи данных в стандартизованные учетные формы.

Критерии отбора пациентов были одинаковыми для обоих исследований, за исключением минимального возраста пациентов (в двойное слепое исследование отбирались дети старше 2 лет, а в открытое исследование — старше 1 года). Максимальный возраст участников первого и второго исследований — 15 лет. Критериями включения пациентов служили рекомендации Американского ревматологического колледжа для диагностики ЮРА [6]: любой из трех типов начала заболевания (системное, единичное или полиартикулярное); на момент его начала у пациента должно было наблюдаться активное поражение не менее одного сустава; в течение 72 часов пациенту было запрещено принимать какое-либо НПВС для выведения лекарственных веществ из организма; пациенты не должны были получать ибупрофен ранее; прием других медленно действующих противоревматических средств должен быть отменен не позднее 3 месяцев до начала исследования; иммуносупрессивная терапия должна быть отменена не позднее 6 месяцев до начала исследования. Другими критериями включения служили отсутствие хронических или острых заболеваний, влияющих на всасываемость ибупрофена или каким-либо образом влияющих на интерпретацию данных.

Родители пациента подписывали информированное согласие до начала исследования. Дети в возрасте 13–15 лет подписывали упрощенную форму согласия на участие в исследовании, а дети в возрасте 7–12 лет давали устное согласие.

 

Метод распределения пациентов

Двойное слепое исследование. Пациентов рандомизированно распределили по блокам из 4 человек в каждом центре, получающих или ибупрофен, или аспирин. До начала исследования каждому центру был выдан список номеров от Boots Pharmaceuticals. Пациентам присваивались номера по мере их поступления в исследование.

Открытое исследование. Пациенты были распределены на группы не рандомизированно, а согласно критериям, описанным ниже.

 

Оценка активности заболевания

Оценка суставных и внесуставных проявлений заболевания проводилась по одинаковым критериям для обоих исследований. Для оценки суставных проявлений использовались следующие пять клинических показателей:
1) длительность утренней скованности;
2) количество припухших суставов;
3) количество суставов, болезненных при движении;
4) общее количество суставов, пораженных активной формой артрита;
5) общий балл в графе «тяжесть заболевания» (сумма всех индивидуальных показателей тяжести заболевания).

Диагноз активного артрита устанавливался при наличии припухлости сустава. Если же припухлости сустава не было — то на основании жалоб на боль или ограничение при движении. Наличие внесуставных проявлений заболевания также заносилось в протокол и учитывалось при оценке данных.

 

Эффективность и побочные эффекты лечения

Состояние пациентов оценивалось в начале исследования, на 2, 4, 6, 8 и 12-й неделе двойного слепого исследования, а в открытом исследовании — на 16-й и 24-й неделе. При каждом посещении участникам проводилось полное ревматологическое обследование, включавшее лабораторные исследования для оценки эффективности и выраженности побочных эффектов. Лабораторное исследование включало клинический анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови, исследование кала на скрытую кровь; реже проводились определение СОЭ, ревматоидного фактора, антинуклеарных антител и тест на беременность при необходимости. Аудиометрическое обследование и офтальмологический осмотр проводились при первом и последнем визите пациента.

 

Лекарственные средства, дозы, комплайенс

Двойное слепое исследование. Каждому пациенту было сделано 2 назначения: настоящий препарат и плацебо. Ибупрофен принимали в виде суспензии, ароматизированной апельсином, в концентрации 100 мг/5 мл. Дозировка аспирина: либо таблетка 200 мг (если масса тела пациента составляла от 10 до 30 кг), либо капсула 300 мг (если масса тела пациента более 30 кг). Пациентам последовательно присваивался цифровой код по их весу. Стандартные схемы назначения: 30 мг ибупрофена на килограмм массы тела в сутки + плацебо «аспирин» либо 60 мг аспирина на килограмм массы тела в сутки + плацебо «суспензия ибупрофена». Общее количество лекарственного вещества распределялось на три равные дозы в день. На второй неделе врач, наблюдающий за участником, мог либо продолжить схему лечения без изменений, либо, если не было достигнуто желаемого уровня контроля заболевания, увеличить дозу ибупрофена до 40 мг/кг/день или дозу аспирина до 80 мг/кг/день. Ни у кого из участников не было отмечено побочных эффектов.

Открытое исследование. Ибупрофен применялся в виде суспензии, ароматизированной малиной, в концентрации 100 мг/5 мл. Стартовая доза ибупрофена была минимальной и одинаковой для всех пациентов — 30 мг/кг/сутки. Дети принимали препарат 3 раза в день, в равных дозах. После 2-й недели и при каждом последующем визите пациента к курирующему его врачу доза ибупрофена при необходимости повышалась постепенно на 10 мг/кг/сутки до максимально допустимой — 50 мг/кг/сутки. Показанием к повышению дозы лекарственного вещества являлось отсутствие достаточного уровня контроля активности заболевания за двухнедельный период при отсутствии осложнений и корректном приеме препарата.

Мониторинг комплайенса. В ходе обоих исследований неиспользованные лекарственные препараты возвращались в клинику: учитывалось фактическое количество и сравнивалось с прописанным в рецепте для подсчета комплайенса. Для того чтобы учитывать данные, полученные о пациенте при анализе эффективности препарата, его комплайенс должен был составлять как минимум 60 %. Ни в одном из исследований не измерялись концентрации исследуемых препаратов в плазме крови.

Все протоколы исследования контролировались представителями компании Boots Pharmaceuticals. Неполностью заполненные или некорректно заполненные протоколы возвращались курирующему врачу для исправления.

Сопутствующие назначения. В ходе исследования было запрещено назначать и/или принимать какие-либо другие нестероидные противовоспалительные или противоревматические препараты, однако на короткий период разрешался прием ацетаминофена, кодеина и антибиотиков. Данные о приеме всех сопутствующих медикаментов заносились в протокол исследования.

Статистические методы. Все полученные данные оценивались по стандартным методикам, указанным в PRCSG [5]. Результаты первичного осмотра, по которым проводилось дальнейшее изучение препарата, одинаковы для обоих исследований, а именно: 3 группы категорийных признаков (результаты оценивания врачом, пациентом и родителями пациента по общим оценочным шкалам) и 5 количественных (количество суставов, пораженных активной формой артрита, суставов с припухлостями, с болью при движении; длительность утренней скованности, общий балл тяжести заболевания).

Двойное слепое исследование. Опыт PRCSG показал, что количественные учетные признаки (т.е. изменения артикулярного индекса активности заболевания) характеризуются значительными внутренними различиями в разных исследованиях. А следовательно, они не являются идеальной основой для расчета объема выборки. Причина этого заключается в том, что, как правило, требуется нереально огромное число участников, а те пациенты, которые были отобраны для участия в текущем исследовании, могут значительно отличаться от участников, отобранных для других исследований, в зависимости от природы и тяжести поражения суставов. Поэтому для расчета объема выборки был выбран категорийный признак — общая оценка состояния пациента врачом.

Для расчета объема выборки бета-уровень составил 0,2 (мощность 80 %), альфа-уровень — 0,05. Мы использовали данные предыдущих исследований нестероидных противовоспалительных средств, проведенных PRCSG, и результаты исследований медленно действующих веществ, которые применялись в плацебо-контрольной группе, использующей только нестероидные противовоспалительные средства [7–16] для оценки желательных эффектов при анализе группы, принимавшей аспирин. По данным предыдущих исследований, основываясь на результатах общей оценки состояния пациента врачом, мы предположили, что примерно у 60 % пациентов, принимавших аспирин, будет наблюдаться желаемый эффект. Таким образом, 30%-ная разница между группами с аспирином и ибупрофеном считалась клинически значимой. При альфа-уровне 0,05 и бета-уровне 0,2 44 пациента на группу вполне достаточно для оценки эффективности лекарственного средства [17].

Было спрогнозировано, что по окончании исследования не удастся оценить данные, полученные от 5 % больных. Учитывая это, в каждую клиническую группу необходимо было включить по 46 больных (всего 92).

Достоверность различий между категориальными переменными оценивали с помощью критерия хи-квадрат без поправки Йетса на непрерывность. Поскольку многие числовые данные были непараметрическими и выражены в порядковой шкале, для их сравнения использовали знаковый ранговый тест Вилкоксона; различия считали достоверными при р ≤ 0,05. При проведении внутри- и межгрупповых сравнений использовали двусторонние тесты.

Открытое исследование. В задачи настоящего исследования не входило проведение статистических сравнений терапевтической эффективности и частоты побочных эффектов между тремя дозами исследуемого препарата. Поэтому при анализе этих данных была использована только описательная статистика.

 

Результаты

Двойное слепое исследование. В исследовании участвовали 92 пациента из 16 центров. Ибупрофен получали 45 пациентов, аспирин — 47. В 6 центрах участие приняли 3 и менее пациента, что сделало невозможным включить место проведения исследования в статистический анализ. Однако качественный анализ демографических характеристик указывает на то, что анализ данных по местам проведения исследования является приемлемым методом анализа.

Исходные данные. Между двумя группами нет до­стоверных различий по демографическим характеристикам. Средний возраст 76 девочек и 16 мальчиков составил 7,7 года (от 1,8 до 15,1 года). Средний вес детей составил 26,4 кг (от 11,5 до 58,7 кг). По расовому составу: 83 % детей — белые, 13 % — черные, 4 % — другие. У 48 % лиц — поражения единичных суставов, у 44 % детей — полиартикулярные поражения, у 8 % пациентов — системные поражения. Сравнение первичного суставного ответа не выявило достоверных различий между группами. Средняя длительность утренней скованности для обеих групп составила 70 минут. Среднее количество суставов, в которых отмечалась боль при движении, в группе с ибупрофеном составило 5,2, а в группе с аспирином — 5,8. Общее количество суставов, пораженных артритом, составило 9,8, а общий балл тяжести состояния — 32. Таким образом, данная выборка качественно практически не отличалась от предыдущих исследований НПВС [6–11].

Участники, выбывшие из исследования. Десять ­пациентов не завершили участие в 12-недельном исследовании, из них девять получали аспирин, один получал ибупрофен. У шести участников из группы, получавшей аспирин, развились побочные эффекты (см. ниже), у двоих не было получено желаемого результата, у одного пациента диагноз был выставлен неверно. Участник из группы ибупрофена выбыл из исследования, так как не приходил на медицинские осмотры.

Участники, исключенные из анализа эффективности лечения. Из группы, получавшей аспирин, были исключены шесть пациентов. Никто из группы, получавшей ибупрофен, не был исключен из исследования. Причинами для исключения являлись некорректная диагностика ЮРА у двоих участников, недостаточная степень активности ЮРА у двоих больных, у одного пациента недостаточный период выведения других лекарственных препаратов, сильно выраженные патологические реакции через 24 часа у одного участника. Количество исключенных участников не повлияло на возможность статистического сравнения двух групп.

Эффективность. На 4, 8, 12-й неделях пациент, ­родители пациента и врач оценивали общее состояние пациента по следующей шкале: намного лучше, лучше, без изменений, хуже, намного хуже. После 12 недель терапии состояние 3/4 больных было охарактеризовано как «намного лучше» или «лучше» в обеих группах (табл. 1).

Средние изменения по сравнению с первичным суставным ответом рассчитывались при каждом последующем визите. У пациентов, получавших ибупрофен, отмечено улучшение по всем пяти учетным признакам на каждом визите (табл. 2).

В группе, получавшей аспирин, не отмечено постепенного улучшения состояния больных, как это видно в группе, получавшей ибупрофен.

Дополнительно в ходе нашего исследования были проанализированы данные, касающиеся эффективности лечения. Данные, при получении которых был нарушен протокол исследования, исключали из анализа.

Безопасность и переносимость. У 17 пациентов (13 получали аспирин, 4 получали ибупрофен) развились серьезные побочные эффекты, что привело к исключению из исследования или к уменьшению дозировки препарата. Причинами для прекращения приема аспирина были повышение уровня печеночных ферментов у 5 пациентов и боль в животе у одного. У 84 пациентов (44 получали аспирин, 40 — ибупрофен) отмечен как минимум один побочный эффект. Побочные эффекты со стороны пищеварительной системы отмечены у 42 % пациентов, получавших ибупрофен, и у 70 % участников, получавших аспирин. В группе аспирина осложнения со стороны печени наблюдались достоверно чаще, чем в группе, получавшей ибупрофен: 2,2 % в группе ибупрофена и 46,8 % в группе аспирина (р < 0,01).

Значительное снижение уровня гематокрита наблюдалось со второй недели по 12-ю, а гемоглобина — с 4-й по 12-ю неделю. Эти изменения более выражены в группе, получавшей ибупрофен, чем в группе, принимавшей аспирин (р < 0,05). Однако достоверных различий между группами по числу участников с клинически выраженными гематологическими нарушениями нет. У 8 пациентов, получавших ибупрофен, и у 15 пациентов, принимавших аспирин, анализ кала на скрытую кровь хотя бы один раз был положительным.

У 9 пациентов, получавших аспирин и имевших нормальный уровень аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы до начала исследования, концентрация этих ферментов увеличилась в три раза. В связи с этим 5 участников пришлось исключить из исследования. В группе, принимавшей ибупрофен, этого явления не наблюдалось.

Клинически значимых изменений в других органах и системах и лабораторных данных отмечено не было.

Открытое исследование. Для участия в открытом исследовании было отобрано 84 пациента в 10 исследовательских центрах. В каждом центре было от 3 до 19 пациентов. Для более полного и корректного анализа дозы препарата каждый пациент был отнесен к группе, получавшей максимальную дозировку, к которой он/она пришел/ла за время исследования, независимо от последующих снижений дозы.

Исходная характеристика пациентов. Среди участников были 62 девочки (74 %); возраст участников варьировал от 1 года до 15 лет (в среднем 5,3); по расовому составу: 77 (92 %) — белые, 2 (2,6 %) — черные, 5 (6 %) — другие; средняя масса тела участников — 19,9 кг (диапазон от 10,0 до 58,0 кг). По типу поражения: артрит единичных суставов — у 51 ребенка (60 %), полиартрит — у 30 детей (36 %), системные проявления — у 3 детей (4 %). Из 77 детей, у которых определяли ревматоидный фактор, только у двоих результат положительный; у 7 детей этот анализ не проводился в связи с техническими проблемами. Однако этих детей не исключили из исследования. Из 80 пациентов, ­которым проводили определение антинуклеарных антител, у 40 детей имел место положительный результат, у 29 был достаточно высокий титр антител, чтобы воспринимать его как клинически значимый.

Среднее количество пораженных суставов составило 8,4 для всей выборки, общий балл по тяжести состояния — 27,8. Среднее количество припухших суставов составило 7,9, а среднее количество суставов с болью при движении — 4,1. Длительность утренней скованности составила 101 минуту. По всем параметрам средняя степень активности заболевания была выше среди участников группы, получавшей препарат в дозе 50 мг/кг/сутки.

Выбывшие пациенты. По данным всех 84 пациентов оценивалась эффективность лечения. За 24 недели исследования 71 пациент проходил регулярный мед­осмотр. Из них по разным причинам 3 пациента были исключены из исследования между 18-й и 20-й неделей. Однако их данные были включены в конечный анализ. Из 16 пациентов, не завершивших исследование, у 4 наблюдались выраженные побочные эффекты, которые стали причиной прекращения приема препарата; у 6 — отсутствие эффектов от лечения; 2 пациента самовольно прекратили приходить на медосмотры; 3 выбыли из исследования по настоянию опекунов; у 1 участника был изменен диагноз.

Эффективность. Благоприятный ответ на лечение наблюдался уже на 2-й неделе лечения у большинства пациентов. Несмотря на это, 6 участников выбыли из исследования до окончания 24-й недели в связи с отсутствием желаемого результата. В общем наблюдался стабильный положительный ответ на лечение на протяжении всего исследования. Во всех группах отмечалось снижение показателей, по которым оценивалась активность и тяжесть заболевания (табл. 3).

Во всех группах некоторое улучшение состояния пациентов наблюдалось уже на второй неделе исследования. Данные о состоянии пациентов, полученные на 24-й неделе, свидетельствуют о значительном улучшении состояния. Дальнейшее улучшение ожидается вплоть до 3 месяцев после прекращения терапии.

Безопасность и переносимость. У 46 пациентов (55 %) отмечен один или более побочный эффект, который можно объяснить приемом назначенных препаратов. Чаще всего побочные явления наблюдались со стороны пищеварительной системы: у 31 % — нарушения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (умеренный дозозависимый эффект), у 27 % — нарушения со стороны нижних отделов. Выраженность побочных явлений у 5 % детей привела к исключению этих пациентов из исследования. У двоих детей имели место признаки желудочно-кишечного кровотечения, у одного ребенка на 18-й неделе исследования появилась сыпь, у одного пациента на 20-й неделе отмечалась рвота.

Только у трех пациентов развились тяжелые побочные эффекты: у 1 ребенка — желудочно-кишечное кровотечение, которое прекратилось после отмены приема препарата, 1 пациент жаловался на головную боль, которая исчезла после уменьшения дозы, у 1 ребенка — усугубление анемии, но при добавлении препаратов железа в схему лечения его лабораторные показатели нормализовались и он успешно завершил исследование.

У двоих пациентов отмечено повышение уровня щелочной фосфатазы более чем 2000 МЕ/л (верхняя граница нормы — 250 МЕ/л). Оба пациента получали 40 мг/кг/день. У этих пациентов исследовали печеночную функцию: уровень сывороточного билирубина не поднимался более чем на 20 %, другие показатели функции печени были в пределах нормы.

 

Обсуждение

Ибупрофен в виде суспензии имеет много преимуществ, позволяющих широко применять его в педиатрической практике. Первое и, возможно, наиболее важное преимущество заключается в простоте применения этой лекарственной формы. В предыдущих исследованиях возникали трудности, связанные с тем, что многие дети не могли принимать большое количество таблеток или капсул в день. Режим дозирования, предложенный нами, заключается в равномерном распределении всей суточной дозы суспензии на три приема. Только один ребенок не завершил исследование, мотивируя отказ от участия неприятным вкусом лекарства.

Следовательно, для большинства пациентов данная форма ибупрофена будет более чем приемлема. К тому же ни от одного родителя или врача не поступило жалоб на изменение физических свойств препарата за все время исследования.

В ходе двойного слепого исследования нам не удалось выявить каких-либо достоверных статистических различий между терапевтической эффективностью аспирина и ибупрофена. Объем выборки рассчитывался на основе данных об оценке тяжести состояния больного врачом. Возможно, при выборе других критериев первичного исхода потребовалось бы больше пациентов. Более того, наши данные совпадают с данными других исследователей, занимавшихся изучением свойств НПВС [1, 3, 7–12, 18, 19]. Таким образом, ибупрофен так же эффективен, как и другие НПВС, прошедшие другие исследования.

Однако уровень побочных эффектов по некоторым пунктам был ниже, чем у других НПВС. Как и следовало ожидать, при приеме ибупрофена кривая встречаемости побочных эффектов в верхних отделах желудочно-кишечного тракта является дозозависимой. В ходе двойного слепого исследования было выявлено, что аспирин гораздо хуже переносится пациентом, чем ибупрофен.

На основе полученных данных можно сделать вывод, что суспензия ибупрофена является эффективным средством симптоматического лечения ЮРА, а форма лекарства удобна для приема большинством пациентов.



Back to issue