Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 6(21) 2009

Back to issue

Современные представления о clostridium difficile-ассоциированной диарее у детей

Authors: Пацера М.В. Кафедра пропедевтики детских болезней Запорожского государственного медицинского университета

Categories: Pediatrics/Neonatology

print version


Summary

Статья посвящена проблемам диагностики, клиники, терапии и профилактики Clostridium difficile-ассоциированной диареи у детей в современных условиях и основана на данных мировой литературы, опыте госпиталя, в котором работает автор, и ее личных наблюдениях.


Keywords

C.difficile, диарея, дети, пробиотики.

C.difficile-ассоциированная инфекция вызывает­ ди­арею, псевдомембранозный колит, антибиотикоассо­ции­ро­ванную диарею и часто наблюдается у детей, которые не находились на антибактериальной терапии [1,12]. Этиологическим фактором заболеваний является микроорганизм Clostridium difficile, который распространен повсеместно. Он грамположителен, анаэробен, образует споры. C.difficile продуцирует два токсина — А (энтеротоксин — активен в отношении слизистой кишечника и вызывает водянистую диарею) и В (цитотоксин — повышает проницаемость сосудов кишечника в малых дозах, а в больших способен приводить к летальности в эксперименте на животных) [9, 12]. По последним данным, обнаружен более вирулентный штамм C.difficile NAP I (North American pulsed-field gel electrophoresis assay), токсин которого в 16 раз активнее токсина А и в 23 раза — токсина В [22].

C.difficile-ассоциированная диарея возникает у пациентов с нарушенной микрофлорой кишечника, чаще во время антибактериальной терапии или после ее прекращения. Интересен тот факт, что C.difficile относится к сапрофитной флоре кишечника и чрезмерный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микробиоты приводит к повышенной чувствительности энтероцитов к токсинам C.difficile [9, 14]. По данным литературы, диарею чаще вызывают ампициллин, цефалоспорины 2-го и 3-го поколения, клиндамицин. Исследования J. Pepin, N. Saheb, M.A. Coulombe et al. предполагают, что использование фторхинолонов в схемах лечения создает высокий риск развития нового штамма NAP I [24]. По нашим данным, любой антибиотик способен вызвать диарею, ассоциированную с C.difficile. Так, интенсивная и в большинстве случаев комбинированная терапия полусинтетическими пенициллинами, аминогликозидами и цефалоспоринами 3-го поколения в условиях ОРИТ приводит к тому, что у 23 % детей в течение 3 недель наблюдения возникают симптомы антибиотико-ассоциированной диареи (8 % — тяжелые, 67 % — среднетяжелые и 15 % легкие диареи) [8]. Особую группу составляют дети, длительно принимающие рифампицин и другие противотуберкулезные препараты (изониазид, стрептомицин, этамбутол, пиразинамид и др.). У данной категории больных часто встречаются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые регистрируются у 22 % всех больных. К ним относятся глоссит, стоматит, нарушение вкуса (металлический привкус во рту), снижение (отсутствие или извращение) аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, диарея. В большинстве случаев диарея характеризовалась легким течением, тяжелых форм нами не было зафиксировано [3, 4]. Другими факторами риска возникновения C.difficile-диареи являются гастроинтестинальные оперативные вмешательства, химиотерапия, зондовое питание, эндоскопические (особенно ректальные) исследования, лечебные клизмы [23]. С другой стороны, все больше описывается случаев, когда антимикробные препараты не провоцируют развитие диареи [26], что значительно осложняет понимание эпидемиологии этой инфекции.

Микрофлора кишечника здорового организма проявляет защитные свойства, а нормальная кислотность желудка разрушает споры патогенных C.difficile. Прием антибиотиков подавляет рост нормальной микрофлоры, но не C.difficile [3, 12]. Кроме того, такие события, как отлучение от груди младенца, химиотерапия, воспалительные заболевания, непроходимость кишечника, возможно, предрасполагают к C.difficile-ассоциированной диарее [23]. Механизм воздействия энтеротоксина А основывается на связи со специфическими рецепторами щеточной каймы кишечника. Рецепторы цитотоксина В пока не найдены. Известно, что вызванная обоими клостридиальными токсинами модификация белков энтероцитов приводит к гибели клеток. Воспаление в кишечнике вызывает развитие диареи и образование псевдомембран. Антитела к токсинам способны предотвратить присоединение последних к клеткам и гибель энтероцитов или предупредить развитие клинической картины заболевания [12, 16].

Клинические проявления C.difficile-ассоциированной диареи разнообразны: от легких спонтанно проходящих диарей («диарея одного дня») до профузных кровянистых поносов, классического псевдомембранозного колита с лихорадкой, кишечными коликами, болью в животе, тошнотой и рвотой. Чаще заболевание развивается во время приема антибиотиков или после их отмены в течение 6–8 нед., а также сопровождается наличием значительных концентраций токсинов А+В в стуле [1, 9, 21]. Носительство C.difficile распространено у новорожденных, детей раннего возраста и даже в более старших возрастных группах с субклиническим течением [1, 23]. По данным наших исследований, только дети от 1 года до 6 лет (грудное вскармливание в анамнезе, отсутствие факта приема антибиотиков) в 100 % наблюдений были свободны от токсинов [8]. По данным других исследователей, тяжелые колиты возникают у детей, которые находятся на химиотерапии, страдают болезнью Гиршпрунга, муковисцидозом или воспалительными заболеваниями кишечника. C.difficile может вызывать изменения в тонком кишечнике, образование отдаленных абсцессов и бактериемии [22, 23].

Диагноз основывается на определении C.difficile или их токсинов в стуле пациентов с диареей или колитом, связанным с приемом антибиотиков. Токсины могут быть определены несколькими методами. Экспресс-диагностика занимает 24–48 часов. Во многих клинических лабораториях используют метод иммуноферментного анализа (ELISA) для определения токсина А или токсинов А+В. Большинство фирм-производителей, использующих метод ELISA, считают диагностическим порогом 1 нг/мл токсинов в стуле [12, 22]. Превышение уровня токсина в стуле свидетельствует об опасности возникновения C.difficile-ассоциированной диареи. Нахождение обоих токсинов подтверждает положительный результат, поэтому рекомендуем определять токсины А+В одновременно. Культуральный метод по выявлению бацилл C.difficile в стуле не способен дифференцировать штаммы, продуцирующие токсины, от непродуцирующих. Интерпретация положительных результатов (выявление бацилл C.difficile или их токсинов) у детей должна дополняться клиническими симптомами диареи и связью ее с приемом антибиотика при отсутствии других значимых этиологических факторов. При колоноскопии и сигмоскопии обнаруживают инфильтративные изменения стенки кишечника и мембраны, что свидетельствует о токсическом колите. Лейкоциты в фекалиях находят приблизительно у половины обследованных, скрытая или явная кровь также частое явление [16, 22, 23].

Терапия C.difficile-ассоциированной диареи включает отмену антибиотика или его замену, если это возможно. Нерешенной проблемой является продолжение антибактериальной терапии по жизненным показаниям. Одновременно необходимо восполнять жидкость и электролиты. Возврат симптомов, неэффективность отмены антибиотиков, наличие тяжелого заболевания требуют назначения метронидазола как специфического противомикробного средства в дозе 20–40 мг/кг/сутки в 3–4 приема или ванкомицина (25–40 мг/кг/сутки) в течение 7–10 дней [9, 12]. Использование метронидазола у детей предпочтительнее, так как он недорогой и не вызывает формирования ванкомицин-резистентных штаммов Enterococcus, которые особенно опасны для госпитализированных пациентов [1, 3, 23].

В 1987 г. в письме в журнал Lancet появилось сообщение, в котором S.L. Gorbach и соавт. рекомендуют использовать с целью лечения пробиотики [18]. Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в организм в достаточном количестве способны улучшать состояние здоровья человека [6, 15, 17]. К ним относят пробиотические штаммы рода Lactobacillus, Saccharomyces и некоторые другие. Данные о применении Bifidobacterium bifidum недостаточны и противоречивы. Пробиотики способны занимать места адгезии бактерий на энтероцитах, тем самым осуществляют защиту слизистой оболочки кишечника от патогенных бактерий, вырабатывать антибактериальные субстанции и разрушать токсины [19, 25, 27]. Взаимодействие молочной кислоты и лимфоидных образований кишечника активирует защитные свойства слизистой кишечника, в том числе выработку защитного секреторного IgA против патогенных клостридий [20].

Первичный иммунный ответ на инфекцию развивается у 95 % больных, но у 5–0 % пациентов лечение бывает неудачным, и обычно на протяжении 1–2 недель терапии диарея возобновляется [11, 16]. Такие пациенты нуждаются в повторном обследовании на токсины C.difficile в кале и повторное лечение. По нашему мнению, сохранение токсинов в стуле свидетельствует о хроническом течении болезни, а появление их после периода клинико-лабораторного благополучия — о рецидиве или суперинфекции [4, 5]. Большинство больных реагируют на второй курс терапии, но у некоторых развиваются множественные рецидивы инфекционной диареи, которые, по всей вероятности, связаны с недостатком антител, блокирующих токсины, и дефицитом цинка [2]. Терапевтический подход к данным пациентам может быть организован по следующему плану: холесте­рамин, внутривенный гамма-глобулин [22, 23]. Обязательно назначаются пробиотики — лактобациллы или сахаромицеты. Неэффективность предложенной схемы может потребовать инстилляций донорской колибациллярной флоры от родственников через назогастральный зонд или в клизме [11]. Разрабатывается антитоксическая вакцина, испытания которой проводились в небольших группах больных. Применение вакцины приводило к элиминации токсигенных штаммов у пациентов с множественной (до 27 раз!) возвратной диареей, ассоциированной с C.difficile. Как «средство отчаяния» при лечении резистентного псевдомембранозного колита, токсического мегаколона, а также при развитии перфораций используется колонэктомия [13, 23].

Профилактика C.difficile-инфекции, которая часто связана с пребыванием пациента в стационаре или в детских интернатах, должна быть направлена на деконтаминацию спорами. Они устойчивы в окружающей среде, нечувствительны к высокой температуре, к некоторым дезинфицирующим (спиртсодержащим) растворам. Обнаруживается контаминация спорами кроватей, постельного белья, ванн, рук медперсонала. Обсемененные спорами электронные термометры, стетоскопы, эндоскопы легко могут вызывать вспышки инфекционной диареи в лечебных заведениях [13, 22]. Таким образом, профилактика C.difficile-ассоциированной диареи требует таких мероприятий, как общая гигиена и гигиена рук медперсонала, изоляция больных с положительными результатами исследований на токсины, поддержание чистоты в медицинских заведениях и использование высокоспецифичных дезинфицирующих антимикробных агентов на основе гипохлорита. Опыт нашей клиники свидетельствует, что длительное назначение пробиотических препаратов на основе штаммов Lactobacillus rhamnosus R0011 с первых часов антибактериальной терапии и одновременно с антибиотиком снижает риск развития C.difficile-ассоциированной диареи как в условиях ОРИТ, так и в обычном стационаре в 6 раз [11, 20].

Заболевают C.difficile-ассоциированной диареей дети вы­со­кого риска, в частности принимающие антибиотики, однако, как показали наши наблюдения, даже в условиях кон­такта с большим числом токсин-позитивных больных в ус­ловиях противотуберкулезного отделения медицинский пер­со­нал (врачи, медсестры, санитарки) остается интактным и активные либо субклинические формы инфекции не развиваются.

Таким образом, C.difficile-ассоциированная диарея является в настоящее время одной из распространенных в развитых странах бактериальных диарей, и роль ее в формировании заболеваемости и смертности взрослого и детского населения, вероятно, будет возрастать в ближайшие годы. Перспективными направлениями борьбы с инфекцией являются антибактериальная терапия, бактериотерапия и бактериопрофилактика с помощью современных пробиотических препаратов, разработка вакцины, средств дезинфекции. Уточнение эпидемиологии заболевания позволит разработать новые методы профилактического контроля инфекции.


Bibliography

1. Бабаян М.Л. Современные методы профилактики антибиотикоассоциированных диарей у детей // Детская гастроэнтерология и нутрициология. — 2005. — Том 13, № 18. — С. 1206-1207.

2. Всемирная организация здравоохранения: Реализация новых рекомендаций по клиническому ведению диареи. — 2006. — С. 26-36.

3. Іванько О.Г., Пацера М.В. Антибіотико-асоційована діарея у дітей в умовах неможливості відміни антибіотиків // Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією. — Харків, 2008. — С. 47-48.

4. Іванько О.Г., Пацера М.В., Чернишова Л.І., Радутна О.А. Ви­значення токсинів А+В Clostridium difficile у випорожненнях дітей, які отримували лікування з приводу туберкульозу // Медико-соціальні проблеми дитячого віку. — Тернопіль, 2007. — С. 50-51.

5. Иванько О.Г., Пацера М.В., Чернышова Л.И., Радутная Е.А. Использование пробиотиков для профилактики осложнений противотуберкулезной терапии у детей // Сучасні проблеми фтизіатрії та пульмонології в умовах промислового міста. — Запоріжжя, 2007. — С. 6-7.

6. Лацидофил — пробиотик высокого качества. — Институт Розелл, 2005. — 31 с.

7. Наказ МОЗ України від 09.06.2006 р. № 384 «Про затвердження Протоколу надання медичної допомоги хворим на туберкульоз». — 87 с.

8. Радутна О.А. ААД у дітей, обумовлена Clostridium difficile // Перінатологія та педіатрія. — 2008. — № 2(34). — С. 71-73.

9. Чернишова Л.І., Самарін Д.В., Крамарєв С.О. Гострі кишкові інфекції у дітей. — К., 2006. — 163 с.

10. Шальмин А.С., Иванько О.Г, Пацера М.В, Радутная Е.А. Патогенетическое обоснование применения современных пробиотиков у детей, больных легочным туберкулезом // Актуальные проблемы медицины и биологии. — Киев, 2007. — С. 135-144.

11. Aas J., Gessert C.E., Bakken J.S. Recurrent Clostridium difficile colitis: Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube // Clin. Infect. Dis. — 2003. — 36. — 580-585.

12. Bortlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea // NTJM. — 2002. — 346. — 334-9.

13. Centers for Disease Control and Prevention.Clostridium difficile information for healthcare providers. FAQ: CDC infection control. 2005 // http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/idCdiffFAQHCP.html. Accessed November, 26, 2007.

14. Corther G. Microbial ecology of the human digestive tract and probiotic impact: Annual Scientific Exchange 2005. Institut Rosell. — Rome. — Р. 8-10.

15. Cremoni F., di Caro S., Nista E.C. et al. Meta-analisis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhea // Alimentation, Pharmacology&Therapy. — 2002. — 16. — Р. 1461-1467.

16. Delmee M. The Clostridium difficile epidemic in Europe: difficulties and diagnosis. Abstract booklet 2007. Clostridium difficile: an old bug with new tricks? — Р. 12-19.

17. Dial S., Jayaraman D., Tompkins T., Menzies D. Evaluation of the effectiveness of the probiotic lacidofil in the prevention of antibiotic associated diarrhea: pilot study for a randomized controlled trial. Annual Scientific Exchange 2003. Summary of probiotic Presentations&Poster abstracts. Institut Rosell — Lallemand Nutrition Group. — Р. 31-33.

18. Gorbach S.L., Shang T.W., Goldin B.R. Successful treatment of relapsing Clostridium difficile colitis with Lactobacillus GG // Lancet. — 1987. — 26. — Р. 1519.

19. Ivanko O., Radutna H. «Lacidofil®» in prevention antibiotic-associated diarrhea caused by Clostridium difficile infection. Institut Rosell exchange symposium. — Rome, 2005. — Р. 32-34.

20. Hidding I., Koning K. Probiotics in the prevention and treatment of antibiotic assotiated diarrhea //Agro Food industry hi-tech. — July — August 2005. — Anno 16, № 4. — Р. 18-20.

21. Johnson S. The Clostridium difficile epidemic in US and Canada: implications and strategies. Abstract booklet 2007. Clostridium difficile: an old bug with new tricks? — Р. 4-11.

22. Pelleschi M.E. Clostridium difficile — Associated Disease // Critical Care Nurse. — February 2008. — Vol. 28(1). — Р. 27-35.

23. Margaret C. Fisher. Pseudomembranous Colitis // Nelson Textbook of Pediatrics, Kliegman.18th ed., 2008. — www.mdconsult.com

24. Pepin J., Saheb N., Coulombe M.A. et al. Emergence of floroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a corhort study during an epidemic in Quebec // Clin. Infect. Dis. — 2005. — 41(9). — 1254-1260.

25. Probiotics for a healthy life Safety sheet. — 2008 // http://www.institut-rosell.com

26. Rabatsky T. et al. Mor. Mortal. Wkly Rep. CDC Surveill Summ. — 2008. — 57. — 340-343.

27. Szajewska H., Mrucowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea // Alimentation, Pharmacology&Therapy. — 2005. — 22. — Р. 365-372.


Back to issue