Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 7 (29) 2009

Back to issue

Применение препарата Аэртал (ацеклофенак) в клинической практике

Authors: Лила A.M., профессор, Медицинская академия последипломного образования, г. Санкт-Петербург, Россия

Categories: Neurology

print version

В клинической практике для комплексной терапии воспалительных и болевых синдромов наиболее часто применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие выраженной противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей, а также антитромботической активностью.

Основными показаниями для назначения НПВП являются прежде всего воспалительные и дегенеративные заболевания суставов и позвоночника — ревматоидный и реактивные артриты, псориатическая артропатия, острая ревматическая лихорадка, подагра, анкилозирующий спондилит, болезни мягких тканей, боли в нижней части спины (Low Back Pain) и др. НПВП эффективны при лечении приступов мигрени, почечной и печеночной колики, дисменореи и воспалительных заболеваний придатков, посттравматической и послеоперационной боли. В последнее время область применения НПВП значительно расширилась — их стали широко использовать для профилактики раннего развития атеросклероза у больных, страдающих аутоиммунными ревматическими заболеваниями, лечения болезни Альцгеймера, а также для профилактики развития рака толстого кишечника у больных с наследственным аденоматозом толстой кишки и метастазов при злокачественных опухолях различной локализации.

Группа НПВП включает большое количество препаратов, которые различаются по анальгетической и противовоспалительной активности, путям введения препарата в организм, спектру нежелательных явлений и т.д. В связи с этим подходы к их назначению различаются в зависимости от клинических проявлений заболевания, возраста больных, прогнозируемой длительности лечения и др. При этом необходимо учитывать, что при приеме НПВП, особенно длительном, возможно развитие нежелательных явлений — тошноты, неприятных ощущений и боли в эпигастральной области, метеоризма, диареи, а также эрозивно­язвенных поражений, кровотечений и перфораций стенки желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника. Назначение НПВП у некоторых больных может спровоцировать развитие бронхоспазма, головокружения, бессонницы, нарушение костномозгового кроветворения, проявляющееся снижением количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, которые, впрочем, встречаются нечасто. Некоторые НПВП способствуют повышению АД, на фоне их приема снижается эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков и b­адреноблокаторов [2].

Одним из побочных эффектов НПВП является их возможное неблагоприятное воздействие на суставной хрящ, что особенно актуально при лечении больных с суставным синдромом (ревматоидный артрит, остеоартроз и др.). Так, некоторые неселективные НПВП (индометацин, ибупрофен и др.) при длительном применении угнетают пролиферацию хондроцитов, вызывая тем самым усиление процессов деградации хрящевой ткани [6]. Считается доказанным также различное влияние НПВП на синтез протеогликанов хондроцитами. В частности, J.T. Dingle и М. Parker (1997) все НПВП подразделили на 3 группы в зависимости от их влияния на синтез компонентов матрикса хряща in vitro: ингибирующие (индометацин, напроксен, ибупрофен, нимесулид), нейтральные (пироксикам, набуметон) и стимулирующие (тенидап, ацеклофенак) [9]. Имеются также данные о нарастании частоты деструктивных изменений суставного хряща при приеме индометацина и напроксена, выявляемых рентгенологически [4].

Терапевтический эффект НПВП реализуется через подавление продукции циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов, в частности ПГЕ2. Все НПВП по степени ингибирования ЦОГ подразделяются на 2 группы — неселективные («классические», «стандартные»), в равной степени ингибирующие продукцию ЦОГ­1 и ЦОГ­2 (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.), и селективные (специфические) ЦОГ­2­ингибиторы — нимесулид, мелоксикам, коксибы.

Различная степень эффективности и ингибирования ЦОГ, а также вариабельность фармакодинамических и фармакокинетических свойств НПВП, по­видимому, и лежат в основе объяснения (если не объясняют полностью) весьма широкого спектра их фармакологической активности. Такая функциональная гетерогенность применима также и к анальгетической эффективности этих препаратов, хотя определение НПВП как «слабых анальгетиков» не совсем корректно с учетом того факта, что при послеоперационных болях некоторые НПВП оказывают значительно лучший обезболивающий эффект, чем опиоидные анальгетики [7]. За последние годы были накоплены данные, свидетельствующие о том, что анальгетический эффект НПВП не всегда можно объяснить только их способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических тканях. В частности, было установлено, что некоторые препараты из группы НПВП, проникающие через гематоэнцефалический барьер, препятствуют обработке ноцицептивных сигналов в спинном мозге. Предполагаемыми мишенями НПВП в ЦНС являются нейромедиаторы возбуждения, в частности глутамат, G­белки, серотонинергические и опиатные пути, а также полиамины. Кроме того, было показано, что некоторые НПВП могут ингибировать синтез простагландинов непосредственно в ЦНС [1].

Одним из препаратов, который получил широкое применение в клинической практике, является ацеклофенак (Аэртал) — дериват фенилуксусной кислоты, обладающий коротким периодом полужизни (4 часа) и хорошей эффективностью, сопоставимой с другими «стандартными» НПВП [3, 14]. Доказано, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента циклооксигеназы с преимущественным угнетением ЦОГ­2, а также подавляет синтез ряда провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ­1 [13]. Ацеклофенак быстро всасывается в организме — пиковая концентрация препарата в крови достигается уже через 1–3 часа после приема, при этом в синовиальной жидкости она составляет около 50 % от плазменной. Элиминация препарата осуществляется преимущественно (до 66 %) с мочой [8]. Лечебная доза Аэртала составляет 200 мг в сутки, поддерживающая — 100 мг в сутки [5].

Фармакокинетика Аэртала (ацеклофенака) не меняется с возрастом, что очень важно при назначении его пожилым больным, а биодоступность не снижается при приеме с пищей [24]. Кроме того, не выявлено взаимодействия препарата с другими фармакологическими средствами, в частности с диуретиками, ингибиторами АПФ, антикоагулянтами и др. В частности, при сочетанном назначении ацеклофенака и диуретиков не отмечено изменений артериального давления и осмолярности мочи. Не было выявлено также отрицательных клинических эффектов при совместном приеме ацеклофенака с антидиабетическими препаратами, вместе с тем при длительном приеме НПВП все же иногда необходима коррекция дозы сахароснижающих препаратов. Совместный прием ацеклофенака и варфарина приводил к некоторому повышению плазменной концентрации последнего, однако существенного влияния на показатели коагулограммы это не оказывало. Не выявлено каких­либо изменений при совместном приеме ацеклофенака и метотрексата, широко использующегося в комплексной терапии ревматических заболеваний [3].

Аэртал широко используется в клинической практике с 1992 года (в России препарат был зарегистрирован в 2002 году), и к настоящему времени накоплен большой практический опыт по его применению. Во многих клинических исследованиях была продемонстрирована сходная эффективность ацеклофенака и других неселективных НПВП (диклофенака, пироксикама, напроксена) при ревматоидном артрите, остеоартрозе, анкилозирующем спондилите и др. В экспериментах на животных было показано, что ацеклофенак при равной эффективности со «стандартными» НПВП оказывает гораздо меньшее повреждающее действие на слизистую ЖКТ. Так, его ульцерогенная доза в эксперименте оказалась примерно в 4 раза выше, чем у диклофенака, индометацина и напроксена. Проведенное сравнительное исследование ацеклофенака и селективных НПВП (целекоксиба и рофекоксиба) в отношении подавления активности ЦОГ­1 и ЦОГ­2 в цельной крови человека показало, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента, но преимущественно экспрессию ЦОГ­2, и, таким образом, по механизму действия приближается к селективным [17].

Доказана способность Аэртала (ацеклофенака) ингибировать синтез ряда провоспалительных цитокинов (ФНО­a и ИЛ­1b), что имеет важное значение при использовании его как при воспалительных заболеваниях суставов (ревматоидный артрит, подагрический артрит, анкилозирующий спондилит и др.), так и при остеоартрозе. Результаты исследования Y. Henrotin и соавт. (2001) свидетельствуют о потенциальной способности ацеклофенака оказывать влияние на процессы деградации матрикса хряща за счет ингибирования активности ИЛ­1b и стимуляции синтеза гликозаминогликанов в хряще при остеоартрозе [13]. Как известно, ИЛ­1b подавляет синтез хондроцитов и инициирует процессы деградации хряща в результате усиления высвобождения протеолитических ферментов. Установлено также стимулирующее влияние ацеклофенака на синтез антагониста рецепторов ИЛ­1b в человеческих хондроцитах и подавление продукции металлопротеиназ [4]. Таким образом, назначение ацеклофенака в этих случаях оказывает как симптомомодифицирующий, так и в некоторой степени патогенетический эффект. В частности, в клинических исследованиях был продемонстрирован ингибирующий эффект ацеклофенака на продукцию ПГЕ2 в синовиальной жидкости больных с гонартрозом.

С учетом этих данных применение ацеклофенака при остеоартрозе (ОА) является патогенетически обоснованным. Так, в исследовании H.E.L. Hajjal и соавт. (2003), выполненном in vitro на хряще, полученном при оперативном лечении больных ОА, было показано, что применение целекоксиба в отличие от диклофенака увеличивало число [3H]­PG­молекул, участвующих в синтезе простагландинов хряща, а также повышало концентрацию вновь синтезированных молекул гиалуроновой кислоты [11]. Подобные эффекты были выявлены и при использовании ацеклофенака, который в исследованиях in vitro приводил к стимуляции синтеза гликозаминогликанов в хрящевой ткани у больных остеоартрозом.

Важным также является установленный факт, свидетельствующий о том, что анальгетический эффект ацеклофенака у пациентов с ОА сопоставим с другими НПВП, в том числе диклофенаком, пироксикамом и напроксеном. Так, в исследовании D.E. Ward и соавт. (1995) было продемонстрировано, что у двух групп больных с ОА коленных суставов (n = 397) через 12 недель терапии ацеклофенаком (200 мг/сут) и диклофенаком (150 мг/сут) отмечалось значимое уменьшение болевого синдрома, оцениваемого по 100­мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), при этом в группе ацеклофенака интенсивность боли уменьшилась на 75 %, в группе диклофенака — на 70 % [23]. Другие параметры заболевания (общее самочувствие, боль при движении и функциональная активность) также значимо улучшились в обеих группах, однако, согласно данным опроса, большее предпочтение пациенты отдавали ацеклофенаку (71 против 59 %, р = 0,005).

В другом 8­недельном двойном слепом исследовании у пациентов с ОА коленных суставов (n = 240) использовался ацеклофенак и пироксикам. На фоне терапии в обеих группах отмечалось существенное уменьшение интенсивности боли и улучшение функции суставов согласно индексу тяжести остеоартроза LOSI (Lequense Osteoarthritis Severity Index), однако лучший результат наблюдался у больных, получавших ацеклофенак [21]. Аналогичные результаты были получены и в другом сравнительном исследовании ацеклофенака и пироксикама у больных с гонартрозом [22].

В 12­недельном исследовании, в котором принимали участие 374 больных с ОА коленных суставов, была установлена сопоставимая терапевтическая эффективность ацеклофенака (200 мг/сут, 1­я группа) и напроксена (1000 мг/сут, 2­я группа). К концу курса терапии большинство обследованных пациентов отмечали уменьшение болей в покое и при движении, при этом объем движений в пораженных суставах увеличился у 81 % больных 1­й группы и 84 % 2­й группы, а улучшение общего состояния отметили 73 и 69 % пациентов соответственно [15].

У больных ревматоидным артритом при назначении ацеклофенака наблюдался хороший противовоспалительный и анальгетический эффект, сравнимый с приемом «стандартных» НПВП — диклофенака, индометацина и теноксикама. Так, в многоцентровом двойном слепом 6­месячном исследовании было проведено сравнение ацеклофенака (200 мг/сут, 170 больных) и диклофенака (150 мг/сут, 173 больных) в параллельных группах [19]. Оба препарата достоверно снижали выраженность боли, индекс Ричи и утреннюю скованность уже через 15 дней от начала терапии, при этом достигнутый положительный эффект сохранялся в течение всего периода лечения. По оценке больных, хороший или очень хороший результат терапии был у 70,3 % пациентов при лечении ацеклофенаком и у 65,6 % — диклофенаком, а по оценке исследователя — у 76,3 и 69,6 % больных соответственно.

С учетом того, что при серонегативных спондилоартропатиях НПВП являются основой медикаментозной терапии, к их эффективности и переносимости предъявляются особые требования. Проведенные исследования эффективности ацеклофенака и «стандартных» НПВП у больных анкилозирующим спондилитом (АС) показали их эквивалентность, однако лучший профиль переносимости и безопасности продемонстрировал ацеклофенак. Так, в рандомизированном контролированном исследовании ацеклофенак в дозе 200 мг/сут и напроксен в дозе 1000 мг/сут одинаково эффективно снижали интенсивность болей и способствовали улучшению функциональной активности у 126 больных АС [20]. В другом исследовании была продемонстрирована равная терапевтическая эффективность ацеклофенака и других НПВП (индометацина, теноксикама и напроксена) в отношении купирования боли, уменьшения продолжительности утренней скованности и улучшения двигательной активности при болезни Бехтерева [10].

Как известно, целесообразность применения того или иного препарата в клинической практике невозможна без всестороннего изучения его переносимости. Одним из серьезных побочных эффектов НПВП, ограничивающих их применение, является развитие НПВП­индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка. Основными факторами риска их развития являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно­кишечного кровотечения или мелены, длительный прием высоких доз НПВП, прием одновременно НПВП и препаратов других фармакологических групп (глюкокортикоидов, антикоагулянтов и др.) [2].

Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что частота возникновения неблагоприятных явлений со стороны органов ЖКТ при приеме подавляющего большинства неселективных НПВП достигает 30 %, а госпитализация пациентов пожилого возраста из­за развития пептической язвы в 4 раза выше по сравнению с лицами той же возрастной группы, не принимающими НПВП.

На сегодняшний день общепринятым считается факт, что нет абсолютно безопасных НПВП, в связи с чем они могут быть условно подразделены на 2 группы: с высоким и низким риском развития побочных эффектов со стороны органов ЖКТ. Спектр нежелательных явлений при лечении ацеклофенаком оказался близок к таковому при лечении другими НПВП, однако существенно различался по частоте их развития. Это было продемонстрировано в исследовании SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором принимали участие 10 142 больных (7890 пациентам был назначен ацеклофенак, 2252 пациентам — диклофенак), страдающих ревматоидным артритом, остеоартрозом и анкилозирующим спондилоартритом [12]. Результаты исследования свидетельствовали о лучшем профиле переносимости ацеклофенака в сравнении с диклофенаком (рис. 1). Авторы сформулировали вывод о том, что применение ацеклофенака сопровождалось меньшим риском развития НПВП­гастропатий и лучшей переносимостью даже с учетом того, что среди больных, получавших ацеклофенак, было значительно больше пациентов с патологией ЖКТ в анамнезе.

В исследовании A. Yanagawa и соавт. (1998) изучались возможные побочные действия ацеклофенака и диклофенака на слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки (по результатам фиброгастродуоденоскопии) в двойном слепом плацебо­контролируемом исследовании [25]. Эндоскопические изменения после 2­недельного приема ацеклофенака, диклофенака и плацебо достоверно чаще наблюдались в группе диклофенака. При этом было установлено, что у пациентов, получавших диклофенак, содержание гексозамина (фактора, оказывающего цитопротективное действие) и скорость локального кровотока в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки были значимо снижены, в то время как при лечении ацеклофенаком эти показатели достоверно не отличались от группы плацебо.

Результаты этих исследований корреспондируют с работой M.J. Llorente Melero и соавт. (2002), в которой был представлен сравнительный популяционный анализ частоты желудочно­кишечных кровотечений при приеме различных НПВП, по данным медицинских учреждений Испании (были изучены данные по 180 995 пациентам за 4­летний период) [18]. Как видно из рис. 2, прием ацеклофенака и мелоксикама сопровождался наименьшим риском развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ, в то время как при назначении кеторолака и индометацина риск желудочно­кишечных кровотечений был выше более чем в 10 раз.

Исходя из представленных данных, можно констатировать, что ключевым моментом в выборе НПВП врачом­ревматологом является его высокая клиническая эффективность, безопасность, а также хорошая переносимость. В этом плане интересны результаты Европейского обсервационного когортного исследования, в котором анализировалась эффективность применения ацеклофенака у 23 407 больных с воспалительными и дегенеративными ревматическими заболеваниями [16]. В этом исследовании оценивалась степень выраженности боли на фоне проводимой терапии, общая удовлетворенность лечением, а также уровень комплайентности. Полученные результаты продемонстрировали быстрый и продолжительный анальгетический эффект ацеклофенака, при этом улучшение общего состояния наблюдалось у 84 % обследованных пациентов, а 93,5 % больных отметили удовлетворенность лечением по окончании исследования.

Таким образом, суммируя данные по эффективности и переносимости ацеклофенака, полученные в многочисленных контролируемых клинических исследованиях, можно заключить, что ацеклофенак (Аэртал) является высокоэффективным НПВП и имеет при этом ряд преимуществ перед другими «стандартными» НПВП: быстрый период полураспада (4 часа), что снижает возможность кумуляции препарата и, соответственно, риск развития побочных эффектов; высокая биодоступность, которая не зависит от приема пищи; сравнимая фармакокинетика у лиц различных возрастных групп; сопоставимая эффективность с диклофенаком, индометацином, напроксеном и кетопрофеном при лечении дегенеративных и воспалительных заболеваний суставов; лучшая желудочно­кишечная переносимость в сравнении с другими «стандартными» НПВП по данным клинико­эндоскопических исследований; возможность сочетанного приема с препаратами других фармакологических групп (непрямыми антикоагулянтами, гипогликемическими препаратами, диуретиками); отсутствие доказательств отрицательного влияния на хрящ.

Впервые опубликовано в «Русском медицинском журнале», 2009, Т. 17, № 4


Bibliography

 1. Декскетопрофен трометамол / Описание лекарственного продукта. — Б.и., 2003. — 58 с.

2. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11, № 23. — С. 1280-1284.
3. Насонова В.А. Ацеклофенак — безопасность и эффективность // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11, № 5. — С. 3-6.
4. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13, № 8. — С. 539-543.
5. Aceclofenac. Almirall Prodespharma S.A. — Barselona, 2003. — 120 р.
6. Brandt K.D. The mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // J. Rheum. — 1991. — Vol. 18. — P. 120-121.
7. Brandt K.D. The role of analgesics in the management of osteoarthritis pain // Am. J. Therap. — 2000. — Vol. 7. — P. 75-90.
8. Creamer J. A comparison of the pharmakokinetiks of single and repeated doses of aceclofenac in young and elderly volunteers // Brit. J. CIin. Res. — 1992. — Vol. 3. — P. 99-107.
9. Dingle J.T., Parker M. NSAID stimulation of human cartilage matrix synthesis: a study of the mechanism of action of aceclofenac // Clin. Drug Invest. — 1997. — Vol. 14. — P. 353-362.
10. Dooley M., Spencer C.M., Dunn C.J. et al. Aceclofenac. A reappraisal of its use in the management of pain and rheumatic disease // Drugs. — 2001. — Vol. 61, № 9. — P. 1351-1378.
11. Hajjal H.E.L., Marcelis A., Devogelaer J.-P., Manicourt D.-H. Celecoxib has a positive effect on the overall metabolism ofhyaluronan and proteoglycans in human osteoarthritic cartilage // J. Rheum. — 2003. — Vol. 30. — P. 2444-2451.
12. Haskinsson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open-label, multi-centre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease // Eur. J. Rheumatol. Inflam. — 2000. — Vol. 17 — P. 1-7.
13. Henrotin Y., De Leval X., Mathy-Hartet M. et al. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators // Inflamm. Res. — 2001. — Vol. 50. — P. 391-399.
14. Huskisson E.C. Editorial. Aceclofenac: Ace or just another Jack? // Europ. J. Rheum. Inform. — 1996. — Vol. 16, № 1. — P. 1-2.
15. Kornasoff D., Frerick H., Bowdler J., Montull E. Aceclofenac is a well-tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteosrthrosis // Clin. Rheumatol. — 1997. — Vol. 16. — P. 32-38.
16. Lemmel E.M., Leeb B., DeBast J., Aslanidis S. Patient and physician satisfaction with aceclofenac results of the European Observational Cohort Study // Curr. Med. Res. Opt. — 2002. — Vol. 18, № 3. — P. 146-153.
17. Lidburg P.S., Vojnovic J., Warner T.D. COX2/COX1 selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofecoxob in the human whole blood assay / Fifth World Congress on the OARS, Barselona, Spain, 4–6 October, 2000. — Suppl. B, Th053.
18. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza M. Comparative incidence of upper gastrointestinal bleeding associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs // Rev. Esp. Enferm. Dig. — 2002. — Vol. 94. — P. 7-18.
19. Pasero G., Marcolongo R., Semi U. et al. A multi-centre, double-blind comparative study of the efficacy and safety of aceclofenac and diclofenac in the treatment of rheumatoid arthritis // Rev. Esp. Reumatol. — 1992. — Vol. 19. — P. 263-268.
20. Pasero G., Ruju G., Macolongo R. et al. Aceclofenac versus naproxen in the treatment of ankylosing spondylitis: a double-blend, controlled study // Curr. Hher. Res. — 1994. — Vol. 55. — P. 833-842.
21. Perez Busquiner M., Calero E., Rodriguez M. et al. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteoarthrosis // Clin. Rheumatol. — 1997. — Vol. 16. — P. 154-159.
22. Torri G., Vignati C., Agrifoglio E. et al. Aceclofenac versus piroxicam in the management of osteoarthrosis of the knee: a double-blind controlled study // Curr. Ther. Res. — 1994. — Vol. 55. — P. 576-583.
23. Ward D.E., Veys E.M., Bowdker J.M., Roma J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthrosis // Clin. Rheumatol. — 1995. — Vol. 14. — P. 656-662.
24. Wood S.G., Fitzpatrik K. et al. Pharmacokinetics and metabolism a new NSAID/analgesic aceclofenac in man // Pharm. Res. — 1990. — Vol. 7, № 9. — S-212.
25. Yanagawa A., Endo T., Kusakari K. et al. Endoscopie eva-luation of aceclofenac-inducedgastro-duodenal mucosal damage: a double-blind comparison with sodium diclofenac and placebo // J. J. Rheumaco L. — 1998. — Vol. 18. — P. 249-259.

Similar articles

Authors: А.В. Савустьяненко, к.м.н. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" Неврология (328) 2010 (тематический номер)
Date: 2010.08.12
Authors: Камчатнов П.Р., ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; Радыш Б.Б., ГОУ ВПО РУДН Росздрава; Михайлова Н.А., ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; Кутенев А.В., ГКБ № 12, г. Москва, Россия
International neurological journal 2 (32) 2010
Date: 2010.08.05
Categories: Neurology

Back to issue