Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 1 (22) 2010

Back to issue

Опсонирующая сеть протеинов системы неспецифической защиты респираторного тракта 1. Пентраксины

Authors: Абатуров А.Е., Днепропетровская государственная медицинская академия

Categories: Pediatrics/Neonatology

print version


Summary

В обзоре показано, что представитель протеинового семейства пентраксинов острофазовый белок Ptx3 выполняет множество различных функций. Ptx3 является образраспознающим рецептором и играет определяющую роль в защите респираторного тракта от бактериальных (особенно Pseudomonas aeruginosa), грибковых (Aspergillus) и вирусных инфекционных агентов.

Введение

Рекогниция патоген-ассоциированных молекулярных структур (pathogen-associated molecular patterns, PAMP) инфекционных агентов в респираторном тракте осуществляется основополагающим структурно-молекулярным компонентом системы неспецифической защиты — образраспознающими рецепторами (pattern recognition receptors, PRR). В зависимости от формы функционирования выделяют несколько групп PRR: 1) группа солютабных секретируемых внеклеточных рецепторов, присутствующих как свободные компоненты в бронхоальвеолярном секрете; 2) группа мембранных рецепторов, участвующих в эндоцитозе; 3) группа сигнальных трансмембранных Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLR); 4) внутриклеточных цитозольных рецепторов. В респираторном тракте роль солютабных PRR наряду с другими выполняют пентраксины (Ptx), коллектины, комплемент [2, 5, 13, 15, 24, 29].

Белки семейства Ptx, коллектинов, комплемент-полимерные белки, способные связываться с поверхностными гликоконъюгатами бактерий, вирусов, грибов, ограничивают процесс роста их колоний, усиливают процесс фагоцитоза, модулируют иммунный ответ, увеличивают эффективность мукоцилиарного клиренса респираторного тракта [9, 16, 25, 38, 40].

Пентраксины

Гликопротеины Ptx — филогенетически древнее консервативное суперсемейство белков, сохраненное у млекопитающих в течение эволюции от Limulus polyphemus [13, 14, 22, 26].

Краткая характеристика пентраксинов

В зависимости от длины молекулы Ptx представители этого семейства условно разделены на два подкласса — коротких и длинных Ptx. Молекулы коротких Ptx отличаются от молекул длинных Ptx отсутствием N-терминального домена [26]. Семейство коротких Ptx включает в себя C-реактивный белок (СРБ), амилоидный сывороточный P компонент (APCS), семейство длинных Ptx — нейрональный пентраксин I (NPtx2), нейрональный пентраксин II (NPtx2), пентраксин-3 (Ptx3), пентраксин-4 (Ptx4) (табл. 1). Все Ptx являются острофазовыми белками [4, 14, 21, 22].

Непосредственное участие в противоинфекционной защите респираторного тракта принимает Ptx3. Первоначально Ptx3 был идентифицирован как продукт IL‑1‑индуцибельного гена эндотелиальных клеток и TNF‑индуцибельного гена фибробластов. Гликопротеин Ptx3 — новый представитель старого семейства Ptx, молекула которого состоит из 381 аминокислотного остатка и является циклическим пентамером с анулярной дископодобной структурой. C-терминальный домен (203 аминокислотных остатка) Ptx3 подобен C-терминальным доменам протеинов СРБ, SAP и содержит классическую для пентраксинов последовательность 8 аминокислотных остатков — HxCxS/TWxS; N-терминальный домен (178 аминокислотных остатков) уникален и образован 4 короткими a -спиралями (рис. 1) [14, 19, 32].

Структурно N-терминальный домен подобен N-терминальному домену молекул семейства коллектинов, что соответствует его физиологической роли в системе защиты респираторного тракта [18].

Индукция синтеза пентраксина-3

При развитии инфекционного процесса бронхолегочной системы PAMP возбуждают клеточные TLR, внутриклеточные сигнальные пути которых индуцируют группу факторов транскрипции, участвующих в регуляции воспаления. Учитывая, что проксимальный промотор гена Ptx3 содержит AP-, NF- k B-, Sp1- и NF-IL-6-связывающие сайты, активация данных факторов транскрипции индуцирует продукцию Ptx3. Основными продуцентами Ptx являются нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки [7, 17, 36, 43, 44]. В отличие от других клеток, у которых нет предсформированных молекул Ptx3, в нейтрофилах Ptx3, преимущественно в мономерной форме, содержится в специфических гранулах вместе с лактоферрином. При активации нейтрофилов мономерный Ptx3 секретируется в экстрацеллюлярное пространство и полимеризуется в мультимеры. Формирование мультимеров Ptx3 не зависит от процесса гликозилирования [31, 42]. Показано, что 10 6 клеток нейтрофилов содержат приблизительно 24,9 ± 3,8 нг гликопротеина Ptx3. После возбуждения нейтрофилы высвобождают в экстрацеллюлярное пространство до 25 % интрацеллюллярного запаса Ptx3 [43]. Учитывая наличие предсформированных запасов Ptx3 в нейтрофилах, они в ответ на воздействие PAMP могут быстро (значительно раньше, чем другие клетки) высвобождать Ptx3. Моноциты, макрофаги и дендритные клетки начинают продуцировать Ptx3 в более поздние сроки [43]. Основными отсроченными продуцентами Ptx3 являются миелоидные дендритные клетки (MyDC). В течение 24 часов 10 6 MyDC синтезируют около 50 нг Ptx3 [36].

Индуцибельная продукция различными клетками Ptx3 зависит от селективной активности TLR и происходит в первые 4–6 часов после взаимодействия с РАМР (табл. 2) 36].

Синтез протеина Ptx3 может индуцироваться провоспалительными цитокинами. Показано, что провоспалительные цитокины — IL-1 b или TNF- a — активируют продукцию Ptx3 в эпителиоцитах, моноцитах, дендритных клетках, фибробластах, эндотелиоцитах, гепатоцитах, адипоцитах и миоцитах [6, 20, 23, 36].

При развитии инфекционно-воспалительного процесса в бронхолегочной системе отмечается не только местное, но и повышение уровня концентрации длинного петраксина Ptx3 в сыворотке крови. У практически здоровых людей уровень концентрации Ptx3 в сыворотке крови очень низкий (< 2 нг/мл), а при развитии вирусного или бактериального инфекционного процесса он быстро увеличивается, достигая максимума через 4–6 часов (уровень СРБ достигает пика только через 36–48 часов). В связи с этим показатель содержания Ptx3 в сыворотке крови рекомендуют использовать в качестве раннего диагностического маркера воспалительного процесса [8, 12, 43].

Механизм действия пентраксина-3

Противоинфекционное действие пентраксина-3

Длинный петраксин Ptx3 является уникальной молекулярной структурой, которая распознает определенные молекулярные структуры и играет важную роль в противоинфекционной защите организма [8, 33, 34]. Ptx3 преципитирует как инфекционные агенты, так и их PAMP, взаимодействуя с фосфохолином поверхностных молекулярных структур мембран возбудителя. Ptx3 преимущественно взаимодействует с OmpA и не связывается с такими РАМР, как липополисахариды, липотейхоевая кислота, экзотоксин А, N-ацетилмурамил-L аланил-D-изоглютамин. Это взаимодействие носит Са 2+ -зависимый характер [4, 48].

Протеин Ptx3 активирует по крайней мере два участвующих в элиминации инфекционных агентов эффекторных механизма: систему комплемента, связываясь с C1q [3], и фагоцитоз (в частности, альвеолярных макрофагов) [32].

В экспериментальных исследованиях было показано, что большинство особей мышей с нокаутным геном Ptx3 погибали в течение первых трех суток заболевания при инфицировании респираторного тракта Asperigillus fumigatus , Pseudomonas aeruginosa . Но при введении рекомбинантного Ptx3 летальность среди инфицированных особей резко снижалась. Терапия рекомбинантным Ptx3 увеличивает эффективность контроля инфекционных процессов, вызванных и Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaе . Однако мыши с нокаутным геном Ptx3 высоко резистентны к инфицированию Listeria monocytogens и Staphуlococcus aureus [23, 30, 32, 39, 45–47].

Также представлены данные о высокой степени ассоциации между низким уровнем экспрессии пентраксинов и высокой вероятностью развития туберкулеза [10].

Было показано, что Ptx3 участвует в процессе элиминации грамположительных, грамотрицательных бактерий, вирусов и грибов ( Aspergillus fumigates, Aspergillus flavus, Aspergillus niger , но не Candida albicans ) [11, 32].

Иммунномодулирующее действие пентраксина-3

Гликопротеин Ptx3 является иммуномодулирующим фактором, который участвует в регуляции функционирования дендритных клеток, макрофагов и системы комплемента (рис. 2) [28].

Показано, что Ptx3 действует как солютабный PRR [27]. Гликопротеин Ptx3, связываясь с РАМР инфекционных агентов, облегчает их интернализацию нейтрофилами, резидентными и рекрутированными антигенпрезентирующими клетками [37].

Ptx3 индуцирует дендритные клетки и усиливает активность TLR, обусловливая индукцию синтеза IL-12, формируя Th 1 -направленность иммунного ответа [1, 34, 47]. Показано, что гликопротеин Ptx3 ингибирует синтез IL-10, но без изменения уровня секреции TNF- a [1]. Свое­образность действия Ptx3 на цитокиновую продукцию, которая характеризуется усилением синтеза IL-12, снижением продукции IL-10 при сохранении уровня синтеза TNF- a , по мнению R. Gaziano и соавт. [1], характеризует Ptx3 как тонкий регулятор воспаления, который способствует балансу про- и противовоспалительных реакций. Не исключено, что Ptx3 оказывает ингибирующее действие на IL-10-продуцирующие Treg-клетки.

В одном из фундаментальных исследований C. Garlanda и соавт. [32] представили доказательства, что в условиях отсутствия Ptx3 в организме система иммунитета не в состоянии ответить на инфицирование Aspergillus fumigatus по Th 1 -типу. Введение экзогенного Ptx3 способствует индукции Th 1 -иммунного ответа и выздоровлению мышей, зараженных Aspergillus fumigates [32].

Ptx3, связываясь с C1q, вызывает активацию системы комплемента, а взаимодействуя с альвеолярными макрофагами, усиливает процесс фагоцитоза инфекционных агентов [3, 30, 32]. Неизвестно, взаимодействует ли Ptx3 так же, как C-реактивный белок, с рецепторами FcyRIIa или индуцирует другие рецепторы, активность которых определяет напряжение фагоцитоза макрофагами. Гликопротеин Ptx3 высоко аффинен не только к компоненту комплемента C1q, но и к внеклеточному матриксному TNF-индуцибельному протеину-6, фибробластному фактору роста-2, сосудистому эндотелиальному фактору роста. Протеин Ptx3, связываясь с данными протеинами, предотвращает их взаимодействие со специфическими рецепторами, таким образом ингибируя их биологическую активность [32, 35, 41].

Ptx3 распознает апоптотические клетки более эффективно, чем клетки, находящиеся в процессе онкоза/некроза. Показано, что Ptx3, связываясь с апоптотическими клетками, снижает активность их элиминации фагоцитами и подавляет активность комплемента, расположенного на мембране апоптотической клетки. Взаимодействуя с апоптотической клеткой, Ptx3 регулирует кросс-презентацию антигенных детерминант на поверхности ее мембраны. Устойчиво связанный длинный петраксин Ptx3 с апоптотической клеткой может одновременно взаимодействовать с мембраной зреющей дендритной клетки, модулируя ее активность [45] .

Заключение

В организме человека представитель протеинового семейства пентраксинов острофазовый Ptx3 выполняет множество различных функций. Ptx3 является образрас­познающим рецептором и играет определяющую роль в защите респираторного тракта от бактериальных (особенно Pseudomonas aeruginosa ), грибковых ( Aspergillus ) и вирусных инфекционных агентов. Он индуцирует фагоцитоз и возбуждает классический путь активации комплемента C1q. Длинный пентраксин Ptx3 оказывает иммунорегулирующее действие, которое направлено на поддержку Th 1 -ответа, в связи с чем гиперэкспрессия Ptx3 может способствовать развитию выраженного макрофагально-нейтрофильного воспалительного процесса. Ptx3 участвует в регуляции процесса элиминации апоптотических клеток.

 


Bibliography

Список литературы находится в редакции


Back to issue