Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

Журнал «Здоровье ребенка» 2 (23) 2010

Вернуться к номеру

Оксидативный стресс: влияние на организм человека, методы оценки

Авторы: Нагорная Н.В., Четверик Н.А., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Версия для печати


Резюме

В статье представлены сведения о значении оксидативного стресса в жизнедеятельности организма, его особенностях при различных патологических процессах, методах оценки, наиболее достоверным из которых является определение уровней малонового диальдегида и восстановленного глутатиона в плазме крови. Выявление оксидативного стресса в организме важно уже на ранних, иногда доклинических, стадиях различных заболеваний, при оценке степени тяжести патологического процесса, для контроля эффективности профилактических и лечебно-реабилитационных мероприятий.


Ключевые слова

Оксидативный стресс, норма, патология, методы оценки.

Около 95 % поступающего в организм кислорода в процессе окислительного фосфорилирования восстанавливается в митохондриях до воды. Остальные 5 % в результате различных (как правило, ферментативных) реакций преобразуются в его активные ­формы, являющиеся высокотоксичными для клеток [22, 23].

Активные формы кислорода (АФК) — свободные радикалы, прооксиданты — представляют собой молекулярные частицы, имеющие непарный электрон на внешней орбите и обладающие высокой реакционной способностью, которая заключается в повреждении белков, нуклеиновых кислот и липидов биологических мембран клеток [1, 3, 14, 15, 19]. В норме в здоровом организме образование АФК происходит непрерывно. Сведения об основных активных формах кислорода и других прооксидантах, присутствующих в живых организмах, представлены в табл. 1.

Доказано, что АФК и другие прооксиданты участвуют в механизмах бактерицидности, в синтезе биологически активных веществ, в обмене коллагена, регуляции проницаемости мембран и др. [1]. Формирование свободных радикалов — важный защитный механизм, лежащий в основе неспецифического иммунитета: фагоцитоз приводит к многократному увеличению содержания свободных радикалов в фагоцитирующих клетках с одновременным повышением потребления кислорода в 20 и более раз (так называемый «дыхательный взрыв») [4]. Вместе с тем АФК являются основой патогенеза многих патологических процессов, обладают антигенными свойствами, запускают аутоиммунные процессы повреждения тканей, вызывают бронхоконстрикцию и т.д. [1, 4].

Следует отметить, что существование человека в условиях современной техногенной цивилизации, нарушение веками складывавшихся между людьми и природой отношений неизбежно приводят к постоянному появлению стрессовых ситуаций, их накоплению и в конечном счете к развитию патологических изменений в различных органах и системах [26]. Негативное влияние факторов окружающей среды (табачный дым, загрязнение воздуха выбросами транспорта и промышленных предприятий, радиационное и ультрафиолетовое излучение, ксенобиотики, в том числе лекарства, анестетики, пестициды, промышленные растворители и др.), чрезмерная физическая нагрузка, стресс, переутомление сопровождаются увеличением образования свободных радикалов.

Нарушение обмена веществ и энергии, накопление активных повреждающих агентов (свободных радикалов, прооксидантов, АФК), инициирующих повреждение клеток и ведущих к развитию различных патологических состояний, получило название оксидативного стресса [3, 4, 23, 26]. Его основу составляет свободнорадикальное окисление жирных кислот, или так называемое перекисное окисление липидов (ПОЛ).

Внимание к проблемам повреждения клеток при различных заболеваниях, в том числе сердечно-сосудистых, в отечественной кардиологии и терапии было значительным уже начиная с 20–30-х гг. XX века благодаря работам Г.Ф. Ланга [2]. Однако до недавнего времени биологи не предполагали, что свободные радикалы могут возникать и гибнуть при биохимических процессах в организме человека и животного. Когда в 1969 году Joe M. McCord and Irwin Fridovich заявили, что супероксидный анион, опасный свободный радикал, формируется в живом организме, а такой энзим, как супероксиддисмутаза, позволяет его обезвредить, их коллеги в научно-исследовательских институтах всего мира отнеслись к таким выводам с нескрываемым скептицизмом [24]. Огромный вклад в понимание процессов свободнорадикального окисления внес известный исследователь биохимик Richard Passwater. Его пионерная работа о возможности замедления процессов старения появилась в печати в 1971 году, когда термины «свободный радикал» и «антиоксидантная терапия» были знакомы только очень узкому кругу профессионалов. Спустя 2 года R. Passwater опубликовал данные своих последующих исследований, из результатов которых впервые стало известно о существовании связи между свободными радикалами и онкологической патологией [25]. В 1977 году им была опубликована фундаментальная работа, посвященная свободным радикалам [26].

В западных странах интерес к оксидативному стрессу значительно возрос в связи с результатами работ E. Braunwald (1982) о «гибернации миокарда» (hibernatio — зимняя спячка). Этот термин был заимствован из зоологии и использован для отражения состояния дисфункции и гипоперфузии миокарда, потенциально способного к восстановлению при улучшении перфузии [1, 27, 28]. Доказано, что снижение температуры тела больного всего на 1 °С уменьшало интенсивность обмена в нем на 5–6 %. Из этого следовало, что, понизив температуру тела больного на 20 °С, можно добиться снижения обмена в 100 (!) раз [29]. С того времени увеличилось число исследований о состоянии энергопродуцирующих процессов в живом организме.

В настоящее время доказано, что процесс ПОЛ начинается с реакции инициирования цепи, вследствие которой образуются супероксидный и гидро­ксильный радикалы [2, 3, 13, 26]. Если такой радикал образуется вблизи клеточной мембраны, он имеет тенденцию реагировать с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) боковых цепей липидов с образованием свободного радикала углерода в мембране. Последний, реагируя с молекулярным кислородом, образует пероксильный радикал (LOO*).

В случае отсутствия соответствующего антиоксиданта пероксид липида «извлекает» водород из другой ближайшей ПНЖК с образованием гидропероксида (LOOH) и нового углеродного радикала. Эта реакция начинает новый этап свободнорадикального цепного процесса, когда гидроперекиси разлагаются, инициируя новые цепи. Не все радикалы продолжают цепь, часть их взаимодействует друг с другом, образуются неактивные продукты, что приводит к обрыву цепи. Помимо спонтанного обрыва цепей прерывание возможно при взаимодействии с Fe 2+ , а также при взаимодействии с антиоксидантами [1, 3, 14, 15, 19].

В результате самоускоряющейся реакции свободнорадикального окисления образуется множество продуктов ПОЛ, к которым относятся:
— гидроперекиси липидов (первичные продукты ПОЛ) — неустойчивые вещества, которые легко подвергаются дальнейшим превращениям с образованием целого ряда более устойчивых вторичных продуктов окисления: альдегидов, кетонов, ряда низкомолекулярных кислот (муравьиной, уксусной, масляной). Эти вещества являются токсичными для клетки, приводят к нарушению функций мембран и метаболизма в целом;
— диеновые конъюгаты — образуются путем отрыва атома водорода от молекулы ПНЖК, чаще арахидоновой (липоперекиси с сопряженными двойными связями);
— перекисные радикалы — Н*, *ОН, НО 2 *;
— малоновый диальдегид — образуется в процессе окислительной деструкции липидов, входит в состав вторичных продуктов ПОЛ;
— шиффовы основания — конъюгированные соединения, образующиеся из ПНЖК, диальдегидов и других вторичных продуктов ПОЛ [1, 3, 14, 15, 19].

Для оценки интенсивности ПОЛ наиболее часто используют количественное определение малонового диальдегида (МДА) [1, 3, 5–10, 17]. Его повышение является методом раннего выявления метаболических нарушений в организме, даже на доклинической стадии заболевания [11, 17, 18, 20].

В противовес свободнорадикальным процессам в организме существует антиоксидантная система (АОС), представляющая собой совокупность защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание гомеостаза в организме [1, 3, 4, 21]. Равновесие между этими двумя противоположными составляющими в состоянии физиологического оптимума удерживает перекисное окисление на определенном низком уровне, препятствуя развитию цепного окислительного процесса и характеризует антиоксидантный статус организма [1, 3]. Без его универсальной эндогенной системы защиты нормальное существование организмов в биосфере Земли в условиях загрязненной атмосферы, естественного радиационного фона и ультрафиолетового излучения Солнца было бы невозможным [1].

Различают ферментативные и неферментативные составляющие АОС. Ферментативное звено представлено глутатионпероксидазой, супероксиддисмутазой и каталазой. Они имеют определенную специализацию по отношению к конкретным видам радикалов и перекисей [1, 3, 5, 11, 13]. Согласно имеющимся данным [17], активность глутатионпероксидазы уже на ранних стадиях сосудистой патологии головного мозга уменьшена почти вдвое по сравнению со здоровыми и имеет тенденцию к дальнейшему уменьшению по мере прогрессирования заболевания.

Неферментативное звено АОС состоит из со­единений низкомолекулярной и белковой природы (табл. 2).

Витамин Е (токоферол) среди жирорастворимых антиоксидантных мембранопротекторов играет важнейшую роль, обладая способностью повышать уровень природных липидных антиоксидантов. Он взаимодействует с гидроксильным радикалом (*ОН), оказывает «погашающее» действие на синглетный кислород, инактивирует супероксидный радикал и ингибирует липидные радикалы, защищает от токсического действия озона, блокируя порождаемые им радикальные реакции [1, 3–5, 15, 16, 18].

Единственным липидорастворимым антиоксидантом, который синтезируется в клетках и постоянно регенерируется из окисленной формы, является убихинон. Его роль как важнейшего переносчика электронов в дыхательной цепи предопределяет улучшение прогноза при различной патологии:
— сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз и его осложнения, артериальная гипертензия) [2, 3, 12–14, 18, 21];
— при анемиях (стимулирует процесс кроветворения) [1, 3, 11, 20];
— при гипоиммунных состояниях, повышая фагоцитарную активность макрофагов, число гранулоцитов в костном мозге и плазме крови, увеличивая количество иммуноглобулинов, поддерживая функцию вилочковой железы [1, 3, 4];
— в профилактике и лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости [1, 4, 6];
— при хронической интоксикации (выводит из организма свободные радикалы и радионуклеиды) [1, 11];
— используется в комплексных программах лечения гипоксических состояний любого происхождения [1, 4, 11, 12, 18].

Антиоксидантная функция витамина А — защита любых биологических мембран от повреждения активными формами кислорода [1, 3, 4, 12, 21].

Аскорбиновая кислота (витамин С) является наиболее важным антиоксидантом межклеточной жидкости, не синтезируется и не имеет депо в организме человека; связывает и инактивирует АФК (О 2 *, *ОН) и органические пероксиды; защищает липопротеины низкой плотности и другие липиды от окислительного повреждения, захватывая свободные радикалы до того, как они достигают мембраны; восстанавливает окисленную форму витамина Е; играет ведущую роль в антиоксидантной защите головного мозга [1, 3, 4, 12, 21].

Глутатион выполняет функцию донора водорода и кофактора ряда антиоксидантных ферментных систем. Снижение внутриклеточного содержания восстановленного глутатиона, обусловленное генетической недостаточностью ферментов его синтеза или введением антагонистов, существенно снижает устойчивость клеток и организма к лучевому поражению или интоксикации. Глутатион содержится внутри клеток. На долю глутатиона приходится 90–95 % всех небелковых тиоловых соединений. Наиболее богаты глутатионом ткани печени и мозга. Функции глутатиона в организме разнообразны: защита от активных форм кислорода, восстановление дисульфидных связей, влияние на активность многочисленных ферментов, поддержание оптимального состояния биомембран, реализация коферментных функций, участие в обмене эйкозаноидов, функционирование в качестве резерва цистеина, участие в биосинтезе нуклеиновых кислот, участие в метаболизме ксенобиотиков, повышение клеточной резистентности к токсикантам и другим вредным воздействиям, стимуляция пролиферации [1, 3–5, 11, 12, 14–16, 21].

Заслуживает внимания еще одна группа антиоксидантов — биофлавоноиды. Они снижают артериальное давление, пропульсивную активность мускулатуры кишечника, устраняют бронхоспазм, оказывают укрепляющее действие на капилляры. Одним из наиболее известных представителей этой группы является витамин Р (рутин) [1, 3, 4].

В антиоксидантной защите жидких сред организма играют важную роль также серосодержащая аминокислота таурин, мочевина, мочевая кислота, билирубин, полиамины. Мочевина содержится в жидких средах организма, препятствуя образованию метгемоглобина. Эффективно защищает центральную нервную систему, легкие и кровь от окислительного стресса.

Мочевая кислота также ингибирует ПОЛ и восстанавливает метгемоглобин с образованием малоактивного радикала урата. Защищает клетки крови, частично связана с белками и высвобождается в стрессовых ситуациях [1, 3, 4].

Церулоплазмин — многофункциональный медьсодержащий белок сыворотки крови (α2-глобулиновой фракции), является гликопротеином. Синтезируется в гепатоцитах и, являясь главным внеклеточным антиоксидантом крови, ингибирует ПОЛ до 50 % за счет перехвата и инактивации супероксидного радикала (О 2 *). Действуя как антиоксидант, оказывает мощное противовоспалительное действие. Он осуществляет транспорт меди, доставляя ее в ткани для синтеза цитохром-С-оксидазы и других ферментов, участвует в регуляции биогенных аминов и регуляции их функций, является стимулятором кроветворения и регулятором функций крови [1, 3, 4].

Особое значение имеют изменения в антиоксидантном статусе детей. Это связано с незрелостью физиологических и метаболических систем детского организма и легко возникающих вследствие этого нарушений под влиянием различных неблагоприятных факторов внешней среды [1, 3, 4, 6–8, 11].

Болезни, относящиеся к классу свободнорадикальной патологии, широко распространены, в том числе и в детском возрасте, начиная с периода новорожденности (бронхолегочная дисплазия, ретинопатия недоношенных, некротический энтероколит и др.) [1, 7, 8, 19]. Ослабление антиоксидантной защиты и неконтролируемое усиление процессов перекисного окисления липидов является одним из важных звеньев патогенеза вегетативной дисфункции, атопического дерматита, стоматологической патологии, сахарного диабета, артропатий, заболеваний желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей и др. [1, 6, 9, 10]. При этом в крови и тканях достигают высоких концентраций продукты перекисного окисления липидов, в частности малоновый альдегид, дестабилизирующий клеточные мембраны [1, 3, 4].

К настоящему времени накопилось большое количество данных, свидетельствующих об участии свободнорадикальных процессов в патогенезе ряда инфекционных болезней [1].

Доказано усиление процессов ПОЛ в ишемизированном миокарде, при атеросклерозе, артериальной гипертензии, мозговой гипоперфузии и др. [1, 4, 5, 7, 17, 21].

Известно, что интенсивность процессов ПОЛ зависит от степени выраженности воспалительного процесса [13], в связи с этим эффективность лечения во многом обусловлена степенью защиты клеточных мембран. Вот почему практически при любой патологии обоснованно включение в комплексную терапию антиоксидантных препаратов. Однако не следует забывать и о том, что некоторые продукты питания являются источниками природных антиоксидантов, а следовательно, обладают вышеперечисленными эффектами [1, 3, 4]. Основные источники природных антиоксидантов представлены в табл. 3.

В настоящее время выпускается значительное количество препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, ряд из которых представлен в табл. 4. Включение их в комплекс терапии помогает повысить эффективность лечебно-реабилитационных и профилактических программ на всех этапах медицинской помощи детям (поликлиники, стационары, санатории, реабилитационные центры).

Результаты исследования состояния перекисных и антиоксидантных процессов, проведенного нами в 2008 году у 50 детей 12–18 лет (27 мальчиков и 23 девочки), проживающих в экологически неблагоприятных условиях Донбасса, свидетельствовали о наличии оксидативного стресса и дисбаланса антиоксидантной системы у 100 % обследованных. Проведение этим детям 30-дневного курса Нейровитана привело к улучшению самочувствия и положительным изменениям, заключавшимся в снижении уровня лактатацидоза (различной степени) у всех обследованных, нормализации оксидативного баланса у 54,0 ± 7,0 % учащихся [30]. Указанное свидетельствует о наличии антиоксидантной активности препарата Нейровитан («Хикма Фармасьютикалз»).

Таким образом, изучение показателей оксидативного стресса, развивающегося в результате дисбаланса между оксидантной и антиоксидантной системами, помогает раскрыть патогенез многих патологических процессов, оценить степень риска их возникновения, прогнозировать особенности течения заболевания. Устранение оксидативного стресса помогает повысить эффективность профилактических и лечебно-реабилитационных мероприятий.

Приведенные материалы убеждают нас в необходимости более широкого использования антиоксидантов в комплексной терапии острых и хронических заболеваний у детей наряду с другими патогенетическими методами лечения. Их выбор должен определяться характером патологического процесса и степенью его активности.


Список литературы

1. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Обыночная Е.Г. Применение антиоксидантов в педиатрической практике // http: media consilium/03_09/ Feb — 2004.
2. Лещинский Л.Д. Обоснование и опыт применения ряда ингибиторов перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // ТОП-Медицина. — 1998. — № 4. — С. 17-21.
3. Суханова Г.А., Серебров В.Ю. Биохимия клетки. — Томск: Чародей, 2000. — С. 91-142.
4. Курашвили В.А., Майлэм Л. Новые возможности предотвращения оксидативного стресса // Журнал натуральной медицины. — 2001. — № 1. — С. 7-14.
5. Щербаков А.Е. Исследование показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в комплексе мероприятий вторичной профилактики инсультов // http: www.rusmedserv.com/2000
6. Литвин Б.С. Вплив комплексної медикаментозної терапії на окисний гомеостаз у дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2007. — № 2. — С. 16-18.
7. Васильева Е.М., Баканов М.И., Поддубная А.Е., Шор Т.А. Перекисное окисление липидов при неврологической патологии у детей // Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. — № 2. — С. 8-12.
8. Арефьева И.А., Демчук М.Л., Артарян А.А., Мирсадов Д.А. и др. Исследование процессов свободнорадикального окисления липидов в ликворе детей с гидроцефалией // Вопросы медицинской химии. — 1999. —№ 4.
9. Олійник Я.В. Порушення перекисного окислення ліпідів та їх корекція у дітей, хворих на атопічний дерматит // Вісник наукових досліджень. — 2007. — № 3. — С. 39-42.
10. Новожилова Г.П., Аксенова В.М., Мозговая Л.А. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в плазме, эритроцитах и слюне детей с патологией органов полости рта, отягощенной дисбиозом кишечника // http: www.stomatburg.ru/articles/klin
11. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии / Под. ред. акад. АМН Украины Ю.А. Зозули. — К.: Чернобыльинтеринформ, 1997. — Ч. 1, 2.
12. Овсянникова Л., Носач Е. Антиоксидантные препараты: проблема выбора // Doctor. — 2003. — № 1. — С. 74-76.
13. Казимирко В.К., Мальцев В.И. Aнтиоксидантная система и ее функционирование в организме человека // http: www.health-ua.com /2004
14. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL // Free Radic. Biol. Med. — 1992. — № 13. — P. 341-390.
15. Frei B., Stocker R., Ames B.N. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1988. — № 85. — Р. 9748-9752.
16. Krinsky N.L. Membrane antioxidants // Ann. NY. Acad. Sci. — 1988. — № 551. — Р. 17-33.
17. Яворская В.А, Малахов В.А., Белоус А.М. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах при начальных формах сосудистых заболеваний головного мозга // Неврологический вестник. — 1995. — Т. XXVII, вып. 3–4. — С. 15-17.
18. Halliwell B.O., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. — Oxford: Clarendon Press, 1989.
19. Поздняков А.А. Ранняя диагностика гипоксического поражения ЦНС у новорожденных // http://www.vsma.ac.ru/publ/vest/011/09.doc
20. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. — М., 1993. — Т. 1–2. — 779 с.
21. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. — М.: Знание-М., 2000. — 9 с.
22. Кашкалда Д.А., Бориско Г.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз у подростков, рожденных в семьях ликвидаторов последствий аварий на ЧАЭС // Современная педиатрия. — 2008. — № 3. — С. 11-14.
23. Julie K. Andersen. Oxidative stress in neurodegeneration: cause or consequence? // Nature Reviews Neuroscience. — 2004. — 5. — 18-25.
24. Joe M. McCord and Irwin Fridovich. Superoxide Dismutase an enzimic function for erythrocurrein (hemocuprein) // The Journal of Biological Chemistry. — 1969. — 244. — 6049-6055.
25. Passwater R. Selenium and other antioxidants in reducing cancer incidence // Cancer: New Direction. American Laboratory. —  1973. — 67. — 37-45.
26. Курашвили В.А. Купирование оксидативного стресса с помощью натуральных антиоксидантов // http://vitadoctor.com.ua
27. Braunwald E., Kloner R. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction // Circulation. — 1982. — 66. — 1146-1149.
28. Vanoverschelde J.L., Wijns W., Depre C. et al. Mechanisms of chronic regional postischemic dysfunction in humans. New insights from the study of noninfarcted collateral-dependent myocardium // Circulation. — 1993. — 87. — 1513-1523.
29. Петракович Г. Естественный и искусственный гипобиоз у человека // http://www.glubinnaya.info
30. Нагорная Н.В., Четверик Н.А., Дубовая А.В., Федорова А.А., Муравская И.Ю. Оксидативный стресс у детей, проживающих в экологически неблагоприятных условиях. Возможности нейровитана в его коррекции // Современная педиатрия. — № 1(23). — 2009. — С. 124-129.
 

Похожие статьи

Авторы: И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур, С.В. Павлов, А.В. Абрамов, Н.В. Бухтиярова, Запорожский государственный медицинский университет
Газета «Новости медицины и фармации» 17(257) 2008
Дата: 2008.12.25
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Авторы: И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур, С.В. Павлов, А.В. Абрамов, Н.В. Бухтиярова, Запорожский государственный медицинский университет
Газета «Новости медицины и фармации» 16(255) 2008
Дата: 2008.12.02
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Оценка эффективности препарата Вазопро®   в качестве Антиоксидантной терапии   при хронической ишемии головного мозга
Авторы: Демченко А.В., к.м.н., замдиректора Университетской клиники Запорожского государственного медицинского университета, ассистент кафедры семейной медицины и терапии ФПО, Горбачева С.В., к.б.н., заведующая клинико-диагностической лабораторией Университетской клиники Запорожского государственного медицинского университета, ассистент кафедры биохимии и лабораторной диагностики Ревенько А.В., к.м.н., доцент кафедры семейной медицины и терапии ФПО Запорожского государственного медицинского университета Волик А.А., к.м.н, заведующий неврологическим отделением Университетской клиники Запорожского государственного медицинского университета Ярковая С.В., врач неврологического отделения Университетской клиники Запорожского государственного медицинского университета
Международный неврологический журнал 7 (53) 2012
Дата: 2013.03.04
Рубрики: Неврология
Разделы: Клинические исследования
Авторы: С.М. Виничук, В.А. Мохнач, М.М. Прокопив, Н.С. Турчина, П.П. Унич, Национальный медицинский университет, г. Киев; Л.Н. Трепет Центральная городская клиническая больница, г. Киев
Международный неврологический журнал 1(5) 2006
Дата: 2008.05.07
Рубрики: Неврология

Вернуться к номеру