Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 3 (24) 2010

Back to issue

Ингибиторы АПФ. Возможность применения в педиатрической практике

Authors: Нагорная Н.В., Паршин С.А., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Pediatrics/Neonatology

print version


Summary

В обзоре литературы представлены общая характеристика и классификация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, приведены показания, противопоказания и особенности назначения препаратов данной группы. Продемонстрированы опыт и возможность их применения в педиатрической практике.


Keywords

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, дети, возможность применения.

Согласно результатам международных многоцентровых и отечественных исследований, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) названы самым большим достижением ХХ века в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Первый ингибитор АПФ — тепротид — был создан в 1971 г . из яда бразильской змеи. Несмотря на устойчивое гипотензивное действие, этот препарат недолго применяли в клинической практике в связи с его токсичностью, кратковременностью действия и внутривенным путем введения [1]. Результатом дальнейших исследований явился синтез в 1975 г . в той же лаборатории D. Cushman и M. Ondetti первого перорального ингибитора АПФ, в дальнейшем получившего название «каптоприл». Внедрение ингибиторов АПФ в клиническую практику позволило кардиологам назвать конец XX века началом «эры ингибиторов АПФ» [23, 42].

АПФ играет важную роль в ступенчатом преобразовании пептидов двух гуморальных систем: ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и калликреин-кининовой. АПФ катализирует отщепление двух аминокислотных остатков от карбокситерминального отдела молекул:
— неактивного пептида ангиотензина I с образованием биологически активного ангиотензина II (А II );
— активного пептида брадикинина с образованием неактивных продуктов метаболизма [36].

Блокирование активности АПФ под влиянием ингибиторов АПФ сопровождается, с одной стороны, уменьшением образования А II , что вызывает снижение его вазоконстрикторных и других биологических влияний, а с другой стороны, замедлением расщепления брадикинина и увеличением его концентрации, что сопровождается усилением вазодилататорных эффектов, повышением продукции оксида азота и вазодилататорных простагландинов [4–6]. Однако следует помнить, что образование А II может происходить при участии других, не связанных с АПФ, ферментных систем, что представлено на рис. 1 [36].

Доказано, что содержание АПФ в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови. В связи с этим предполагается, что основной мишенью воздействия ингибиторов АПФ является эндотелий сосудов [7]. Курсовая терапия препаратами данной группы вызывает структурные изменения артериальной стенки: уменьшает гипертрофию гладкомышечных клеток с ограничением количества избыточного коллагена; увеличивает просвет периферических артерий [8]; подвергает обратному развитию гипертрофию мышечной оболочки артерий и артериол за счет торможения миграции и пролиферации гладкомышечных клеток [1, 9, 10]; снижает образование эндотелина в эндотелии сосудов, оказывающего влияние на продукцию фактора его роста [11].

В результате действия ингибиторов АПФ уменьшается периферическое сопротивление сосудов, снижается пред- и постнагрузка на миокард, усиливается кровоток в сердце, головном мозге, почках, умеренно увеличивается диурез. Весьма важным является возможное обратное развитие гипертрофии миокарда и стенок сосудов (так называемое ремоделирование) [24].

В настоящее время общепринятой классификации ингибиторов АПФ нет. ИАПФ представляют гетерогенную группу препаратов, отличающихся между собой по химической структуре, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики.

По механизму действия ИАПФ делят на активные лекарственные формы (каптоприл и лизиноприл) и пролекарства (все остальные). Из всех препаратов только каптоприл и лизиноприл угнетают АПФ непосредственно сами, а остальные являются пролекарствами, т.е. превращаются в печени в активные метаболиты.

В зависимости от того, какая химическая группа в молекуле ИАПФ связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I-превращающего фермента, выделяют:
— препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);
— препараты, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалоприл, периндоприл, квинаприл, беназеприл, цилазаприл, спираприл);
— препараты, содержащие фосфинильную группу (фозиноприл);
— препараты, содержащие гидроксамовую группу (индраприл).

По фармакокинетическим свойствам (L. Opie, 1994, с доп.) в зависимости от степени липофильности, которая обусловливает всасывание в желудочно-кишечном тракте, разделяют:
1. Липофильные препараты (от степени липофильности зависит всасывание в желудочно-кишечном тракте): каптоприл, алацеприл, альтиоприл.
1.1. Препараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60 %): беназеприл, квинаприл, периндоприл, цилазаприл, эналаприл.
1.2. Препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60 %): спираприл; трандолаприл.
1.3. Препараты с двумя основными путями элиминации: моэксиприл, рамиприл, фозиноприл.
2. Гидрофильные препараты, которые не метаболизируются в организме и выводятся почками в неизменном виде, их системная биодоступность ниже, чем у липофильных: лизиноприл, либензаприл, церонаприл.
3. Двойные ингибиторы металлопротеаз: алатриоприл, омапатрилат (омапатрил).

По продолжительности полупериода выведения различают ингибиторы АПФ с коротким (2–8 ч) — каптоприл, средним (9–14 ч) — эналаприл, фозиноприл, большим полупериодом выведения (более 20 ч) — рамиприл, квинаприл, периндоприл [2].

Препараты группы ИАПФ отличаются по выраженности и продолжительности ингибирующего влияния на ангиотензин-I-превращающий фермент: в частности, рамиприл в организме превращается в активный метаболит — рамиприлат, сродство которого к ангиотензин-I-превращающему ферменту в 42 раза выше, а комплекс «рамиприл — фермент» в 72 раза стабильнее, чем «каптоприл — фермент». Сродство активного метаболита квинаприла — квинаприлата — к ангиотензин-I-превращающему ферменту в 30–300 раз сильнее, чем лизиноприла, рамиприлата или фозиноприлата [12].

Ингибиторы АПФ имеют пероральные и инъекционные формы выпуска (вазотек, лизиноприл).

Ингибирование ангиотензин-I-превращающего фермента имеет дозозависимый характер. В частности, периндоприл в дозе 2 мг ингибирует на 80 % ангиотензин-I-превращающий фермент на пике действия и на 60 % — через 24 часа. При увеличении дозы периндоприла до 8 мг его ингибирующая способность возрастает соответственно до 95 % [7].

Блокада выработки локального ангиотензина II может зависеть от степени проникновения препаратов в ткани: ингибиторы АПФ, обладающие высокой липофильностью, легче проникают в ткани и подавляют активность ангиотензин-I-превращающего фермента.

Блокада эффектов ангиотензина II ограничивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, что уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток [16].

Как показали результаты многоцентровых международных и проведенных нами наблюдений, однократный суточный прием эналаприла в течение 1 месяца приводит к достоверному улучшению показателей суточного мониторирования артериального давления (АД) [14, 17, 27]. При фармакотерапии рамиприлом систолическое АД снижается преимущественно в дневное, а диастолическое — в дневное и ночное время [12]. Курсовое применение рамиприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией (АГ) снижает среднесуточное АД без изменения характера кривой АД и вариабельности частоты сердечных сокращений. При этом действие препарата более выражено в дневное время [18].

Снижение системного АД с уменьшением постнагрузки одновременно с уменьшением венозного возврата крови к сердцу вызывает уменьшение давления наполнения желудочков. Кардиопротективное действие ингибиторов АПФ также обусловлено их влиянием на локальную ренин-ангиотензиновую систему с воздействием на гипертрофию, дилатацию, ремоделирование миокарда, а также на структуру сосудистой стенки коронарных артерий [19].

Доказано, что ингибиторы АПФ способствуют увеличению коронарного резерва за счет уменьшения гипертрофии медиального слоя интрамуральных коронарных артерий [2], а курсовая терапия каптоприлом улучшает релаксационные свойства миокарда, уменьшая его гипоперфузию при пробе с дипиридамолом (по результатам нагрузочной сцинтиграфии миокарда) [20].

Учитывая, что важнейшими условиями проведения медикаментозной терапии у детей и подростков являются минимизация побочных эффектов и дозировок применяемых препаратов, а также поддержание высокого комплайенса лечения, предпочтение следует отдавать препаратам c длительным периодом полувыведения, которые обладают хорошим профилем переносимости [32].

Описаны следующие преимущества ИАПФ в сравнении с другими гипотензивными препаратами:
— отсутствие синдрома отмены;
— отсутствие угнетения центральной нервной системы;
— эффективное уменьшение гипертрофии левого желудочка;
— отсутствие влияния на обмен углеводов и липидов, благодаря чему их целесообразно назначать при сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом (у этих больных они предпочтительнее); более того, ингибиторы АПФ важны в лечении диабетической нефропатии и профилактике хронической почечной недостаточности, потому что они снижают внутриклубочковое давление и тормозят развитие гломерулосклероза (тогда как b -адреноблокаторы усиливают медикаментозную гипогликемию, тиазидные диуретики вызывают гипергликемию и нарушают толерантность к углеводам);
— отсутствие нарушения обмена холестерина, тогда как b -адреноблокаторы и тиазидные диуретики вызывают перераспределение холестерина, повышают его содержание в атерогенных фракциях и могут усиливать атеросклеротическое поражение сосудов;
— отсутствие или минимальная выраженность угнетения половой функции, что обычно вызывают тиазидные диуретики, адреноблокаторы, симпатолитики (резерпин, октадин, метилдофа);
— повышение качества жизни больных, установленное в исследованиях TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study, 1993), CAPP (Captopril Prevention Project, 1998).

Основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства ИАПФ представлены в табл. 1. Большинство из этих показателей определяет возможности применения в клинической практике каждого представителя данной группы фармакологических препаратов [21].

Влияние фармакологических свойств ИАПФ на клинические проявления обобщено в табл. 2.

В зависимости от влияния на гемодинамику, структурные показатели сердечно-сосудистой системы, нейрогуморальную активность выделяют следующие эффекты ингибиторов АПФ [27, 32, 34, 40].

Сердечно-сосудистая система

Гемодинамические эффекты:
— артериальная и венозная вазодилатация (снижение постнагрузки и преднагрузки на миокард);
— снижение АД без развития тахикардии;
— снижение общего периферического сопротивления;
— уменьшение давления наполнения левого желудочка;
— улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения;
— потенцирование вазодилатирующего действия нитратов и предотвращение развития толерантности к ним.

Органопротективное действие:
— кардиопротективное (предотвращение и обратное развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка);
— ангиопротективное (предотвращение гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток и обратное развитие гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки), уменьшение эндотелиальной дисфункции.

Почечные эффекты:
— усиление диуреза и натрийуреза;
— повышение уровня калия;
— ренопротекция (снижение внутриклубочкового давления за счет дилатации в большей степени эфферентных артериол, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса);
— увеличение кровотока в мозговом слое почек;
— уменьшение проницаемости клубочкового фильтра за счет сокращения мезангиальных клеток;
— торможение миграции макрофагов.

Нейрогуморальные эффекты:
— снижение активности РААС (снижение уровня ангиотензина II, альдостерона); снижение активности симпатоадреналовой системы (снижение уровня нор­адреналина, вазопрессина);
— повышение активности калликреин-кининовой системы (повышение уровня кининов и простагландинов I2 и E2);
— повышение высвобождения оксида азота;
— повышение уровня предсердного натрийуретического пептида;
— уменьшение секреции эндотелина I;
— повышение фибринолитической активности за счет увеличения высвобождения тканевого активатора плазминогена и уменьшения синтеза ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа.

Метаболические эффекты:
— повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и улучшение метаболизма глюкозы;
— антиоксидантное действие;
— антиатерогенные эффекты;
— противовоспалительные эффекты.

К возможным эффектам ингибиторов АПФ при кардиальной патологии следует отнести антиишемический и антиаритмический, что активно изучается в последние годы [42]. В качестве одного из механизмов кардиопротективного эффекта этой группы препаратов может рассматриваться их положительное воздействие на функцию продольных волокон миокарда [22]. ИАПФ являются основным классом антигипертензивных препаратов, способных замедлить прогрессирование поражения почек [42].

В настоящее время в результате ряда многоцентровых контролируемых исследований установлены показания к назначению ингибиторов АПФ. При этом выделяют абсолютные показания , уровень доказательности которых высокий, а отсутствие назначения препаратов данной группы у этих пациентов достоверно ухудшает прогноз выздоровления.

Абсолютные показания к назначению ИАПФ:
— хроническая сердечная недостаточность (ХСН);
— диабетическая нефропатия;
— дисфункция левого желудочка;
— перенесенный инфаркт миокарда.

Другие показания к назначению ИАПФ:
— артериальная гипертензия, особенно при наличии абсолютных показаний;
— стабильная ишемическая болезнь сердца, особенно при наличии абсолютных показаний;
— инфаркт миокарда;
— выраженный атеросклероз коронарных артерий по данным коронароангиографии;
— распространенный атеросклероз;
— нефропатия недиабетического генеза.

Абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ являются: гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек, имевший место во время ранее проводимой терапии ингибиторами АПФ; беременность; лактация; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки; выраженная гипотония; тяжелый аортальный стеноз; выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л); порфирия, лейкопения (число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм 3 ).

К относительным противопоказаниям к назначению ИАПФ относятся: умеренная артериальная гипотензия (систолическое АД от 90 до 100–105 мм рт.ст.); тяжелая хроническая почечная недостаточность (сывороточный креатинин выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл); применение у женщин детородного возраста, не пользующихся эффективными противозачаточными средствами; хроническое легочное сердце в стадии декомпенсации (т.е. при наличии асцита и периферических отеков); облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, подагрическая почка; тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л).

Клинические наблюдения свидетельствуют, что у больных с декомпенсацией ХСН гипотензивные эффекты ингибиторов АПФ могут ослаблять натрийуретическое действие петлевых и тиазидных диуретиков и противодействовать прессорным эффектам вазоконстрикторных препаратов, вводимых внутривенно. По­этому у таких больных лучше временно отменить ИАПФ. После стабилизации клинического состояния терапию ингибиторами АПФ возобновляют.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактона, амилорида, триамтерена) в связи с опасностью гиперкалиемии.

Нестероидные противовоспалительные средства, в частности аспирин, могут ослаблять благоприятные эффекты ИАПФ и усиливать их нежелательные эффекты у больных ХСН. Нежелательными являются комбинации ингибиторов АПФ с фенотиазинами, рифампицином, аллопуринолом.

Возможные побочные эффекты ИАПФ:
— кашель;
— покраснение и зуд кожи;
— головокружение и слабость (эти побочные эффекты могут быть наиболее выражены после первой дозы препарата);
— соленый или металлический привкус во рту (обычно этот эффект постепенно проходит сам);
— боль в горле, лихорадка, стоматит, синяки, учащенное сердцебиение, боль в груди и отеки ног;
— отек шеи, лица и языка;
— повышение уровня калия в крови. Это серьезный побочный эффект, поэтому больные, которые принимают ИАПФ, должны регулярно проводить анализ крови на уровень калия. Признаками повышения уровня калия в крови являются спутанность сознания, неритмичное сердцебиение, нервозность, онемение или покалывание кистей, стоп или губ, одышка, слабость и тяжесть в ногах;
— нарушение функции почек. Хотя применение ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии и оказывает положительный эффект на почки, однако они также могут оказывать и негативный эффект;
— тяжелая рвота или диарея.

Основной целью лечения больного гипертонической болезнью является достижение максимальной степени снижения общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Согласно существующим рекомендациям по лечению АГ [1, 28, 29, 31], при выборе препарата для монотерапии следует учитывать следующие факторы:
— наличие факторов риска развития АГ у данного больного;
— наличие поражений органов-мишеней, клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек, сахарного диабета;
— наличие сопутствующих заболеваний, которые могут способствовать или ограничивать использование антигипертензивного препарата того или иного класса;
— индивидуальные реакции больных на препараты различных классов;
— вероятность взаимодействия с другими препаратами;
— приверженность больного к лечению, стоимость препарата.

По рекомендациям Украинской ассоциации кардио­логов и Ассоциации детских кардиологов России в тех случаях, когда выраженность или длительность антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ оказывается недостаточной, следует не увеличивать дозу препарата, а добавить препарат другой группы [28, 31].

К наиболее рациональным относят комбинации ИАПФ с диуретиками (тиазидными, тиазидоподобными) и с антагонистами кальция. Возможны, но менее рациональны комбинации ингибиторов АПФ с агонистами имидазолиновых рецепторов и с b -блокаторами.

В рандомизированных исследованиях, проведенных у взрослых пациентов, наиболее изучена эффективность и безопасность таких препаратов, как эналаприл, фозиноприл [25, 26]. Использование гипотензивных препаратов у детей осложнено недостаточной научной базой данных, касающихся эффективности лекарственных препаратов и особенностей их фармакокинетики у детей, а также отсутствием рекомендаций производителей лекарств по применению многих препаратов в детском возрасте. Имеются лишь единичные работы по использованию ИАПФ в педиатрической практике (И.В. Леонтьева, В.Г. Майданник, Н.М. Коренев, Л.Ф. Богмат, М.В. Хайтович) [27, 34, 37, 38].

Существуют определенные особенности назначения ИАПФ при АГ:
— выбор препарата осуществляется с учетом индивидуальных особенностей пациента, возраста, сопутствующих состояний (ожирение, состояние вегетативной нервной системы, гипертрофия миокарда левого желудочка, функциональное состояние почек, сахарный диабет и др.);
— лечение начинают с минимальной дозы и только одним лекарственным препаратом, чтобы уменьшить возможные побочные эффекты;
— при отсутствии гипотензивного эффекта или плохой переносимости лекарственного средства проводится замена на препарат другого класса;
— желательно использование препаратов длительного действия, обеспечивающих контроль АД в течение 24 часов при однократном приеме;
— при неэффективности монотерапии возможно применение сочетаний нескольких лекарственных препаратов, желательно в малых дозах;
— следует проводить оценку эффективности гипотензивного лечения через 8–12 недель от начала лечения;
— оптимальная продолжительность медикаментозной терапии определяется индивидуально в каждом конкретном случае. Минимальная продолжительность медикаментозного лечения — 3 месяца, предпочтительнее — 6–12 месяцев;
— при адекватно подобранной терапии после 3 месяцев непрерывного лечения возможно постепенное снижение дозы препарата вплоть до полной его отмены с продолжением немедикаментозного лечения при стабильно нормальном АД.

Дозы ингибиторов АПФ для антигипертензивной терапии у детей приведены в табл. 3.

Таким образом, качественная доказательная база клинической эффективности и безопасности ИАФП, их органопротективных свойств, многолетний опыт их применения кардиологами и терапевтами в практическом здравоохранении определяют перспективность их использования при необходимости проведения медикаментозной терапии в детской кардиологии.



Back to issue