Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Сучасні академічні знання у практиці лікаря загальної практики - сімейного лікаря


UkraineNeuroGlobal

UkraineCardioGlobal

Сучасні тренди діагностики і лікування в стоматології

Актуальні інфекційні захворювання


Травма та її наслідки

UkraineOncoGlobal

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

UkrainePediatricGlobal

Національна школа терапевтів України
день перший
день другий
день третій

Жінка та війна: формули виживання

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Журнал "Артеріальна гіпертензія" 1(9) 2010

Повернутися до номеру

Роль нового пептидного гормона уротензина II в патогенезе артериальной гипертензии и сахарного диабета

Автори: Коваль С.Н., Старченко Т.Г., Мысниченко О.В., ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков

Рубрики: Сімейна медицина/Терапія, Кардіологія, Терапія

Версія для друку


Резюме

В статье проанализированы данные литературы об эффектах биологически активного пептидного фактора уротензина ІІ (УТ-ІІ). УТ-ІІ является наиболее мощным из известных в настоящее время вазоконстрикторов. УТ-ІІ сочетает вазоконстрикторную активность с выраженными проатерогенными, диабетогенными и профиброгенными эффектами. Показана роль УТ-ІІ в развитии процессов гипертрофии и фиброзирования в сердце, сосудах и почках. Освещено участие УТ-ІІ в регуляции клубочковой фильтрации, диуреза, натрийуреза и повреждении почек. Обсуждена значимость создания новых препаратов, способных угнетать активность УТ-ІІ, для лечения артериальной гипертензии, атеросклероза, сердечной недостаточности, сахарного диабета и болезней почек.


Ключові слова

Уротензин II, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ремоделирование сердца и сосудов, поражение почек.

На сегодняшний день одной из важнейших проблем кардиологии и эндокринологии является изучение механизмов развития и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) 2­го типа в случаях их сочетания. Установлены высокая распространенность и крайне неблагоприятный прогноз больных с данной сочетанной патологией [1]. Попытки исследователей найти ключ к разгадке столь тесного взаимодействия между указанными патологическими состояниями продолжаются. В связи с этим внимание ученых привлекают новые звенья патогенетических механизмов АГ и СД 2­го типа, к числу которых может быть отнесен недавно обнаруженный пептид уротензин ІІ (УТ­ІІ) [2].

УТ­ІІ является наиболее мощным вазоконстриктором, известным в настоящее время. Впервые УТ­ІІ был выделен около 30 лет назад из каудальной области спинного мозга рыб и относится к нейросекреторным гормонам. После обнаружения у человека УТ­ІІ и его рецепторов началось изучение роли данного гормона в сердечно­сосудистой регуляции. УТ­ІІ представляет собой 11­аминокислотный циклический пептид, который обнаруживается в центральной нервной системе, почках, селезенке, простате, тимусе, надпочечниках, тонком кишечнике, а также определяется в крови и моче [3].

По выраженности своего вазоконстрикторного действия УТ­ІІ существенно превосходит эндотелин­1 [4]. При этом в отличие от эндотелина­1, который оказывает вазоконстрикторное действие на все сосуды, эффекты УТ­ІІ на васкулярную систему неоднородны и различаются в зависимости от локализации сосудистого русла, диаметра сосудов, наличия или отсутствия различных патологических состояний. Так, показано, что введение УТ­ІІ методом ионофореза здоровым добровольцам вызывает вазодилатацию кожных сосудов, тогда как у больных с сердечной недостаточностью отмечается их сужение. Полагают, что такая сосудистая реакция обусловлена особенностями локального высвобождения эндотелиальных факторов и конечный результат определяется балансом и взаимодействием вазоконстрикторных и вазодилататорных веществ. Различия в направленности и выраженности действия УТ­ІІ, возможно, также обусловлены плотностью рецепторов к УТ­ІІ в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов в различных тканях [5].

В настоящее время накоплено достаточное количество данных, которые свидетельствуют о важной роли УТ­ІІ в патогенезе АГ и развитии ее сердечно­сосудистых и почечных осложнений. Так, четко показано повышение уровня УТ­ІІ в крови и моче у спонтанно­гипертензивных крыс [6]. Выявлена выраженная вазоконстрикторная реакция артериол кожи у больных АГ под влиянием местной обработки кожи УТ­ІІ с помощью ионофореза в сравнении с практически здоровыми лицами контрольной группы [7].

Представляют интерес изменения, которые указывают на вовлеченность УТ­ІІ в центральные механизмы регуляции артериального давления (АД). Была обнаружена экспрессия УТ­ІІ в глиальных клетках головного мозга [8]. При введении УТ­ІІ в различные структуры головного мозга у экспериментальных животных выявлена определенная зависимость характера гемодинамических эффектов от места введения УТ­ІІ в головной мозг. Четкое повышение АД у экспериментальных животных обнаруживалось в случаях введения УТ­ІІ в паравентрикулярное и аркуатное ядра и в желудочки мозга [9, 10]. Не менее интересным является то, что у больных АГ выявлена положительная корреляционная связь между средним АД и содержанием УТ­ІІ в спинномозговой жидкости [11]. При этом уровни УТ­ІІ в крови и спинномозговой жидкости у обследованных больных АГ достоверно не отличались от таковых у практически здоровых лиц.

Предполагается, что УТ­ІІ является нейротрансмиттером или нейромодулятором в центральной нервной системе [8]. Данный гормон может играть важнейшую роль в центральных механизмах регуляции АД. Полученные результаты свидетельствуют об участии УТ­ІІ в сложной функциональной перестройке нейрональных образований в центральной нервной системе, которые могут лежать в основе возникновения АГ.

Большой интерес представляет серия исследований, указывающих на вовлеченность УТ­ІІ в ремоделирование сердца и, прежде всего, свидетельствующих о ключевой роли УТ­ІІ в процессах фиброзирования миокарда. Так, в работе, выполненной на фибробластах сердца новорожденных крыс линии Wistar, проводилось определение экспрессии трансформирующего фактора роста бета­1 (ТФР­бета­1), УТ­ІІ и их рецепторов. Было установлено повышение под влиянием ТФР­бета­1 экспрессии коллагена 1­го и 3­го типа, 3­оксипролина в исследуемых группах [12]. Отмечается также активация экспрессии ТФР­бета­1 под влиянием УT­ІІ. В то же время недавно разработанный антагонист УТ­ІІ урантид блокировал данный эффект УТ­ІІ [13]. Следовательно, УТ­ІІ обладает выраженным профибротическим эффектом, который может опосредоваться через ТФР­бета­1.

Наряду с активацией процессов фиброзирования миокарда в ряде работ указывается на участие УТ­ІІ в механизмах развития гипертрофии сердечной мышцы. В экспериментальных исследованиях обнаруживается выраженная экспрессия УТ­ІІ в кардиомиоцитах [14–16]. Описано, что УТ­ІІ вызывает профиброгенные эффекты в культуре сердечных фибробластов и может регулировать гипертрофические сигналы в кардиомиоцитах [17]. Было также установлено, что в культуре неонатальных кардиомиоцитов УТ­ІІ способствует развитию их гипертрофии. У крыс хроническое введение УТ­ІІ способствовало усилению синтеза коллагена фибробластами сердца и оказывало влияние на желудочковую контрактильность. Миокардиальная экспрессия УТ­ІІ положительно коррелировала с фракцией изгнания и конечно­диастолическим размером левого желудочка [18]. УТ­ІІ в культуре кардиомиоцитов крыс способствует реализации эффектов предсердного и мозгового натрийуретического гормона. В отдельных работах описана дисрегуляция матричных металлопротеиназ в кардиомиоцитах под действием УТ­ІІ [19].

Роль УТ­ІІ в ремоделировании сердца подтверждается и в ряде других исследований. Имеются указания на повышение уровня УТ­ІІ и его рецепторов в миокарде при повреждении последнего. Интересно, что высокая экспрессия УТ­ІІ может обнаруживаться при повреждении миокарда (в период постинфарктного ремоделирования миокарда) и в непораженной зоне сердечной мышцы. При этом в области интактного миокарда регистрировались процессы компенсаторной гипертрофии миокарда [20]. На модели хронической гипоксии у крыс, которая поддерживалась в течение 4 недель, на фоне формирования легочной гипертензии и правожелудочковой гипертрофии сердца наблюдалось увеличение экспрессии УТ­ІІ и его рецепторов в сердце [21].

Ряд работ свидетельствует об участии УТ­ІІ в формировании ремоделирования сердца при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Высокое содержание УТ­ІІ в миокарде выявляется на поздних стадиях ХСН. Кроме того, получены четкие данные об отрицательном инотропном эффекте УТ­ІІ [22]. Данные о роли УТ­ІІ в развитии ХСН представляются такими убедительными, что были проведены доклинические этапы и получены первые результаты клинических испытаний антагониста УТ­ІІ — SB 611812 при ХСН. Результаты исследований по применению данного антагониста УТ­ІІ у больных с высокими концентрациями в плазме УТ­ІІ обнаружили значительное повышение систолической функции сердца и регресс гипертрофии миокарда, уменьшение толщины сосудистой стенки [23]. Однако, с другой стороны, было установлено, что высокие концентрации в крови УТ­ІІ у больных инфарктом миокарда и ХПН ассоциировались с лучшим прогнозом [24].

Приведенные данные позволяют рассматривать УТ­ІІ в качестве мощного фактора, способствующего фиброзированию миокарда и вовлеченного в процессы развития гипертрофии миокарда. При этом роль УТ­ІІ в формировании гипертрофии сердечной мышцы остается неясной.

Исследования последних лет указывают также на весомую роль УТ­ІІ в ремоделировании сосудистой стенки. Обнаружена выраженная экспрессия УТ­ІІ в гладкомышечных клетках сосудов. Показано, что УТ­ІІ обладает митогенным, прооксидантным и провоспалительным действием [25, 26]. Предполагается, что УТ­ІІ в первую очередь способствует активации провоспалительных и пролиферативных процессов в сосудистой стенке (показана более высокая концентрация его рецепторов в таких клетках, как моноциты, лимфоциты и макрофаги) [27–29]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о вкладе УT­ІІ в процессы увеличения жесткости сосудистой стенки, которая в значительной степени определяется уровнем в ней коллагена. В эксперименте установлена роль УT­ІІ в механизмах нарушения синтеза коллагена [30].

Получены данные о значимости УT­ІІ и в инициации, и в прогрессировании атеросклероза. Установлено повышенное содержание УT­ІІ в атеросклеротической бляшке, что может вызывать активацию ряда факторов роста и цитокинов, таких как ТФР­бета­1, интерлейкин­3 и гранулоцитарно­макрофагальный­колониестимулирующий фактор роста [31]. В свою очередь, показано, что, в частности, ТФР­бета­1 может способствовать дальнейшей инвазии моноцитов­макрофагов в участок атеросклеротического поражения. Кроме того, известно, что моноциты­макрофаги  сами являются непосредственными источниками образования УT­ІІ [32]. Вместе с тем имеются данные о том, что УT­ІІ способен регулировать функцию макрофагов.

Необходимо особо подчеркнуть важность как для ремоделирования сосудов, так и сердца, факта наличия синергизма между УT­ІІ и ТФР­бета­1. Роль ТФР­бета­1 в ремоделировании сердца и сосудов и их фиброзе в настоящее время хорошо продемонстрирована [33].

Касаясь механизма проатерогенного действия УТ­ІІ, необходимо отметить, что последний способен ускорять формирование пенистых клеток и стимулировать пролиферацию гладкомышечного слоя сосудов. Значимыми в этом плане могут быть такие эффекты УТ­ІІ, как активация фермента ацил­Ко­А­холес­терин­ацилтрансферазы­1, повышение экспрессии ингибитора активатора плазминогена, активация НАДФ­оксидазы [26].

Подтверждением роли УТ­ІІ в атерогенезе могут служить и следующие исследования. Установлено, что в атеросклеротически измененном участке аорты крысы экспрессия УТ­ІІ и его рецептора обнаруживается на макрофагах и интимальных гладкомышечных клетках и существенно превышает таковую в интактном участке сосуда. Длительное введение УТ­ІІ мышам ускоряло атеросклеротическое поражение аорты [18]. Значительный интерес представляют данные о повышении плазменного уровня УТ­ІІ у экспериментальных животных и больных с атеросклерозом коронарных и каротидных сосудов в сравнении со здоровыми [34]. Приведенные факты могут указывать на связь плазменного уровня УТ­ІІ с выраженностью процессов атеросклероза в эксперименте и клинике [35]. Можно предположить, что процессы атерогенеза прежде всего связаны со степенью локального повышения образования УT­II в сосудистой стенке.

Рассматривая роль УТ­ІІ в механизмах сосудистого ремоделирования и атерогенеза, необходимо упомянуть о результатах исследования, свидетельствующего о том, что при экспериментальном повреждении сосуда наряду с возникновением воспалительной реакции отмечается и усиление экспрессии УТ­ІІ [36, 37]. Такие данные могут указывать на важную роль УТ­ІІ в процессах посттравматического ремоделирования и формирования неоинтимы. Можно предположить значимость УТ­ІІ в формировании процессов стенозирования сосудов. Таким образом, УТ­ІІ может представлять собой одну из важных целей в разработке медикаментозных методов профилактики развития рестенозов сосудов. В этом плане очень обнадеживающими являются данные экспериментальных исследований с антагонистом УТ­ІІ, введение которого животным с рестенозом каротидной артерии после ангиопластики вызывало увеличение просвета сосуда. При этом обнаруживалось достоверное уменьшение толщины комплекса интима­медиа (КИМ) на 60 % [38].

В настоящее время хорошо показана тесная взаимосвязь между АГ и метаболическим синдромом (МС), одними из важнейших компонентов которого являются инсулинорезистентность (ИР), нарушения толерантности к глюкозе и СД 2­го типа. В связи с этим значительный интерес представляет анализ имеющихся данных литературы, касающихся возможной роли УТ­ІІ в нарушении обмена углеводов [28]. Установлена взаимосвязь между УТ­ІІ и избыточной массой тела, уровнем глюкозы крови натощак [39]. Выявлено повышение синтеза УТ­ІІ у больных с СД 2­го типа [40]. Исследования на животных показали, что УТ­ІІ ингибирует синтез инсулина путем влияния на бета­клетки поджелудочной железы, таким образом способствуя повышению уровня глюкозы крови [41]. Установлено, что экспрессия гена УТ­ІІ ассоциирована с ИР и СД 2­го типа [42, 43]. Доказательство диабетогенного действия У­ІІ получено в экспериментальных исследованиях у крыс со стрептозотоциновым инсулинозависимым СД. При введении антагониста УТ­ІІ АСТ 058362 в дозе 300 мг/кг массы тела происходило повышение уровня инсулина и улучшались показатели углеводного и липидного обмена [44]. Вместе с тем в другом исследовании плазменных уровней УТ­ІІ у больных СД с нормальным уровнем креатинина сыворотки крови не было выявлено взаимосвязи УТ­ІІ с содержанием глюкозы крови [45].

Интересны описываемые в литературе взаимоотношения между УТ­ІІ и ангиотензином ІІ — мощным вазоконстрикторным фактором, которому в настоящее время отводится одно из ключевых мест в патогенезе АГ, ремоделировании сердца и сосудов, повреждении почек, в том числе и у больных СД. Так, у экспериментальных животных с СД выявляется отрицательная взаимосвязь между уровнями УТ­ІІ и ангиотензина ІІ: повышение уровня ангиотензина ІІ ассоциируется с невысоким уровнем УТ­ІІ [46].

При рассмотрении результатов исследования взаимосвязи между УТ­ІІ и механизмами развития АГ и МС, СД 2­го типа необходимо отметить исследование, в котором оценивались плазменные уровни УТ­ІІ у больных с абдоминальным ожирением и наличием или отсутствием АГ [47]. При этом было выявлено достоверное снижение уровней УТ­ІІ у больных абдоминальным ожирением в сочетании с АГ в сравнении с нормотензивными лицами без ожирения. Кроме того, выявляются определенные различия в уровнях УТ­ІІ в зависимости от времени суток (наибольшие уровни обнаруживались в утренние и дневные часы).

Описанные выше данные, несмотря на их малочисленность, указывают на несомненную патогенетическую роль УТ­ІІ в развитии ИР и СД.

При рассмотрении спектра действия УТ­ІІ в аспекте выяснения его роли в развитии АГ, а также, что оказалось не менее важным, СД, необходимо отметить, что, по данным литературы, одним из источников УТ­ІІ являются почки. УТ­ІІ обнаружен в проксимальных канальцах и выносящих протоках, а его рецепторы локализованы в медуллярном слое почки [48]. Экспериментальные данные показали, что экзогенное введение УТ­ІІ крысам повышает скорость клубочковой фильтрации, диурез и натрийурез. В то же время блокада УТ­ІІ его антагонистом урантидом у крыс, находившихся в медикаментозном сне, способствовала снижению почечной фильтрации, экскреции натрия и воды [49].

Повышение экспрессии УТ­ІІ в почках ассоциируется со значительным увеличением синтеза профибротических факторов: ТФР­бета­1, фибронектина и коллагена ІV типа. Интересно, что при этом уровень ангиотензина ІІ не изменяется. Таким образом, УТ­ІІ может опосредовать развитие почечного фиброза и почечной дисфункции независимым от ангиотензина ІІ путем [50].

Роль УТ­ІІ в повреждении почек подтверждается и в клиническом исследовании с использованием антагониста рецептора УТ­ІІ палорусана у больных с диабетической макроальбуминурией. Этот антагонист существенно снижал экскрецию альбумина у данной категории больных [51].

Таким образом, УТ­ІІ является несомненно одним из важнейших факторов регуляции гомеостаза. Особый интерес вызывает то, что УТ­ІІ сочетает в себе мощное вазоконстрикторное действие с четкими проатерогенными, диабетогенными и профиброгенными эффектами, способностью инициировать процессы фиброзирования в сосудах, сердце и почках. Чрезвычайно важно его влияние на регуляцию клубочковой фильтрации диуреза и натрийуреза и участие в повреждении почек.

Изучение такого фактора, который оказывает многокомпонентное действие на указанные звенья гомеостаза, может дать ключ к лечению целого ряда взаимосвязанных между собой патологических состояний, к которым относится АГ, атеросклероз, ХСН, МС, СД и поражение почек. Важно, что уже на сегодняшний день такая перспектива начинает открываться в связи с созданием серии блокаторов эффектов УТ­ІІ, которые находятся на разных этапах изучения. Вместе с тем в механизмах действия УТ­ІІ остается много неясного, что, несомненно, требует серьезных и глубоких исследований.


Список літератури

 1. Коваленко В.Н., Свищенко Е.П. Артериальная гипертензия у особых категорий больных. — К.: МОРИОН, 2009. — 376 с.

2. Зуєв К.О. Уротензин ІІ — нова сходинка в розумінні патогенезу кардіоваскулярної, ендокринної і ниркової патології // Международный эндокринологический журнал. — 2006. — № 3(5). — C. 13-18.
3. Ong K.L., Lam K.S., Cheung B.M. Uurotensin II: its function in health and its role in disease // Cardiovasc. Drugs ther. — 2005. — Vol. 19. — P. 65-75.
4. Maguire J.J., Davenport A.P. Is urotensin-II the new endothelin? // Br. J. Pharmacol. — 2002. — Vol. 137. — P. 579-588.
5. Ong K.L., Lam K.S., Cheung B.M. Urotensin II: its function in health and its role in disease // Cardiovasc. Drugs Ther. — 2005. — Vol. 19. — P. 65-75.
6. Zoccali C., Mallamaci F., Benedetto F.A. et al. Urotensin II and cardiomyopathy in end-stage renal disease // Hypertension. — 2008. — Vol. 51. — P. 326.
7. Sondermeijer B., Kompa A., Komesaroff P. et al. Effect of exogenous urotensin-II on vascular tone in skin microcirculation of patients with essential hypertension // Am. J. Hypertens. — 2005. — Vol. 18. — P. 1195-1199.
8. Lin Y., Tsuchihashi T., Matsumura K. et al. Central cardiovasular action of urotensin II in spontaneously hypertensive rats // Hypertens. Res. — 2003. — Vol. 26(10). — P. 839-845.
9. Lu Y., Zou C.J., Huang D.W., Tang C.S. Cardiovascular effects of urotensin II in different brain areas // Peptides. — 2002. — Vol. 23. — P. 1631-1635.
10. Hood S.G., Watson A.M., May C.N. Cardiac actions of central but not peripheral urotensin II are prevented by beta-adrenoreceptor blockade // Peptides. — 2005. — Vol. 26. — P. 1248-1256.
11. Thompson J.P., Watt P., Sanghavi S. et al. A comparison of cerebroshinal fluid and plasma urotensin-II. Concentrations in normotensive and hypertensive patients undergoing urological surgery during spinal anesthesia: a pilot study // Anest. Analg. — 2003. — Vol. 97. — P. 1501-1503.
12. Dubey R.K., Gillespie D.G., Jackson E.K. Adenosine inhibits collagen and protein synthesis in cardiac fibroblasts: role of A2B receptors // Hypertension. — 1998. — Vol. 31. — P. 943-948.
13. Tian L., Li C., Qi J., Fu P., Yu X., Li X., Lu Cai. Diabetes-induced upregulation of urotensin II and its receptor plays an important role in TGF-β1-mediated renal fibrosis and dysfunction // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 295. — P. 1234-1242.
14. Papadopoulos P., Bousette N., Giaid A. Urotensin-II and cardiovascular remodeling // Peptides. — 2008. — Vol. 29. — P. 764-769.
15. Zhang Y., Li Y., Liu B. еt al. Urotensin II accelerates cardiac fibrosis and hypertrophy of rats induced by isoproterenol // Pharmacologica Sinica. — 2007. — Vol. 28. — P. 36-43.
16. Russell F.D. Urotensin II in cardiovascular regulation // Vasc. Health Risk Manag. — 2008. — Vol. 4(4). — P. 775-785.
17. Tzanidis А., Hannan R.D., Thomas W.G. et al. Direct Actions of Urotensin II on the Heart Implications for Cardiac Fibrosis and Hypertrophy // Circulation Research. — 2003. — Vol. 93. — P. 246.
18. Stephen A., Douglas Ph.D., Lara T. et al. Congestive heart failure and expression of myocardial urotensin II // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 1990-1997.
19. Zhang A.-Y., Chen Y.-F., Zhang D.X. et al. Urotensin-II is a nitric oxide-dependent vasodilator and nftriuretic peptide in the rat kidney // Am. J. Physiol. Renal.Physiol. — 2003. — Vol. 285. — P. 792-798.
20. Tzanidis A., Lim S., Hannan R.D., See F., Ugoni A.M., Krum H. Combined angiotensin and endothelin receptor blockade attenuates adverse cardiac remodeling post-myocardial infarction in the rat: possible role of transforming growth factor ß1 // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2001. — Vol. 33. — P. 969-981.
21. Zhang Y.G., Li J.X., Cao J. et al. Effect of chronic hypoxia on contents of urotensin II and its functional receptors in rat myocardium // Heart Vessels. — 2002. — Vol. 16. — P. 64-68.
22. Leong L.Ng., Loke I., O’Brien R.J., Squire I.B., Davies J.E. Plasma Urotensin in Human Systolic Heart Failure // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 2877.
23. Bousette N., Giaid A. Uurotensin II and cardiovascular diseases // Curr. Hypertens. Rep. — 2006. — Vol. 8(6). — P. 479-483.
24. Lapp H., Boerrigter G., Costello-Boerrigter L.C. et al. Elevated plasma human urotensin-II — like immunoreactivity in ischemic cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 94. — P. 93-97.
25. Watanabe T., Kanome T., Miyazaki A. et al. Human urotensin II as a link between hypertension and coronary artery diseases // Hypertens. Res. — 2006. — Vol. 29(6). — P. 375-387.
26. Giachini F.R., Callera G.E., Carneiro F.S. et al. Therapeutic targets in hypertension: is there a place for antagonists of the most potent vasoconstrictors? // Expert opin the targets. — 2008. — Vol. 12(3). — P. 327-339.
27. Watanabe T., Miyazaki A. et al. Human urotensin II promotes hypertension and atherosclerotic cardiovascular diseases // Curr. Med. Chem. — 2009. — Vol. 16(5). — P. 550-563.
28. Holvoet P. Relations between metabolic syndrome, oxidative stress and inflammation and cardiovascular disease // Verh. K. Acad. Geneeskd belg. — 2008. — Vol. 70(3). — P. 193-219.
29. Watanabe T., Suguro T., Kanome T., Sakamoto Y., Kodate S., Hagiwara T. et al. Human urotensin II accelerates foam cell formation in human monocyte-derived macrophages // Hypertension. — 2005. — Vol. 46. — P. 738-744.
30. Kompa A.R., Thomas W.G., See F. et al. Cardiovascular role of urotensin II: effect of chronic infusion in the rat // Peptides. — 2004. — Vol. 25. — P. 1783-1788.
31. Watanabe T., Takahashi K., Kanome T. et al. Human urotensin II potentials the mitogenic effect of midly oxidized low-density lipoprotein on vascular smooth muscle cells: comparison with other vasoactive agents and hydrogen peroxide // Hypertens. Res. — 2006. — Vol. 29. — P. 821-831.
32. Mori N., Hirose T., Nakayama T. et al. Increased expression of urotensin II-related peptide and its receptor in kidney with hypertension of renal failure // Peptides. — 2009. — Vol. 30(2). — P. 400-408.
33. Schuetz I., Witt S.A., Glascock B.I. et al. TGF-beta 1 mediates the hypertrophic cardiomyocyte growth induced by angiotensin II // 
J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109. — P. 787-796.
34. Suguro T., Watanabe T., Ban Y. et al. Increased human urotensin II levels are correlated with carotid atherosclerosis in essential hypertension // Am. J. Hypertens. — 2007. — Vol. 20. — P. 21-217.
35. Loirand G., Rolli-Derkinderen M., Pacaud P. Urotensin II and atherosclerosis // Peptides. — 2008. — Vol. 29(5). — P. 778-782.
36. Bousette N., Patel L., Douglas S.A. et al. Increased expression of urotensin-II and its cognate receptor GPR 14 in atherosclerotic lesions of the human aorta // Atherosclerosis. — 2004. — Vol. 176(1). — P. 117-123.
37. Desai N., Sajjad J., Frishman W.H. Urotensin II: a new pharmacologic target in the treatment of cardiovascular disease // Cardiol. Rev. — 2008. — Vol. 16(3). — P. 142-153.
38. Rakowski E., Hassan G.S., Dhanak D. et al. A role for urotensin-II in restenosis following ballon angioplasty: use os a selective UT receptor blocker // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2005. — Vol. 39. — P. 785-791.
39. Totsune K., Takahashi K., Arihara Z., Sone M., Ito S., Murakami O. Increased plasma urotensin II levels in patients with diabetes mellitus // Clin. Sci. — 2003. — Vol. 104. — P. 1-5.
40. Langham R.G., Kelly D.J., Gow R.M. et al. Increased expression of urotensin II and urotensin II receptor in human diabetic nephrophathy // Am. J. Kidney Dis. — 2004. — Vol. 44. — P. 826-831.
41. Clozel M., Hess P., Qiu C.B. et al. The urotensin II receptor antagonist palosuran improves pancreatic and renal function in diabetic rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2006 — 316. — P. 1115-1121.
42. Jiang Z., Michal J., Tobey D. et al. Comparative understanding of UTS2 and UTS 2R genes for their involvement in type 2 diabetes mellitus // Int. Biol. Sci. — 2008. — Vol. 4. — P. 96-102.
43. Ong K.L., Wong L.Y., Cheung B.M. The role of urotensin II in the metabolic syndrome // Peptides. — 2008. — Vol. 29(5). — P. 859-867.
44. Clozel M., Binkert C., Qiu C.B. et al. Pharmacology of the urotensin II receptor antagonist palosuran: first demonstration of a pathophysiological role of the urotensin system // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2004. — Vol. 311. — P. 204-212.
45. www. Actelion.com/uninet
46. Zhan G., Wei R., Wan G. et al. Urotensin-II is an autocrine/paracrine growth factor for aortic adventicia of rat // Regul. Pept. — 2008. — Vol. 29. — P. 88-94.
47. Skoczylas A., Gaida A., Zarzecki M. et al. Influence of amlodipin, bisoprolol, indapamide or valsartan on plasma urotensin II concentration in obese patients with arterial hypertension. — 19-th European Meeting on Hypertension, Milan, 12–16 june, 2009. Abstract book. — P. 8.214.
48. Ashton N. Renal and vascular actions of Uurotensin II // Kidney Int. — 2006. — Vol. 70(4). — P. 624-629.
49. Lu W., Abdel-Razik A.E., Ashton N. et al. Uurotensin II: lessons from comparative studies for general endocrinology // Gen. Comp. endocrinology. — 2008. — Vol. 15. — P. 14-20.
50. Dai H.Y., Kang W.Q., Wang X. et al. The involvelment of TGF-beta1 secretion in urotensin II-induced collagen synthesis in neonatal cardiac fibroblasts // Regul. Pept. — 2007. — Vol. 5(1–2). — P. 88-93.
51. McDonald J., Batuwangala M., Lambert D.G. Role of urotensin II and its receptor in the health and disease // J. Anesth. — 2007. — Vol. 21. — P. 378-389.

Повернутися до номеру