Журнал «» 1(9) 2010

На сегодняшний день одной из важнейших проблем кардиологии и эндокринологии является изучение механизмов развития и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) 2­го типа в случаях их сочетания. Установлены высокая распространенность и крайне неблагоприятный прогноз больных с данной сочетанной патологией [1]. Попытки исследователей найти ключ к разгадке столь тесного взаимодействия между указанными патологическими состояниями продолжаются. В связи с этим внимание ученых привлекают новые звенья патогенетических механизмов АГ и СД 2­го типа, к числу которых может быть отнесен недавно обнаруженный пептид уротензин ІІ (УТ­ІІ) [2].

УТ­ІІ является наиболее мощным вазоконстриктором, известным в настоящее время. Впервые УТ­ІІ был выделен около 30 лет назад из каудальной области спинного мозга рыб и относится к нейросекреторным гормонам. После обнаружения у человека УТ­ІІ и его рецепторов началось изучение роли данного гормона в сердечно­сосудистой регуляции. УТ­ІІ представляет собой 11­аминокислотный циклический пептид, который обнаруживается в центральной нервной системе, почках, селезенке, простате, тимусе, надпочечниках, тонком кишечнике, а также определяется в крови и моче [3].

По выраженности своего вазоконстрикторного действия УТ­ІІ существенно превосходит эндотелин­1 [4]. При этом в отличие от эндотелина­1, который оказывает вазоконстрикторное действие на все сосуды, эффекты УТ­ІІ на васкулярную систему неоднородны и различаются в зависимости от локализации сосудистого русла, диаметра сосудов, наличия или отсутствия различных патологических состояний. Так, показано, что введение УТ­ІІ методом ионофореза здоровым добровольцам вызывает вазодилатацию кожных сосудов, тогда как у больных с сердечной недостаточностью отмечается их сужение. Полагают, что такая сосудистая реакция обусловлена особенностями локального высвобождения эндотелиальных факторов и конечный результат определяется балансом и взаимодействием вазоконстрикторных и вазодилататорных веществ. Различия в направленности и выраженности действия УТ­ІІ, возможно, также обусловлены плотностью рецепторов к УТ­ІІ в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов в различных тканях [5].

В настоящее время накоплено достаточное количество данных, которые свидетельствуют о важной роли УТ­ІІ в патогенезе АГ и развитии ее сердечно­сосудистых и почечных осложнений. Так, четко показано повышение уровня УТ­ІІ в крови и моче у спонтанно­гипертензивных крыс [6]. Выявлена выраженная вазоконстрикторная реакция артериол кожи у больных АГ под влиянием местной обработки кожи УТ­ІІ с помощью ионофореза в сравнении с практически здоровыми лицами контрольной группы [7].

Представляют интерес изменения, которые указывают на вовлеченность УТ­ІІ в центральные механизмы регуляции артериального давления (АД). Была обнаружена экспрессия УТ­ІІ в глиальных клетках головного мозга [8]. При введении УТ­ІІ в различные структуры головного мозга у экспериментальных животных выявлена определенная зависимость характера гемодинамических эффектов от места введения УТ­ІІ в головной мозг. Четкое повышение АД у экспериментальных животных обнаруживалось в случаях введения УТ­ІІ в паравентрикулярное и аркуатное ядра и в желудочки мозга [9, 10]. Не менее интересным является то, что у больных АГ выявлена положительная корреляционная связь между средним АД и содержанием УТ­ІІ в спинномозговой жидкости [11]. При этом уровни УТ­ІІ в крови и спинномозговой жидкости у обследованных больных АГ достоверно не отличались от таковых у практически здоровых лиц.

Предполагается, что УТ­ІІ является нейротрансмиттером или нейромодулятором в центральной нервной системе [8]. Данный гормон может играть важнейшую роль в центральных механизмах регуляции АД. Полученные результаты свидетельствуют об участии УТ­ІІ в сложной функциональной перестройке нейрональных образований в центральной нервной системе, которые могут лежать в основе возникновения АГ.

Большой интерес представляет серия исследований, указывающих на вовлеченность УТ­ІІ в ремоделирование сердца и, прежде всего, свидетельствующих о ключевой роли УТ­ІІ в процессах фиброзирования миокарда. Так, в работе, выполненной на фибробластах сердца новорожденных крыс линии Wistar, проводилось определение экспрессии трансформирующего фактора роста бета­1 (ТФР­бета­1), УТ­ІІ и их рецепторов. Было установлено повышение под влиянием ТФР­бета­1 экспрессии коллагена 1­го и 3­го типа, 3­оксипролина в исследуемых группах [12]. Отмечается также активация экспрессии ТФР­бета­1 под влиянием УT­ІІ. В то же время недавно разработанный антагонист УТ­ІІ урантид блокировал данный эффект УТ­ІІ [13]. Следовательно, УТ­ІІ обладает выраженным профибротическим эффектом, который может опосредоваться через ТФР­бета­1.

Наряду с активацией процессов фиброзирования миокарда в ряде работ указывается на участие УТ­ІІ в механизмах развития гипертрофии сердечной мышцы. В экспериментальных исследованиях обнаруживается выраженная экспрессия УТ­ІІ в кардиомиоцитах [14–16]. Описано, что УТ­ІІ вызывает профиброгенные эффекты в культуре сердечных фибробластов и может регулировать гипертрофические сигналы в кардиомиоцитах [17]. Было также установлено, что в культуре неонатальных кардиомиоцитов УТ­ІІ способствует развитию их гипертрофии. У крыс хроническое введение УТ­ІІ способствовало усилению синтеза коллагена фибробластами сердца и оказывало влияние на желудочковую контрактильность. Миокардиальная экспрессия УТ­ІІ положительно коррелировала с фракцией изгнания и конечно­диастолическим размером левого желудочка [18]. УТ­ІІ в культуре кардиомиоцитов крыс способствует реализации эффектов предсердного и мозгового натрийуретического гормона. В отдельных работах описана дисрегуляция матричных металлопротеиназ в кардиомиоцитах под действием УТ­ІІ [19].

Роль УТ­ІІ в ремоделировании сердца подтверждается и в ряде других исследований. Имеются указания на повышение уровня УТ­ІІ и его рецепторов в миокарде при повреждении последнего. Интересно, что высокая экспрессия УТ­ІІ может обнаруживаться при повреждении миокарда (в период постинфарктного ремоделирования миокарда) и в непораженной зоне сердечной мышцы. При этом в области интактного миокарда регистрировались процессы компенсаторной гипертрофии миокарда [20]. На модели хронической гипоксии у крыс, которая поддерживалась в течение 4 недель, на фоне формирования легочной гипертензии и правожелудочковой гипертрофии сердца наблюдалось увеличение экспрессии УТ­ІІ и его рецепторов в сердце [21].

Ряд работ свидетельствует об участии УТ­ІІ в формировании ремоделирования сердца при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Высокое содержание УТ­ІІ в миокарде выявляется на поздних стадиях ХСН. Кроме того, получены четкие данные об отрицательном инотропном эффекте УТ­ІІ [22]. Данные о роли УТ­ІІ в развитии ХСН представляются такими убедительными, что были проведены доклинические этапы и получены первые результаты клинических испытаний антагониста УТ­ІІ — SB 611812 при ХСН. Результаты исследований по применению данного антагониста УТ­ІІ у больных с высокими концентрациями в плазме УТ­ІІ обнаружили значительное повышение систолической функции сердца и регресс гипертрофии миокарда, уменьшение толщины сосудистой стенки [23]. Однако, с другой стороны, было установлено, что высокие концентрации в крови УТ­ІІ у больных инфарктом миокарда и ХПН ассоциировались с лучшим прогнозом [24].

Приведенные данные позволяют рассматривать УТ­ІІ в качестве мощного фактора, способствующего фиброзированию миокарда и вовлеченного в процессы развития гипертрофии миокарда. При этом роль УТ­ІІ в формировании гипертрофии сердечной мышцы остается неясной.

Исследования последних лет указывают также на весомую роль УТ­ІІ в ремоделировании сосудистой стенки. Обнаружена выраженная экспрессия УТ­ІІ в гладкомышечных клетках сосудов. Показано, что УТ­ІІ обладает митогенным, прооксидантным и провоспалительным действием [25, 26]. Предполагается, что УТ­ІІ в первую очередь способствует активации провоспалительных и пролиферативных процессов в сосудистой стенке (показана более высокая концентрация его рецепторов в таких клетках, как моноциты, лимфоциты и макрофаги) [27–29]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о вкладе УT­ІІ в процессы увеличения жесткости сосудистой стенки, которая в значительной степени определяется уровнем в ней коллагена. В эксперименте установлена роль УT­ІІ в механизмах нарушения синтеза коллагена [30].

Получены данные о значимости УT­ІІ и в инициации, и в прогрессировании атеросклероза. Установлено повышенное содержание УT­ІІ в атеросклеротической бляшке, что может вызывать активацию ряда факторов роста и цитокинов, таких как ТФР­бета­1, интерлейкин­3 и гранулоцитарно­макрофагальный­колониестимулирующий фактор роста [31]. В свою очередь, показано, что, в частности, ТФР­бета­1 может способствовать дальнейшей инвазии моноцитов­макрофагов в участок атеросклеротического поражения. Кроме того, известно, что моноциты­макрофаги  сами являются непосредственными источниками образования УT­ІІ [32]. Вместе с тем имеются данные о том, что УT­ІІ способен регулировать функцию макрофагов.

Необходимо особо подчеркнуть важность как для ремоделирования сосудов, так и сердца, факта наличия синергизма между УT­ІІ и ТФР­бета­1. Роль ТФР­бета­1 в ремоделировании сердца и сосудов и их фиброзе в настоящее время хорошо продемонстрирована [33].

Касаясь механизма проатерогенного действия УТ­ІІ, необходимо отметить, что последний способен ускорять формирование пенистых клеток и стимулировать пролиферацию гладкомышечного слоя сосудов. Значимыми в этом плане могут быть такие эффекты УТ­ІІ, как активация фермента ацил­Ко­А­холес­терин­ацилтрансферазы­1, повышение экспрессии ингибитора активатора плазминогена, активация НАДФ­оксидазы [26].

Подтверждением роли УТ­ІІ в атерогенезе могут служить и следующие исследования. Установлено, что в атеросклеротически измененном участке аорты крысы экспрессия УТ­ІІ и его рецептора обнаруживается на макрофагах и интимальных гладкомышечных клетках и существенно превышает таковую в интактном участке сосуда. Длительное введение УТ­ІІ мышам ускоряло атеросклеротическое поражение аорты [18]. Значительный интерес представляют данные о повышении плазменного уровня УТ­ІІ у экспериментальных животных и больных с атеросклерозом коронарных и каротидных сосудов в сравнении со здоровыми [34]. Приведенные факты могут указывать на связь плазменного уровня УТ­ІІ с выраженностью процессов атеросклероза в эксперименте и клинике [35]. Можно предположить, что процессы атерогенеза прежде всего связаны со степенью локального повышения образования УT­II в сосудистой стенке.

Рассматривая роль УТ­ІІ в механизмах сосудистого ремоделирования и атерогенеза, необходимо упомянуть о результатах исследования, свидетельствующего о том, что при экспериментальном повреждении сосуда наряду с возникновением воспалительной реакции отмечается и усиление экспрессии УТ­ІІ [36, 37]. Такие данные могут указывать на важную роль УТ­ІІ в процессах посттравматического ремоделирования и формирования неоинтимы. Можно предположить значимость УТ­ІІ в формировании процессов стенозирования сосудов. Таким образом, УТ­ІІ может представлять собой одну из важных целей в разработке медикаментозных методов профилактики развития рестенозов сосудов. В этом плане очень обнадеживающими являются данные экспериментальных исследований с антагонистом УТ­ІІ, введение которого животным с рестенозом каротидной артерии после ангиопластики вызывало увеличение просвета сосуда. При этом обнаруживалось достоверное уменьшение толщины комплекса интима­медиа (КИМ) на 60 % [38].

В настоящее время хорошо показана тесная взаимосвязь между АГ и метаболическим синдромом (МС), одними из важнейших компонентов которого являются инсулинорезистентность (ИР), нарушения толерантности к глюкозе и СД 2­го типа. В связи с этим значительный интерес представляет анализ имеющихся данных литературы, касающихся возможной роли УТ­ІІ в нарушении обмена углеводов [28]. Установлена взаимосвязь между УТ­ІІ и избыточной массой тела, уровнем глюкозы крови натощак [39]. Выявлено повышение синтеза УТ­ІІ у больных с СД 2­го типа [40]. Исследования на животных показали, что УТ­ІІ ингибирует синтез инсулина путем влияния на бета­клетки поджелудочной железы, таким образом способствуя повышению уровня глюкозы крови [41]. Установлено, что экспрессия гена УТ­ІІ ассоциирована с ИР и СД 2­го типа [42, 43]. Доказательство диабетогенного действия У­ІІ получено в экспериментальных исследованиях у крыс со стрептозотоциновым инсулинозависимым СД. При введении антагониста УТ­ІІ АСТ 058362 в дозе 300 мг/кг массы тела происходило повышение уровня инсулина и улучшались показатели углеводного и липидного обмена [44]. Вместе с тем в другом исследовании плазменных уровней УТ­ІІ у больных СД с нормальным уровнем креатинина сыворотки крови не было выявлено взаимосвязи УТ­ІІ с содержанием глюкозы крови [45].

Интересны описываемые в литературе взаимоотношения между УТ­ІІ и ангиотензином ІІ — мощным вазоконстрикторным фактором, которому в настоящее время отводится одно из ключевых мест в патогенезе АГ, ремоделировании сердца и сосудов, повреждении почек, в том числе и у больных СД. Так, у экспериментальных животных с СД выявляется отрицательная взаимосвязь между уровнями УТ­ІІ и ангиотензина ІІ: повышение уровня ангиотензина ІІ ассоциируется с невысоким уровнем УТ­ІІ [46].

При рассмотрении результатов исследования взаимосвязи между УТ­ІІ и механизмами развития АГ и МС, СД 2­го типа необходимо отметить исследование, в котором оценивались плазменные уровни УТ­ІІ у больных с абдоминальным ожирением и наличием или отсутствием АГ [47]. При этом было выявлено достоверное снижение уровней УТ­ІІ у больных абдоминальным ожирением в сочетании с АГ в сравнении с нормотензивными лицами без ожирения. Кроме того, выявляются определенные различия в уровнях УТ­ІІ в зависимости от времени суток (наибольшие уровни обнаруживались в утренние и дневные часы).

Описанные выше данные, несмотря на их малочисленность, указывают на несомненную патогенетическую роль УТ­ІІ в развитии ИР и СД.

При рассмотрении спектра действия УТ­ІІ в аспекте выяснения его роли в развитии АГ, а также, что оказалось не менее важным, СД, необходимо отметить, что, по данным литературы, одним из источников УТ­ІІ являются почки. УТ­ІІ обнаружен в проксимальных канальцах и выносящих протоках, а его рецепторы локализованы в медуллярном слое почки [48]. Экспериментальные данные показали, что экзогенное введение УТ­ІІ крысам повышает скорость клубочковой фильтрации, диурез и натрийурез. В то же время блокада УТ­ІІ его антагонистом урантидом у крыс, находившихся в медикаментозном сне, способствовала снижению почечной фильтрации, экскреции натрия и воды [49].

Повышение экспрессии УТ­ІІ в почках ассоциируется со значительным увеличением синтеза профибротических факторов: ТФР­бета­1, фибронектина и коллагена ІV типа. Интересно, что при этом уровень ангиотензина ІІ не изменяется. Таким образом, УТ­ІІ может опосредовать развитие почечного фиброза и почечной дисфункции независимым от ангиотензина ІІ путем [50].

Роль УТ­ІІ в повреждении почек подтверждается и в клиническом исследовании с использованием антагониста рецептора УТ­ІІ палорусана у больных с диабетической макроальбуминурией. Этот антагонист существенно снижал экскрецию альбумина у данной категории больных [51].

Таким образом, УТ­ІІ является несомненно одним из важнейших факторов регуляции гомеостаза. Особый интерес вызывает то, что УТ­ІІ сочетает в себе мощное вазоконстрикторное действие с четкими проатерогенными, диабетогенными и профиброгенными эффектами, способностью инициировать процессы фиброзирования в сосудах, сердце и почках. Чрезвычайно важно его влияние на регуляцию клубочковой фильтрации диуреза и натрийуреза и участие в повреждении почек.

Изучение такого фактора, который оказывает многокомпонентное действие на указанные звенья гомеостаза, может дать ключ к лечению целого ряда взаимосвязанных между собой патологических состояний, к которым относится АГ, атеросклероз, ХСН, МС, СД и поражение почек. Важно, что уже на сегодняшний день такая перспектива начинает открываться в связи с созданием серии блокаторов эффектов УТ­ІІ, которые находятся на разных этапах изучения. Вместе с тем в механизмах действия УТ­ІІ остается много неясного, что, несомненно, требует серьезных и глубоких исследований.