



Сучасні академічні знання у практиці лікаря загальної практики - сімейного лікаря
UkraineNeuroGlobal
UkraineCardioGlobal
Сучасні тренди діагностики і лікування в стоматології
Актуальні інфекційні захворювання
Травма та її наслідки
UkraineOncoGlobal
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
UkrainePediatricGlobal
Національна школа терапевтів України
день перший
день другий
день третій
Жінка та війна: формули виживання
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Журнал "Артеріальна гіпертензія" 1(9) 2010
Повернутися до номеру
Роль нового пептидного гормона уротензина II в патогенезе артериальной гипертензии и сахарного диабета
Автори: Коваль С.Н., Старченко Т.Г., Мысниченко О.В., ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков
Рубрики: Сімейна медицина/Терапія, Кардіологія, Терапія
Версія для друку
В статье проанализированы данные литературы об эффектах биологически активного пептидного фактора уротензина ІІ (УТ-ІІ). УТ-ІІ является наиболее мощным из известных в настоящее время вазоконстрикторов. УТ-ІІ сочетает вазоконстрикторную активность с выраженными проатерогенными, диабетогенными и профиброгенными эффектами. Показана роль УТ-ІІ в развитии процессов гипертрофии и фиброзирования в сердце, сосудах и почках. Освещено участие УТ-ІІ в регуляции клубочковой фильтрации, диуреза, натрийуреза и повреждении почек. Обсуждена значимость создания новых препаратов, способных угнетать активность УТ-ІІ, для лечения артериальной гипертензии, атеросклероза, сердечной недостаточности, сахарного диабета и болезней почек.
Уротензин II, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ремоделирование сердца и сосудов, поражение почек.
На сегодняшний день одной из важнейших проблем кардиологии и эндокринологии является изучение механизмов развития и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) 2го типа в случаях их сочетания. Установлены высокая распространенность и крайне неблагоприятный прогноз больных с данной сочетанной патологией [1]. Попытки исследователей найти ключ к разгадке столь тесного взаимодействия между указанными патологическими состояниями продолжаются. В связи с этим внимание ученых привлекают новые звенья патогенетических механизмов АГ и СД 2го типа, к числу которых может быть отнесен недавно обнаруженный пептид уротензин ІІ (УТІІ) [2].
УТІІ является наиболее мощным вазоконстриктором, известным в настоящее время. Впервые УТІІ был выделен около 30 лет назад из каудальной области спинного мозга рыб и относится к нейросекреторным гормонам. После обнаружения у человека УТІІ и его рецепторов началось изучение роли данного гормона в сердечнососудистой регуляции. УТІІ представляет собой 11аминокислотный циклический пептид, который обнаруживается в центральной нервной системе, почках, селезенке, простате, тимусе, надпочечниках, тонком кишечнике, а также определяется в крови и моче [3].
По выраженности своего вазоконстрикторного действия УТІІ существенно превосходит эндотелин1 [4]. При этом в отличие от эндотелина1, который оказывает вазоконстрикторное действие на все сосуды, эффекты УТІІ на васкулярную систему неоднородны и различаются в зависимости от локализации сосудистого русла, диаметра сосудов, наличия или отсутствия различных патологических состояний. Так, показано, что введение УТІІ методом ионофореза здоровым добровольцам вызывает вазодилатацию кожных сосудов, тогда как у больных с сердечной недостаточностью отмечается их сужение. Полагают, что такая сосудистая реакция обусловлена особенностями локального высвобождения эндотелиальных факторов и конечный результат определяется балансом и взаимодействием вазоконстрикторных и вазодилататорных веществ. Различия в направленности и выраженности действия УТІІ, возможно, также обусловлены плотностью рецепторов к УТІІ в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов в различных тканях [5].
В настоящее время накоплено достаточное количество данных, которые свидетельствуют о важной роли УТІІ в патогенезе АГ и развитии ее сердечнососудистых и почечных осложнений. Так, четко показано повышение уровня УТІІ в крови и моче у спонтанногипертензивных крыс [6]. Выявлена выраженная вазоконстрикторная реакция артериол кожи у больных АГ под влиянием местной обработки кожи УТІІ с помощью ионофореза в сравнении с практически здоровыми лицами контрольной группы [7].
Представляют интерес изменения, которые указывают на вовлеченность УТІІ в центральные механизмы регуляции артериального давления (АД). Была обнаружена экспрессия УТІІ в глиальных клетках головного мозга [8]. При введении УТІІ в различные структуры головного мозга у экспериментальных животных выявлена определенная зависимость характера гемодинамических эффектов от места введения УТІІ в головной мозг. Четкое повышение АД у экспериментальных животных обнаруживалось в случаях введения УТІІ в паравентрикулярное и аркуатное ядра и в желудочки мозга [9, 10]. Не менее интересным является то, что у больных АГ выявлена положительная корреляционная связь между средним АД и содержанием УТІІ в спинномозговой жидкости [11]. При этом уровни УТІІ в крови и спинномозговой жидкости у обследованных больных АГ достоверно не отличались от таковых у практически здоровых лиц.
Предполагается, что УТІІ является нейротрансмиттером или нейромодулятором в центральной нервной системе [8]. Данный гормон может играть важнейшую роль в центральных механизмах регуляции АД. Полученные результаты свидетельствуют об участии УТІІ в сложной функциональной перестройке нейрональных образований в центральной нервной системе, которые могут лежать в основе возникновения АГ.
Большой интерес представляет серия исследований, указывающих на вовлеченность УТІІ в ремоделирование сердца и, прежде всего, свидетельствующих о ключевой роли УТІІ в процессах фиброзирования миокарда. Так, в работе, выполненной на фибробластах сердца новорожденных крыс линии Wistar, проводилось определение экспрессии трансформирующего фактора роста бета1 (ТФРбета1), УТІІ и их рецепторов. Было установлено повышение под влиянием ТФРбета1 экспрессии коллагена 1го и 3го типа, 3оксипролина в исследуемых группах [12]. Отмечается также активация экспрессии ТФРбета1 под влиянием УTІІ. В то же время недавно разработанный антагонист УТІІ урантид блокировал данный эффект УТІІ [13]. Следовательно, УТІІ обладает выраженным профибротическим эффектом, который может опосредоваться через ТФРбета1.
Наряду с активацией процессов фиброзирования миокарда в ряде работ указывается на участие УТІІ в механизмах развития гипертрофии сердечной мышцы. В экспериментальных исследованиях обнаруживается выраженная экспрессия УТІІ в кардиомиоцитах [14–16]. Описано, что УТІІ вызывает профиброгенные эффекты в культуре сердечных фибробластов и может регулировать гипертрофические сигналы в кардиомиоцитах [17]. Было также установлено, что в культуре неонатальных кардиомиоцитов УТІІ способствует развитию их гипертрофии. У крыс хроническое введение УТІІ способствовало усилению синтеза коллагена фибробластами сердца и оказывало влияние на желудочковую контрактильность. Миокардиальная экспрессия УТІІ положительно коррелировала с фракцией изгнания и конечнодиастолическим размером левого желудочка [18]. УТІІ в культуре кардиомиоцитов крыс способствует реализации эффектов предсердного и мозгового натрийуретического гормона. В отдельных работах описана дисрегуляция матричных металлопротеиназ в кардиомиоцитах под действием УТІІ [19].
Роль УТІІ в ремоделировании сердца подтверждается и в ряде других исследований. Имеются указания на повышение уровня УТІІ и его рецепторов в миокарде при повреждении последнего. Интересно, что высокая экспрессия УТІІ может обнаруживаться при повреждении миокарда (в период постинфарктного ремоделирования миокарда) и в непораженной зоне сердечной мышцы. При этом в области интактного миокарда регистрировались процессы компенсаторной гипертрофии миокарда [20]. На модели хронической гипоксии у крыс, которая поддерживалась в течение 4 недель, на фоне формирования легочной гипертензии и правожелудочковой гипертрофии сердца наблюдалось увеличение экспрессии УТІІ и его рецепторов в сердце [21].
Ряд работ свидетельствует об участии УТІІ в формировании ремоделирования сердца при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Высокое содержание УТІІ в миокарде выявляется на поздних стадиях ХСН. Кроме того, получены четкие данные об отрицательном инотропном эффекте УТІІ [22]. Данные о роли УТІІ в развитии ХСН представляются такими убедительными, что были проведены доклинические этапы и получены первые результаты клинических испытаний антагониста УТІІ — SB 611812 при ХСН. Результаты исследований по применению данного антагониста УТІІ у больных с высокими концентрациями в плазме УТІІ обнаружили значительное повышение систолической функции сердца и регресс гипертрофии миокарда, уменьшение толщины сосудистой стенки [23]. Однако, с другой стороны, было установлено, что высокие концентрации в крови УТІІ у больных инфарктом миокарда и ХПН ассоциировались с лучшим прогнозом [24].
Приведенные данные позволяют рассматривать УТІІ в качестве мощного фактора, способствующего фиброзированию миокарда и вовлеченного в процессы развития гипертрофии миокарда. При этом роль УТІІ в формировании гипертрофии сердечной мышцы остается неясной.
Исследования последних лет указывают также на весомую роль УТІІ в ремоделировании сосудистой стенки. Обнаружена выраженная экспрессия УТІІ в гладкомышечных клетках сосудов. Показано, что УТІІ обладает митогенным, прооксидантным и провоспалительным действием [25, 26]. Предполагается, что УТІІ в первую очередь способствует активации провоспалительных и пролиферативных процессов в сосудистой стенке (показана более высокая концентрация его рецепторов в таких клетках, как моноциты, лимфоциты и макрофаги) [27–29]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о вкладе УTІІ в процессы увеличения жесткости сосудистой стенки, которая в значительной степени определяется уровнем в ней коллагена. В эксперименте установлена роль УTІІ в механизмах нарушения синтеза коллагена [30].
Получены данные о значимости УTІІ и в инициации, и в прогрессировании атеросклероза. Установлено повышенное содержание УTІІ в атеросклеротической бляшке, что может вызывать активацию ряда факторов роста и цитокинов, таких как ТФРбета1, интерлейкин3 и гранулоцитарномакрофагальныйколониестимулирующий фактор роста [31]. В свою очередь, показано, что, в частности, ТФРбета1 может способствовать дальнейшей инвазии моноцитовмакрофагов в участок атеросклеротического поражения. Кроме того, известно, что моноцитымакрофаги сами являются непосредственными источниками образования УTІІ [32]. Вместе с тем имеются данные о том, что УTІІ способен регулировать функцию макрофагов.
Необходимо особо подчеркнуть важность как для ремоделирования сосудов, так и сердца, факта наличия синергизма между УTІІ и ТФРбета1. Роль ТФРбета1 в ремоделировании сердца и сосудов и их фиброзе в настоящее время хорошо продемонстрирована [33].
Касаясь механизма проатерогенного действия УТІІ, необходимо отметить, что последний способен ускорять формирование пенистых клеток и стимулировать пролиферацию гладкомышечного слоя сосудов. Значимыми в этом плане могут быть такие эффекты УТІІ, как активация фермента ацилКоАхолестеринацилтрансферазы1, повышение экспрессии ингибитора активатора плазминогена, активация НАДФоксидазы [26].
Подтверждением роли УТІІ в атерогенезе могут служить и следующие исследования. Установлено, что в атеросклеротически измененном участке аорты крысы экспрессия УТІІ и его рецептора обнаруживается на макрофагах и интимальных гладкомышечных клетках и существенно превышает таковую в интактном участке сосуда. Длительное введение УТІІ мышам ускоряло атеросклеротическое поражение аорты [18]. Значительный интерес представляют данные о повышении плазменного уровня УТІІ у экспериментальных животных и больных с атеросклерозом коронарных и каротидных сосудов в сравнении со здоровыми [34]. Приведенные факты могут указывать на связь плазменного уровня УТІІ с выраженностью процессов атеросклероза в эксперименте и клинике [35]. Можно предположить, что процессы атерогенеза прежде всего связаны со степенью локального повышения образования УTII в сосудистой стенке.
Рассматривая роль УТІІ в механизмах сосудистого ремоделирования и атерогенеза, необходимо упомянуть о результатах исследования, свидетельствующего о том, что при экспериментальном повреждении сосуда наряду с возникновением воспалительной реакции отмечается и усиление экспрессии УТІІ [36, 37]. Такие данные могут указывать на важную роль УТІІ в процессах посттравматического ремоделирования и формирования неоинтимы. Можно предположить значимость УТІІ в формировании процессов стенозирования сосудов. Таким образом, УТІІ может представлять собой одну из важных целей в разработке медикаментозных методов профилактики развития рестенозов сосудов. В этом плане очень обнадеживающими являются данные экспериментальных исследований с антагонистом УТІІ, введение которого животным с рестенозом каротидной артерии после ангиопластики вызывало увеличение просвета сосуда. При этом обнаруживалось достоверное уменьшение толщины комплекса интимамедиа (КИМ) на 60 % [38].
В настоящее время хорошо показана тесная взаимосвязь между АГ и метаболическим синдромом (МС), одними из важнейших компонентов которого являются инсулинорезистентность (ИР), нарушения толерантности к глюкозе и СД 2го типа. В связи с этим значительный интерес представляет анализ имеющихся данных литературы, касающихся возможной роли УТІІ в нарушении обмена углеводов [28]. Установлена взаимосвязь между УТІІ и избыточной массой тела, уровнем глюкозы крови натощак [39]. Выявлено повышение синтеза УТІІ у больных с СД 2го типа [40]. Исследования на животных показали, что УТІІ ингибирует синтез инсулина путем влияния на бетаклетки поджелудочной железы, таким образом способствуя повышению уровня глюкозы крови [41]. Установлено, что экспрессия гена УТІІ ассоциирована с ИР и СД 2го типа [42, 43]. Доказательство диабетогенного действия УІІ получено в экспериментальных исследованиях у крыс со стрептозотоциновым инсулинозависимым СД. При введении антагониста УТІІ АСТ 058362 в дозе 300 мг/кг массы тела происходило повышение уровня инсулина и улучшались показатели углеводного и липидного обмена [44]. Вместе с тем в другом исследовании плазменных уровней УТІІ у больных СД с нормальным уровнем креатинина сыворотки крови не было выявлено взаимосвязи УТІІ с содержанием глюкозы крови [45].
Интересны описываемые в литературе взаимоотношения между УТІІ и ангиотензином ІІ — мощным вазоконстрикторным фактором, которому в настоящее время отводится одно из ключевых мест в патогенезе АГ, ремоделировании сердца и сосудов, повреждении почек, в том числе и у больных СД. Так, у экспериментальных животных с СД выявляется отрицательная взаимосвязь между уровнями УТІІ и ангиотензина ІІ: повышение уровня ангиотензина ІІ ассоциируется с невысоким уровнем УТІІ [46].
При рассмотрении результатов исследования взаимосвязи между УТІІ и механизмами развития АГ и МС, СД 2го типа необходимо отметить исследование, в котором оценивались плазменные уровни УТІІ у больных с абдоминальным ожирением и наличием или отсутствием АГ [47]. При этом было выявлено достоверное снижение уровней УТІІ у больных абдоминальным ожирением в сочетании с АГ в сравнении с нормотензивными лицами без ожирения. Кроме того, выявляются определенные различия в уровнях УТІІ в зависимости от времени суток (наибольшие уровни обнаруживались в утренние и дневные часы).
Описанные выше данные, несмотря на их малочисленность, указывают на несомненную патогенетическую роль УТІІ в развитии ИР и СД.
При рассмотрении спектра действия УТІІ в аспекте выяснения его роли в развитии АГ, а также, что оказалось не менее важным, СД, необходимо отметить, что, по данным литературы, одним из источников УТІІ являются почки. УТІІ обнаружен в проксимальных канальцах и выносящих протоках, а его рецепторы локализованы в медуллярном слое почки [48]. Экспериментальные данные показали, что экзогенное введение УТІІ крысам повышает скорость клубочковой фильтрации, диурез и натрийурез. В то же время блокада УТІІ его антагонистом урантидом у крыс, находившихся в медикаментозном сне, способствовала снижению почечной фильтрации, экскреции натрия и воды [49].
Повышение экспрессии УТІІ в почках ассоциируется со значительным увеличением синтеза профибротических факторов: ТФРбета1, фибронектина и коллагена ІV типа. Интересно, что при этом уровень ангиотензина ІІ не изменяется. Таким образом, УТІІ может опосредовать развитие почечного фиброза и почечной дисфункции независимым от ангиотензина ІІ путем [50].
Роль УТІІ в повреждении почек подтверждается и в клиническом исследовании с использованием антагониста рецептора УТІІ палорусана у больных с диабетической макроальбуминурией. Этот антагонист существенно снижал экскрецию альбумина у данной категории больных [51].
Таким образом, УТІІ является несомненно одним из важнейших факторов регуляции гомеостаза. Особый интерес вызывает то, что УТІІ сочетает в себе мощное вазоконстрикторное действие с четкими проатерогенными, диабетогенными и профиброгенными эффектами, способностью инициировать процессы фиброзирования в сосудах, сердце и почках. Чрезвычайно важно его влияние на регуляцию клубочковой фильтрации диуреза и натрийуреза и участие в повреждении почек.
Изучение такого фактора, который оказывает многокомпонентное действие на указанные звенья гомеостаза, может дать ключ к лечению целого ряда взаимосвязанных между собой патологических состояний, к которым относится АГ, атеросклероз, ХСН, МС, СД и поражение почек. Важно, что уже на сегодняшний день такая перспектива начинает открываться в связи с созданием серии блокаторов эффектов УТІІ, которые находятся на разных этапах изучения. Вместе с тем в механизмах действия УТІІ остается много неясного, что, несомненно, требует серьезных и глубоких исследований.
1. Коваленко В.Н., Свищенко Е.П. Артериальная гипертензия у особых категорий больных. — К.: МОРИОН, 2009. — 376 с.