Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Hypertension" 2(10) 2010

Back to issue

Использование диуретиков у пациентовс артериальной гипертензией

Authors: Emst M.E., Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, USA; Moser M., Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version

От редакции. Несмотря на то что в последние годы в медицинскую практику было внедрено большое количество антигипертензивных средств, тиазидные диуретики продолжают оставаться одной из наиболее часто используемых фармакологических групп для лечения артериальной гипертензии. Именно поэтому тиазидным диуретикам, и прежде всего их главному представителю — гидрохлортиазиду, посвятила свой обзор группа ученых из США, русскоязычный текст которого представлен вашему вниманию. В статье описаны фармакокинетика, фармакодинамика и аспекты клинического применения препарата. Авторы особо подчеркивают, что наиболее оптимальным режимом терапии является назначение гидрохлортиазида в дозе 12,5–25 мг/день. При таком подходе у значительного числа пациентов снижаются артериальное давление и связанный с ним риск развития сердечно­сосудистых осложнений при сохранении благоприятного профиля безопасности самого препарата.

Тиазидные диуретики вошли в клиническую практику в конце 1950­х гг. и стали первыми эффективными пероральными антигипертензивными средствами с приемлемым уровнем безопасности [1, 2]. Полвека спустя тиазиды по­прежнему остаются важными лекарственными средствами для лечения артериальной гипертензии. Они снижают артериальное давление при использовании в виде монотерапии, увеличивают эффективность других антигипертензивных средств и уменьшают заболеваемость и смертность, связанные с артериальной гипертензией. Таким образом, в настоящем обзоре акцент сделан на тиазидах — диуретиках, наиболее часто показанных для длительной терапии гипертензии. Кроме того, коротко рассматриваются петлевые и калийсберегающие диуретики.

Клиническая фармакология тиазидных диуретиков

Химическая структура и механизм действия

История использования диуретиков для лечения гипертензии началась в 1937 г. с открытия того факта, что сульфонамиды (сульфаниламиды) вызывают ацидемию и небольшой диурез путем ингибирования карбоангид­разы в проксимальных канальцах [3, 4]. Хлортиазид, производное бензотиадиазина, был выделен во время поиска более сильных ингибиторов карбоангидразы [5]. Он оказался более эффективным диуретиком и, что было неожиданным, увеличивал экскрецию хлоридов, но не бикарбонатов [6]. Дальнейшее изучение подобного влияния на экскрецию позволило выяснить, что основным местом действия тиазидов являются начальные отделы дистальных извитых канальцев, где они нарушают реабсорбцию натрия за счет торможения работы электронейтрального натрий­хлорного симпортера (термин «симпортер» имеет синоним «котранспортер». — Прим. перев.) (рис. 1) [7]. Сегодня считается, что антикарбоангидразная активность, проявляемая некоторыми тиазидами,  не вносит существенного вклада в механизм их действия, поскольку натрий, не всасываемый проксимально, реабсорбируется далее по ходу почечных канальцев, в толстой части восходящего колена петли Генле. Несмотря на структурные различия между отдельными представителями, термин «тиазидные диуретики» включает все диуретики, оказывающие первичное действие на дистальные канальцы.

Фармакокинетика

Тиазидные диуретики разнятся по проявляемой ими фармакокинетической активности (табл. 1). Все они абсорбируются при пероральном приеме и имеют объемы распределения, равные весу тела или превышающие его [8–10]. В крови хорошо связываются с белками плазмы, что ограничивает их фильтрацию в клубочках, но зато способствует доставке к секреторным местам клеток проксимальных извитых канальцев (где происходит секреция диуретика в просвет канальцев. — Прим. перев.). Концентрированию тиазидов в просвете канальцев способствуют также транспортеры органических анионов (транспортные белки, переносящие органические анионы в просвет канальцев. — Прим. перев.) [11].

Большинство тиазидных диуретиков начинает действовать спустя 2–3 ч после их приема, причем развиваемый мягкий натрийуретический эффект длится свыше 6 ч [12]. Тиазиды различаются по метаболизму, биодоступности и периоду полувыведения из плазмы. Причем последние два фармакокинетических параметра имеют наибольшее клиническое значение, поскольку определяют дозу и кратность приема лекарственных средств. Хлортиазид мало растворим в липидах, поэтому необходимы большие дозы для получения концентраций, достаточных для достижения места его действия. Гидрохлортиазид обладает относительно большей биодоступностью; абсорбируется примерно на 60–70 %, причем употребление пищи усиливает абсорбцию [8, 9]. Некоторые тиазиды подвергаются интенсивному метаболизму, в то время как другие выделяются с мочой почти в неизмененном виде. У пациентов с сердечной недостаточностью абсорбция гидрохлортиазида снижается на 50 %. В целом по состоянию на сегодняшний день очень мало информации о влиянии различных заболеваний на фармакокинетику тиазидов [8].

Большинство тиазидов имеют период полувыведения около 8–12 ч, что позволяет принимать их однократно в течение дня [9]. Наиболее долго действующим тиазидным диуретиком является хлорталидон — период полувыведения составляет около 50–60 ч, что обусловлено большим объемом распределения [13]. Около 99 % хлорталидона связывается с карбоангидразой эритроцитов, причем по сравнению с другими тиазидами данный препарат имеет более сильное ингибиторное влияние на ряд каталитически активных изоформ данного фермента у млекопитающих [14, 15]. Значительное поступление хлорталидона в эритроциты приводит к формированию тканевого депо, из которого препарат постепенно поступает в плазму крови и проявляет свой терапевтический эффект [14]. Способность хлорталидона к накоплению является преимуществом у тех пациентов, которые время от времени пропускают прием препарата, поскольку данное средство продолжает проявлять значительную эффективность даже в том случае, когда принимается реже 1 раза в день [16, 17].

Фармакодинамика

Гемодинамические эффекты

Гемодинамические эффекты тиазидов могут быть разделены на кратковременные и продолжительные (табл. 2) [18]. Первоначальное снижение артериального давления связано с уменьшением количества внеклеточной жидкости и объема плазмы, что снижает преднагрузку на сердце и уменьшает сердечный выброс [19]. Введение в этот период декстранов восстанавливает объем плазмы и артериальное давление до тех уровней, которые наблюдались до лечения. Компенсаторная активация симпатической нервной системы и ренин­ангиотензин­альдостероновой системы приводит к транзиторному увеличению периферического сопротивления сосудов, хотя этого обычно не достаточно для того, чтобы нивелировать снижение артериального давления [20]. Комбинирование тиазидов с ингибиторами ангиотензин­превращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов к ангиотензину II (АРA) предотвращает это временное повышение периферического сопротивления и усиливает антигипертензивный ответ.

Длительные антигипертензивные эффекты тиазидов не связаны с величиной первоначального снижения объема плазмы крови, который вскоре возвращается практически к нормальным значениям. На этой стадии увеличение объема циркулирующей крови за счет декстранов больше не приводит к увеличению артериального давления до уровней, которые наблюдались до лечения [21–23]. Наиболее вероятное объяснение для стойких антигипертензивных эффектов, вызываемых большинством тиазидов, заключается в снижении общего сопротивления сосудов, хотя точные механизмы этого процесса не ясны [24]. Данные свидетельствуют о том, что хлорталидон не снижает общее сопротивление сосудов даже через 8–12 месяцев терапии, что указывает на существование других механизмов поддержания его антигипертензивного действия [17]. Не ясно, обладают ли тиазиды прямыми вазодилататорными свойствами или вызывают обратный ауторегуляционный феномен; возможно также, что они вызывают структурные изменения в мембранах или нарушают ионные градиенты [24]. Более простое объяснение может сводиться к тому, что невысокий и длительный диурез, вызываемый долговременным приемом тиазидов, способствует поддержанию состояния с небольшим снижением объема циркулирующей крови, что способствует уменьшению общего сопротивления сосудов [12].

После прекращения приема тиазидных диуретиков наблюдаются значительные остаточные явления — быстрое увеличение объема плазмы, набор массы тела и снижение уровня ренина. Однако артериальное давление повышается медленно и не сразу достигает тех уровней, которые наблюдались до лечения [18, 25]. При изменении стиля жизни (например, при снижении массы тела, уменьшении употребления соли и алкоголя) примерно 70 % пациентов могут не нуждаться в приеме антигипертензивных средств в течение 1 года после прекращения лечения тиазидами [26].

Толерантность к диуретикам

Использование диуретиков связано с развитием кратко­ и долговременных механизмов адаптации, направленных на поддержание внутрисосудистого объема жидкости. Кратковременная толерантность может быть следствием последозового антинатрийуреза, который возникает при снижении концентрации лекарственного средства в плазме и жидкости канальцев ниже диуретического порога и усиливается за счет первоначального снижения объема межклеточной жидкости [27]. В формирование кратковременной толерантности также вносят вклад активация ренин­ангиотензин­альдостероновой системы и симпатической нервной системы, подавление секреции предсердного натрий­уретического гормона и простагландинов почек [27]. Последозовая задержка натрия в значительной степени зависит от количества соли, потребляемой с пищей: ограничение соли увеличивает общий отрицательный баланс натрия в организме и усиливает терапевтическую эффективность тиазидов, в то время как высокое потребление соли нивелирует этот эффект [28].

Длительная адаптация к диуретикам, или эффект торможения, связана с постепенным возвратом баланса натрия и хлора к электронейтральному уровню. Длительное уменьшение объема циркулирующей крови, по­видимому, запускает долговременную активацию ренин­ангиотензин­альдостероновой системы. Увеличенный уровень циркулирующего ангиотензина II, в свою очередь, усиливает проксимальную реабсорбцию ионов натрия и ограничивает их доставку к дистальным канальцам. В длительную адаптацию к диуретикам могут быть вовлечены и другие механизмы, не связанные с изменением объема циркулирующей крови. Например, увеличивается количество транспортеров для ионов натрия, расположенных ниже места первичного действия диуретиков, развивается структурная гипертрофия дистальных сегментов нефрона [29–31].

Толерантность к диуретикам может быть преодолена назначением их в более высоких дозах или путем комбинирования различных диуретиков. Например, усиление диуреза отмечается при добавлении тиазидов к петлевым диуретикам, назначенным в виде монотерапии пациентам с отеками [32]. Высокие дозы и комбинации диуретиков должны использоваться с осторожностью, чтобы не развились повреждение почек и значительные электролитные нарушения.

Терапевтическое использование диуретиков у пациентов с гипертензией

Многие врачи рассматривают тиазиды как диуретики первого выбора для длительной терапии артериальной гипертензии. В среднем после поправки на эффекты плацебо тиазиды снижают систолическое давление на 10–15 мм рт.ст., диастолическое — на 5–10 мм рт.ст. Если гипертензия чувствительна главным образом к лечению тиазидами, то ее рассматривают в качестве гипертензии с низким содержанием ренина или гипертензии, чувствительной к соли. Этот тип гипертензии в большей степени характерен для лиц пожилого возраста, чернокожих пациентов и больных с признаками, предрасполагающими к высокому сердечному выбросу (например, ожирение). Тиазидные диуретики устраняют гипертензию и электролитные нарушения, сопровождающие псевдогипоальдостеронизм 2­го типа (синдром Гордона) — редкую менделеевскую форму гипертензии, при которой избыточно активен натрий­хлорный симпортер. Тиазиды потенцируют действие других антигипертензивных средств при использовании в комбинации с ними, обычно вызывая дополнительное снижение артериального давления. Включение в схему лечения тиазидов минимизирует расовые различия в эффектах, наблюдаемых при использовании ингибиторов ренин­ангиотензин­альдостероновой системы. В свою очередь, эти ингибиторы уменьшают выраженность гипокалиемии и метаболических нарушений, которые могут быть вызваны тиазидами.

Подходы к дозированию тиазидов эволюционировали параллельно с углублением нашего понимания их механизма действия и взаимоотношений между дозой и наблюдаемыми эффектами. Первоначальное использование высоких доз было основано на представлении о том, что эффективность данных лекарственных средств прямо связана с количеством выделяемого почками натрия и уменьшением объема плазмы крови; большая доза предполагала большее снижение артериального давления. Однако сегодня тиазиды используют в существенно меньших дозах, и термин «тиазид в низкой дозе» стал синонимом гидрохлортиазида в дозе 12,5–25 мг/день или эквивалентной дозы другого тиазида. Низкие дозы тиазидов будут сразу же снижать артериальное давление примерно у 50 % пациентов. Увеличение дозы гидрохлортиазида с 12,5 до 25 мг/день может привести к возрастанию эффекта еще у 20 % пациентов. Гидрохлортиазид в дозе 50 мг/день приводит к заметному снижению артериального давления у 80–90 % пациентов. В исследовании SHEP (Исследование систолической гипертензии у пожилых) низкая доза хлорталидона (12,5 мг/день) способствовала поддержанию контроля над артериальным давлением в течение нескольких лет более чем у 50 % пациентов. Поскольку более высокие дозы диуретиков вызывают массивную потерю электролитов, их рутинное применение ограничено.

У многих пациентов с гипертензией для достижения желаемого уровня артериального давления необходимо использовать несколько лекарственных средств. Включение в подобные комбинации тиазидов позволяет достичь терапевтического синергизма и одновременно минимизирует количество побочных эффектов [36].

Использование диуретиков при почечной недостаточности

Считается, что тиазиды не эффективны при снижении скорости клубочковой фильтрации меньшее 30– 40 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела, хотя прямых данных на этот счет очень мало. В небольшом количестве исследований показано, что тиазиды могут оказывать антигипертензивное действие у пациентов с хронической почечной недостаточностью [38, 39]. Однако использование данной группы диуретиков у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не практикуется, и тому есть две причины. Во­первых, сниженная скорость клубочковой фильтрации уменьшает количество ионов натрия, достигающих дистального извитого канальца. Во­вторых, реабсорбция в дистальном извитом канальце весьма мала по сравнению с таковой в толстой части восходящего колена петли Генле [12]. Учитывая перечисленные обстоятельства, у гипертензивных пациентов с почечной недостаточностью вместо тиазидов нужно использовать диуретики, которые действуют более проксимально, в петле Генле.

Метолазон, производное квиназолина, является исключением среди тиазидных диуретиков, поскольку продолжает быть эффективным у пациентов с почечной недостаточностью и при других резистентных к диуретикам состояниях [40]. Его действие ограничено медленной, непредсказуемой абсорбцией; более предсказуемая биодоступность других тиазидов делает их более пригодными для длительной терапии гипертензии. Метолазон должен быть зарезервирован для использования в комбинации с петлевыми диуретиками у пациентов, страдающих от перегрузки объемом, при условии тщательного контроля водного и электролитного баланса. Метолазон в течение короткого периода времени вводится ежедневно (3–5 дней), а после окончания этого периода (или после достижения эуволемии) кратность приемов уменьшается до трех раз в неделю [27].

Петлевые диуретики

Диуретики, которые действуют на петлю Генле, способны снижать артериальное давление, однако при длительной терапии они менее эффективны, нежели тиазиды [41]. Большинство петлевых диуретиков имеет короткое время действия (примерно 6 ч), приводя к развитию диуреза, за которым следует период антинатрий­уреза, длящийся до 18 ч в день при приеме препарата 1 раз в день. Соответственно, при использовании петлевых диуретиков баланс натрия может быть нейтральным или даже позитивным. Данный вид диуретиков наиболее всего подходит для лечения гипертензии, осложненной снижением скорости клубочковой фильтрации (< 30– 40 мл/мин в расчете на 1,73 м2 площади поверхности тела) или перегрузкой объемом (например, при застойной сердечной недостаточности или нефротическом синдроме). У пациентов с подобными осложнениями петлевые диуретики приводят к развитию длительного натрийуреза и диуреза. Фуросемид должен вводиться два раза в день, в то время как торсемид — длительно действующий аналог — может вводиться один раз в день.

Калийсберегающие диуретики и антагонисты минералокортикоидных рецепторов

Калийсберегающие средства вызывают очень слабый диурез и потому практически неэффективны в отношении снижения артериального давления (рис. 1). Их главная ценность сводится к способности уменьшать выведение калия с мочой при совместном использовании с тиазидами. Кроме того, они предотвращают выведение ионов магния, что очень важно, поскольку восстановление магниевого баланса является необходимым для оптимальной коррекции спровоцированной диуретиками гипокалиемии. Триамтерен наиболее часто вводят с гидрохлортиазидом, хотя другие комбинации калийсберегающих средств и тиазидов (с фиксированными дозами) также доступны. Было сообщено, что амилорид — блокатор эпителиальных натриевых каналов — более эффективен, нежели спиронолактон, при лечении чернокожих пациентов, резистентных к антигипертензивной терапии [42].

Феномен «ускользания альдостерона», возникающий вследствие неполного подавления активности альдостерона у пациентов с гипертензией, получающих ингибиторы ренин­ангиотензин­альдостероновой системы, может приводить к увеличению задержки соли и воды в организме. Для предотвращения этой задержки необходимо использовать средства, которые блокируют эффекты альдостерона. Спиронолактон — неселективный антагонист минералокортикоидных рецепторов — хорошо абсорбируется и обладает периодом полувыведения (около 20 ч), приписываемым его активным метаболитам [43]. Спиронолактон не только корректирует вызванную тиазидами потерю калия и магния, но и в низких дозах (12,5–50 мг/день) оказывает дополнительное гипотензивное действие у пациентов, резистентных к антигипертензивной терапии [44]. Спиронолактон продолжает быть эффективным при нарушении функции почек, однако пациенты должны тщательно мониторироваться на предмет развития гиперкалиемии. Эплеренон — новое средство, которое более селективно в отношении альдостероновых, нежели андрогеновых и прогестероновых рецепторов. Его прием связан с менее выраженной гинекомастией и нагрубанием молочных желез по сравнению со спиронолактоном. Однако нет исследований, в которых бы прямо сравнивалась эффективность эплеренона и спиронолактона у пациентов, резистентных к антигипертензивной терапии.

Применение диуретиков в исследованиях, оценивающих кардиоваскулярные конечные точки

Эффективность тиазидов в уменьшении риска развития основных сердечно­сосудистых осложнений впервые была установлена в 1967 г. в исследовании Landmark Veterans Affairs Cooperative Study [45]. В последующие годы была подтверждена высокая эффективность тиазидов в предотвращении инсультов, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности (см. приложение, доступное из полного текста этой статьи на NEJM.org).

Данные метаанализов и систематических обзоров свидетельствуют о том, что по сравнению с плацебо тиазиды уменьшают относительную частоту сердечной недостаточности (на 41–49 %), инсультов (на 29–38 %), ишемической болезни сердца (на 14–21 %) и общей смертности (на 10–11 %) [46–48]. Приведенные и другие исследования отражают тот факт, что эффективность тиазидов во многом подобна таковой при использовании других антигипертензивных средств независимо от возраста и пола пациентов [46–51]. В одном из наиболее крупных рандомизированных слепых исследований, выполненных к сегодняшнему дню, — ALLHAT (Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии, направленной на предупреждение сердечных приступов) [52] — сравнили терапию хлорталидоном в дозе 12,5 мг/день с лечением амлодипином, лизиноприлом или доксазозином. Всего в исследование было включено 42 418 пациентов с высоким риском сердечно­сосудистых осложнений, в возрасте 55 лет или старше, 35 % составили чернокожие больные. Лечение доксазозином пришлось прервать раньше времени в связи со значительно большей частотой развития сердечной недостаточности по сравнению с хлорталидоном. В конце исследования не было обнаружено достоверных различий между группой с хлорталидоном и другими группами лечения по частоте достижения композитной первичной конечной точки, включавшей фатальные случаи ишемической болезни сердца и нефатальный инфаркт миокарда. Однако было обнаружено преимущество хлорталидона в отношении нескольких предопределенных вторичных конечных точек, включая сердечную недостаточность (по сравнению с амлодипином и лизиноприлом) и инсульт (по сравнению с лизиноприлом). Объяснение полученных данных может быть связано с лучшим контролем артериального давления в течение всего времени исследования у пациентов, получавших хлорталидон, по сравнению с теми, кто получал другие виды лечения. Анализ данных, стратифицированных по расовой принадлежности и метаболическому статусу, показал, что хлорталидон не уступает по антигипертензивной эффективности и снижению частоты осложнений ни одному из трех препаратов сравнения [53–57].

Терапевтические противоречия

Концепция эффективности всего класса тиазидных диуретиков была провозглашена на фоне отсутствия сравнительных исследований. В США эта дискуссия сфокусирована в основном вокруг вопроса о том, какой диуретик лучше использовать — гидрохлортиазид или хлорталидон [59]. Наиболее часто предполагается использование хлорталидона, так как частота сердечно­сосудистых осложнений была снижена в каждом исследовании, в котором был использован данный препарат (включая исследования с низкими дозами — SHEP и ALLHAT). Эффекты же других тиазидных диуретиков не были столь хорошо сопоставимы [60]. В исследованиях, в которых гидрохлортиазид приводил к значительным снижениям частоты сердечно­сосудистых осложнений, этот препарат, как правило, использовался в дозах, более высоких (25–50 мг/день), чем рекомендуются сегодня. Однако эти дозозависимые различия между хлорталидоном и гидрохлортиазидом не получили всеобщего признания. Об этом свидетельствует тот факт, что на рынке присутствует большое количество комбинированных препаратов, в составе которых гидрохлортиазид находится в низких дозировках. Нужно отметить, что по данным двух исследований комбинация гидрохлортиазида в низких дозах с другими лекарственными средствами оказалась менее эффективной, чем использование этих лекарственных средств без тиазидов [61, 62].

Гидрохлортиазид и хлорталидон часто неверно описывают как равносильные [10]. В более ранних исследованиях, сравнивающих оба лекарственных средства, гидрохлортиазид обычно назначали два раза в день, чтобы получить такое же снижение артериального давления, как от приема хлорталидона [63, 64]. При оценке доз, необходимых для эквивалентного снижения систолического артериального давления, отслеживаемого с помощью 24­часового амбулаторного мониторирования, было подтверждено, что хлорталидон примерно в два раза сильнее гидрохлортиазида [65]. Подобные результаты могут быть связаны со способностью хлорталидона продолжать действовать в течение ночи и тем самым препятствовать постепенному повышению артериального давления, которое может наблюдаться во время интервала между приемом дневных доз.

Являются ли гидрохлортиазид и хлорталидон взаимозаменяемыми в отношении снижения риска сердечно­сосудистых осложнений, остается неясным. При проведении анализа в рамках исследования MRFIT (Интервенционное исследование множественных факторов риска) в группе больных, случайно распределенных к воздействию «специального вмешательства», преимущественное использование хлорталидона было связано с более низкой смертностью, чем преимущественное использование гидрохлортиазида. Однако назначение того или иного диуретика не было рандомизированным, и дизайн исследования не позволял надежно отделить эффекты диуретиков от эффектов других одновременных вмешательств [66]. Интересно, что метаанализ, в который не было включено исследование MRFIT, не обнаружил достоверных различий между двумя диуретиками [67].

Оптимальное место диуретиков: стартовая или добавочная терапия?

Несмотря на наличие давно существующих, проверенных данных об эффективности, роль тиазидных диуретиков в терапии артериальной гипертензии продолжает вызывать много споров [68]. Основываясь на положительных результатах исследований с пошаговым назначением препаратов, в которых терапию начинали с тиазидов, а затем последовательно добавляли другие препараты, в США с 1977 г. (когда были выпущены первые рекомендации Объединенного национального комитета) в руководствах по антигипертензивной терапии тиазиды рассматривают в качестве средств стартовой терапии [69]. Британские руководства, напротив, рекомендуют относиться к диуретикам более избирательно и использовать их, например, у пожилых и чернокожих пациентов [70]. Европейские руководства в качестве стартовой терапии рекомендуют использовать несколько групп антигипертензивных средств, включая диуретики [71]. В скором времени ожидается выход обновленных рекомендаций Объединенного национального комитета, в которых, возможно, будет дан более четкий ответ на выше поставленный вопрос.

В США из всех тех больных, которым показано лечение тиазидами, в действительности данную группу препаратов получают чуть более 1/3 пациентов [72]. Причины столь низкой частоты использования данных средств могут быть связаны с отсутствием повсеместного распространения диуретиков и тяжелым выведением на рынок новых препаратов [73]. Вдобавок к снижению артериального давления для иАПФ и АРА был предложен ряд плейотропных эффектов, которые не были характерны для тиазидов [74]. Ведется дискуссия о важности тех электролитных и метаболических изменений, которые развиваются при назначении тиазидов, а также о том, не перекрывают ли эти изменения все те преимущества, которые получает больной от снижения артериального давления [75, 76].

Кумулятивные данные из разных исследований свидетельствуют о том, что величина снижения артериального давления является самой главной детерминантой уменьшения сердечно­сосудистых рисков, связанных с гипертензией [49]. Поскольку диуретики действительно необходимы многим пациентам с гипертензией, чтобы достичь целевых уровней артериального давления, дебаты вокруг их роли в качестве стартовой или добавочной терапии могут иметь в основном лишь академическое значение.

Безопасность и побочные эффекты тиазидных диуретиков

Основная критика тиазидов связана с профилем их побочных эффектов. Однако низкие дозы обычно хорошо переносятся и, как было показано, улучшают качество жизни [77]. Основные осложнения от применения тиазидных диуретиков связаны с используемыми дозами и длительностью терапии (рис. 2).

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция и мочевой кислоты и, следовательно, повышать их концентрацию в крови. Кроме того, данные лекарственные средства увеличивают экскрецию калия и магния, потенциально способствуя развитию гипокалиемии и гипомагниемии. В среднем уровни калия в плазме снижаются примерно на 0,3–0,4 ммоль/л при назначении тиазидов в виде монотерапии в обычных дозах [78]. Но совместное введение тиазидов и иАПФ или АРА может снижать частоту развития клинически значимой гипокалиемии. В исследовании ALLHAT среднее содержание калия среди пациентов, получающих хлорталидон, в течение 4 лет снижалось с 4,3 до 4,1 ммоль/л [52]. Плазменный уровень калия должен измеряться до начала лечения и после инициирования монотерапии тиазидами. В случае если исходный уровень калия меньше 3,8 ммоль/л, должна быть рассмотрена возможность назначения калийсберегающих диуретиков.

Поддержание калиевого гомеостаза является очень важным, поскольку эпидемиологические данные указывают на вклад гипокалиемии в патогенез тиазид­индуцированной дисгликемии [79]. На важность поддержания калиевого баланса указывают также данные из исследования SHEP, поскольку среди пациентов с уровнем калия менее 3,5 ммоль/л частота ишемических осложнений была снижена в меньшей степени, чем среди пациентов с более высокой концентрацией калия [80]. Коррекцию гипокалиемии проводят с использованием калийсберегающих диуретиков либо добавлением калия хлорида. Калийсберегающие диуретики более предпочтительны, поскольку они воздействуют непосредственно на саму причину гипокалиемии. Уменьшение употребления соли с пищей также снижает потерю калия, вызванную тиазидными диуретиками [28].

Имеются сообщения о развитии новых случаев сахарного диабета среди пациентов, принимающих тиазиды. Однако с течением времени вновь диагностированный диабет развивается у многих пациентов с артериальной гипертензией независимо от того, какой класс антигипертензивных средств они получают. Тем не менее накопленные данные свидетельствуют о том, что прием тиазидов в течение нескольких лет приводит к увеличению числа новых случаев сахарного диабета на 3–4 % по сравнению с другими антигипертензивными средствами.

В исследовании ALLHAT частота развития фатальных и нефатальных инфарктов миокарда была одинаковой среди всех групп пациентов, хотя вновь диагностированный сахарный диабет чаще наблюдался в группе с хлорталидоном (11,6 % пациентов), нежели в группе с амлодипином (9,8 %) и лизиноприлом (8,1 %) [54]. По состоянию на сегодняшний день ни один из анализов данных исследования ALLHAT не указывает на то, что развитие диабета нивелирует положительные эффекты тиазидов [53–57]. Аналогичные данные были приведены в большом метаанализе и в результатах длительного наблюдения за когортой из исследования SHEP [81–83]. Несмотря на приведенную здесь «успокаивающую» информацию, остаются потенциальные опасения по поводу возможности развития новых случаев сахарного диабета у пациентов, получающих тиазиды, поскольку практикуемый период наблюдения за влиянием хронических побочных эффектов диабета на сердечно­сосудистые осложнения может быть слишком коротким, чтобы выявить их.

При использовании тиазидных диуретиков наблюдается ряд клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами. К наиболее важным из них относится способность нестероидных противовоспалительных средств снижать терапевтическую эффективность тиазидов путем задержки натрия в организме. Тиазиды могут увеличивать содержание липидов в плазме крови, особенно общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, — примерно на 5–7 % в первый год терапии [84]. Краткая информация о наиболее типичных клинических проблемах, возникающих при использовании тиазидов, и потенциальные пути их решения представлены в табл. 3.

Выводы

Диуретики представляют собой гетерогенный класс антигипертензивных средств, которые уже длительное время демонстрируют свою эффективность в снижении артериального давления и уменьшении риска развития сердечно­сосудистых осложнений. При правильном подборе препарата, режима дозирования и мониторирования лечение диуретиками может существенно улучшить способность к достижению целевых уровней давления. Составить правильную схему лечения помогают результаты научных исследований, выполненных в последнее время.

Перевод А.В. Савустьяненко


Bibliography

 1. Freis E.D., Wanko A., Wilson I.M., Parrish A.E. Treatment of essential hypertension with chlorothiazide (Diuril): its use alone and combined with other antihypertensive agents // J. Am. Med. Assoc. 1958; 166: 1 37-40.

2. Moser M., Macaulay A.I. Chlorothiazide as an adjunct in the treatment of essential hypertension // Am. J. Cardiol. 1959; 3: 214-9.
3. Southworth H. Acidosis associated with the administration of paraaminobenzene-sulfonamide (Prontylin) // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1937; 36: 58-61.
4. Strauss M.B., Southworth H. Urinary changes due to sulfonamide administration // Bull. Johns Hopkins Hosp. 1938; 63: 41-5.
5. Novello F.C., Sprague J.M. Benzothiadiazine dioxides as novel diuretics // J. Am. Chem. Soc. 1957; 79: 2028-9.
6. Beyer K.H. Jr, Baer J.E., Russo H.F., Noll R. Electrolyte excretion as influenced by chlorothiazide // Science. 1958; 127: 146-7.
7. Ellison D.H., Velázquez H., Wright F.S. Thiazide-sensitive sodium chloride cotransport in early distal tubule // Am. J. Physiol. 1987; 253: F546-F554.
8. Beermann B., Groschinsky-Grind M. Clinical pharmacokinetics of diuretics // Clin. Pharmacokinet. 1980; 5: 221-45.
9. Welling P.G. Pharmacokinetics of the thiazide diuretics // Biopharm. Drug Dispos. 1986; 7: 501-35.
10. Jackson E.K. Diuretics // Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics / Ed. by L.L. Brunton, J.S. Lazo, K.L. Parker. — 11th ed. — New York: McGraw-Hill, 2006. — 737-70.
11. Hasannejad H., Takeda M., Taki K. et al. Interactions of human organic anion transporters with diuretics // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308: 1021-9.
12. Sica D.A., Moser M. Diuretic therapy in cardiovascular disease // Hypertension: a companion to Braunwald’s heart disease / Ed. by H.R. Black, W.J. Elliott. — Philadelphia: W.B. Saunders, 2007.
13. Riess W., Dubach U.C., Burckhardt D., Theobald W., Vuillard P., Zimmerli M. Pharmacokinetic studies with chlorthalidone (Hygroton) in man // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1977; 12: 375-82.
14. Dieterle W., Wagner J., Faigle J.W. Binding of chlorthalidone (Hygroton) to blood components in man // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1976; 10: 37-42.
15. Temperini C., Cecchi A., Scozzafava A., Supuran C.T. Carbonic anhydrase inhibitors: sulfonamide diuretics revisited — old leads for new applications? // Org. Biomol. Chem. 2008; 6: 2499-506.
16. Bengtsson C., Johnsson G., Sannerstedt R., Werkö L. Effect of different doses of chlorthalidone on blood pressure, serum potassium, and serum urate // Br. Med. J. 1975; 1: 197-9.
17. Lund-Johansenn P. Hemodynamic changes in long-term diuretic therapy of essential hypertension: a comparative study of chlorthalidone, polythiazide and hydrochlorothiazide // Acta Med. Scand. 1970; 187: 509-18.
18. Tarazi R.C., Dustan H.P., Frohlich E.D. Long-term thiazide the-rapy in essential hypertension: evidence for persistent alterations in plasma volume and renin activity // Circulation. 1970; 41: 709-17.
19. Wilson I.M., Freis E.D. Relationship between plasma and extracellular fluid volume depletion and the antihypertensive effect of chlorothiazide // Circulation. 1959; 20: 1028-36.
20. Roos J.C., Boer P., Koomans H.A., Geyskes G.G., Dorhout Mees E.J. Haemodynamic and hormonal changes during acute and chronic diuretic treatment in essential hypertension // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1981; 19: 107-12.
21. Gifford R.W. Jr, Mattox V.R., Orvis A.L., Sones D.A., Rosevear J.W. Effect of thiazide diuretics on plasma volume, body electrolytes, and excretion of aldosterone in hypertension // Circulation. 1961; 24: 1197-205.
22. De Carvalho J.G., Dunn F.G., Lohöller G., Frohlich E.D. Hemodynamic correlates of prolonged thiazide therapy: comparison of responders and nonresponders // Clin. Pharmacol. Ther. 1977; 22: 875-80.
23. Shah S., Khatri I., Freis E.D. Mechanism of antihypertensive effect of thiazide diuretics // Am. Heart J. 1978; 95: 611-8.
24. Hughes A.D. How do thiazide and thiazide-like diuretics lower blood pressure? // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2004; 5: 155-60.
25. Finnerty F.A. Jr. Step-down treatment of mild systemic hypertension // Am. J. Cardiol. 1984; 53: 1304-7.
26. Stamler R., Stamler J., Grimm R. et al. Nutritional therapy for high blood pressure: final report of a four-year randomized controlled trial — the Hypertension Control Program // JAMA. 1987; 257: 1484-91.
27. Ellison D.H. Diuretic resistance: physiology and therapeutics // Semin. Nephrol. 1999; 19: 581-97.
28. Ram C.V., Garrett B.N., Kaplan N.M. Moderate sodium restriction and various diuretics in the treatment of hypertension // Arch. Intern. Med. 1981; 141: 1015-9.
29. Almeshari K., Ahlstrom N.G., Capraro F.E., Wilcox C.S. A volume-independent component to post-diuretic sodium retention in humans // J. Am. Soc. Nephrol. 1993; 3: 1878-83.
30. Ellison D.H., Velázquez H., Wright F.S. Adaptation of the distal convoluted tubule of the rat: structural and functional effects of dietary sodium intake and chronic diuretic infusion // J. Clin. Invest. 1989; 83: 113-26.
31. Kim G.H. Long-term adaptation of renal ion transporters to chronic diuretic treatment // Am. J. Nephrol. 2004; 24: 595-605.
32. Ellison D.H. The physiologic basis of diuretic synergism: its role in treating diuretic resistance // Ann. Intern. Med. 1991; 114: 886-94.
33. Taler S.J., Textor S.C., Augustine J.E. Resistant hypertension: comparing hemodynamic management to specialist care // Hypertension. 2002; 39: 982-8.
34. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA. 1991; 265: 3255-64.
35. Materson B.J., Reda D.J., Cushman W.C. et al. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo // N. Engl. J. Med. 1993; 328: 914-21 [Erratum, N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1689].
36. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report // JAMA. 2003; 289: 2560-72 [Erratum, JAMA. 2003; 290: 197].
37. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: dia-gnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research // Hypertension. 2008; 51: 1403-19.
38. Knauf H., Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemide alone and in combination in chronic renal failure // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995; 26: 394-400.
39. Dussol B., Moussi-Frances J., Morange S., Somma-Delpero C., Mundler O., Berland Y. A randomized trial of furosemide vs hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension // Nephrol. Dial. Transplant. 2005; 20: 349-53.
40. Paton R.R., Kane R.E. Long-term diuretic therapy with metolazone of renal failure and the nephritic syndrome // J. Clin. Pharmacol. 1977; 17: 243-51.
41. Finnerty F.A. Jr, Maxwell M.H., Lunn J., Moser M. Long-term effects of furosemide and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension: a two-year comparison of efficacy and safety // Angiology. 1977; 28: 125-33.
42. Saha C., Eckert G.J., Ambrosius W.T. et al. Improvement in blood pressure with inhibition of the epithelial sodium channel in blacks with hypertension // Hypertension. 2005; 46: 481-7.
43. Brater D.C. Diuretic therapy // N. Engl. J. Med. 1998; 339: 387-95.
44. Nishizaka M.K., Zaman M.A., Calhoun D.A. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension // Am. J. Hypertens. 2003; 16: 925-30.
45. Veterans Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension: result s in patient s with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg // JAMA. 1967; 202: 1028-34.
46. Psaty B.M., Lumley T., Furberg C.D. et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis // JAMA. 2003; 289: 2534-44.
47. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009; 338: b1665.
48. Wright J.M., Musini V.M. First-line drugs for hypertension // Cochrane Database Syst. Rev. 2009; 3: CD001841.
49. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials // Lancet. 2003; 362: 1527-35.
50. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Do men and women respond differently to blood pressure-lowering treatment? Results of prospectively designed overviews of randomized trials // Eur. Heart J. 2008; 29: 2669-80.
51. Idem. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials // BMJ. 2008; 336: 1121-3.
52. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Colla-
borative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002; 288: 2981-97 [Erratum, JAMA. 2003; 289: 178, 2004; 291: 2196].
53. Whelton P.K., Barzilay J., Cushman W.C. et al. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fasting glucose concentration, and normoglycemia: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // Arch. Intern. Med. 2005; 165: 1401-9.
54. Barzilay J.I., Davis B.R., Cutler J.A. et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // Arch. Intern. Med. 2006; 166: 2191-201.
55. Wright J.T. Jr, Harris-Haywood S., Pressel S. et al. Clinical outcomes by race in hypertensive patients with and without the metabolic syndrome: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // Arch. Intern. Med. 2008; 168: 207-17.
56. Black H.R., Davis B., Barzilay J. et al. Metabolic and clinical outcomes in non-diabetic individuals with the metabolic syndrome assigned to chlorthalidone, amlodipine, or lisinopril as initial treatment for hypertension: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // Diabetes Care. 2008; 31: 353-60.
57. Wright J.T. Jr, Probstfield J.L., Cushman W.C. et al. ALLHAT findings revisited in the context of subsequent analyses, other trials, and meta-analyses // Arch. Intern. Med. 2009; 169: 832-42.
58. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1887-98.
59. Carter B.L., Ernst M.E., Cohen J.D. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchange-ability // Hypertension. 2004; 43:4-9.
60. Elliott W.J., Grimm R.H. Jr. Using diuretics in practice — one opi-nion // J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2008; 10: 856-62.
61. Wing L.M.H., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly // N. Engl. J. Med. 2003; 348: 583-92.
62. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-28.
63. Bowlus W.E., Langford H.G. A comparison of the antihypertensive effect of chlorthalidone and hydrochlorothiazide // Clin. Pharmacol. Ther. 1964; 5: 708-11.
64. Finnerty F.A. Jr. A double-blind study of chlorthalidone and hydrochlorothiazide in an outpatient population of moderate hypertensives // Angiology. 1976; 27: 738-44.
65. Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J. et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure // Hypertension. 2006; 47: 352-8.
66. The Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group (MRFIT). Mortality after 10 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Circulation. 1990; 82: 1616-28.
67. Psaty B.M., Lumley T., Furberg C.D. Meta-analysis of health outcomes of chlorthalidone-based vs nonchlorthalidone-based low-dose diuretic therapies // JAMA. 2004; 292: 43-4.
68. Messerli F.H., Bangalore S., Julius S. Risk/benefit assessment of beta-blockers and diuretics precludes their use for first-line therapy in hypertension // Circulation. 2008; 117: 2706-15.
69. Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: a cooperative study // JAMA. 1977; 237: 255-61.
70. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Hypertension: management in adults in primary care: pharmacological update. — London: Royal College of Physicians, 2006.
71. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 ESH-ESC practice guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2007; 25: 1751-62 [Erratum, J. Hypertens. 2007; 25: 2184].
72. Muntner P., Krousel-Wood M., Hyre A.D. et al. Antihypertensive prescriptions for newly treated patients before and after the main Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment  to Prevent Heart Attack Trial results and Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure guidelines // Hypertension. 2009; 53: 617-23.
73. Moser M. Why are physicians not prescribing diuretics more frequently in the management of hypertension? // JAMA. 1998; 279: 1813-6.
74. Zhou M.S., Schulman I.H., Jaimes E.A., Raij L. Thiazide diuretics, endothelial f unction, and vascular oxidative stress // J. Hypertens. 2008; 26: 494-500.
75. McInnes G.T., Yeo W.W., Ramsay L.E., Moser M. Cardiotoxicity and diuretics: much speculation, little substance // J. Hypertens. 1992; 10: 317-35.
76. Freis E.D. The efficacy and safety of diuretics in treating hypertension // 
Ann. Intern. Med. 1995; 122: 223-6.
77. Grimm R.H. Jr, Grandits G.A., Cutler J.A. et al. Relationships of qua­lity-of-life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study // Arch. Intern. Med. 1997; 157: 638-48.
78. Cushman W.C., Khatri I., Materson B.J. et al. Treatment of hypertension in the elderly. III. Response of isolated systolic hypertension to various doses of hydrochlorothiazide: results of a Department of Veterans Affairs cooperative study // Arch. Intern. Med. 1991; 151: 1954-60.
79. Carter B.L., Einhorn P.T., Brands M. et al. Thiazide-induced dysglycemia: call for research from a working group from the National Heart, Lung, and Blood Institute // Hypertension. 2008; 52: 30-6.
80. Franse L.V., Pahor M., Di Bari M., Somes G.W., Cushman W.C., Applegate W.B. Hypokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program // Hypertension. 2000; 35: 1025-30.
81. Turnbull F., Neal B., Algert C. et al. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: result s of prospectively designed overviews of randomized trials // Arch. Intern. Med. 2005; 165: 1410-9.
82. Curb J.D., Pressel S.L., Cutler J.A. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension // JAMA. 1996; 276: 1886-92 [Erratum, JAMA. 1997; 277: 1356].
83. Kostis J.B., Wilson A.C., Freudenberger R.S., Cosgrove N.M., Pressel S.L., Davis B.R. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes // Am. J. Cardiol. 2005; 95: 29-35.
84. Savage P.J., Pressel S.L., Curb J.D. et al. Influence of long-term, low-dose, diuretic-based, antihypertensive therapy on glucose, lipid, uric acid, and potassium levels in older men and women with isolated systolic hypertension: the Systolic Hypertension in the Elderly Program // Arch. Intern. Med. 1998; 158: 741-51.

Similar articles

Diuretics in the Treatment of Hypertension: are They So Bad and are All of Them Equal? Part 2
Authors: Radchenko H.D. - State Institution «National Scientific Center «Institute of Cardiology named after Academician M.D. Strazhesko» of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
"Hypertension" 2 (46) 2016
Date: 2016.06.02
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Diuretics in the Treatment of Hypertension: are They So Bad and are All of Them Equal? Part 1
Authors: Radchenko G.D.
State Institution «National Scientific Center «Institute of Cardiology named after Academician M.D. Strazhesko» of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine

"Hypertension" 1 (45) 2016
Date: 2016.03.22
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Thiazide or thiazide-like diuretics in treatment of arterial hypertension?
Authors: Радченко А.Д.
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина

"Hypertension" 6 (56) 2017
Date: 2018.01.23
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Что такое рациональная комбинированная антигипертензивная терапия: ингибитор АПФ + диуретик или + антагонист кальция?
Authors: Радченко А.Д. - ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев
"Hypertension" 3 (41) 2015
Date: 2015.09.15
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual

Back to issue